Neuartiger Ansatz Zelltherapie bei Morbus Parkinson Stem

 

In diesem Kommentar wir Internationale Stem Cell Corporation diskutieren (Isco) Annäherung an eine pluripotente Stammzelle basierte Behandlung der Parkinson-Krankheit zu entwickeln (PD). Im 2016, ISCO erhielt die Genehmigung, die weltweit erste klinische Studie einer pluripotenten Stammzellen basierte Therapie für PD zu leiten. Die australische Aufsichtsbehörde Therapeutic Goods Administration (TGA) und das Melbourne Health Human Research Ethics Committee (HREC) unabhängig ISCO umfangreiche präklinische Daten und erteilt die Genehmigung für die Bewertung eines neuen humanen parthenogenetic prüft abgeleiteten neuralen Stammzell (NSC) Linie, ISC-hpNSC, in einer Phase PD 1 klinische Studie (ClinicalTrials.gov NCT02452723). Dies ist ein Single-Center, Open-Label, Dosis Eskalation der 12-monatigen Studie mit einem 5-Jahres-Follow-up eine Reihe von objektiven und Patienten berichteten Sicherheit und Wirksamkeit Maßnahmen Evaluierung. Insgesamt 6 Jahre Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten werden von jedem Patienten gesammelt werden. Zwölf Teilnehmer werden in dieser Studie mit vier Teilnehmern pro Einzeldosis Kohorte rekrutiert von 30, 50, und 70 Millionen ISC-hpNSC. Die Transplantate werden bilateral im Nucleus caudatus platziert, Putamen, und die Substantia nigra durch Magnetresonanz-Bildgebung geführte stereotaktische Chirurgie. Die Teilnehmer sind 30 bis 70 Jahre alt mit idiopathischer PD ≤13 Jahren Dauer und einheitlichem PD-Ratingskala Motor-Score (Teil III) in dem „AUS“ -Zustand ≤49. Diese Studie wird vollständig von ISCO ohne wirtschaftliche Beteiligung der Patienten finanziert. Es ist erwähnenswert, dass ISCO einen erschöpfenden Review-Prozess unterzogen und beantwortete erfolgreich die sehr umfassend, detailliert, und spezifische Fragen gestellt durch die TGA und HREC. Der regulatorischen / Ethik-Review-Prozess basiert auf der Anwendung wissenschaftliche und klinische Expertise Entscheidungsfindung, die Vorteile für die Verbraucher zu gewährleisten, dass keine Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln oder neuartiger Therapien überwiegen.

Zelltyp in der klinischen Test: Gründe

Ter verfügbar pharmakologische Therapien bei Morbus Parkinson (PD) nicht das nigrostriatale System retten, liefern nicht dopaminergen (VON) speziell auf die Hirnregionen benötigt, nicht die normale Freisetzung von DA nachahmen, verlieren Wirksamkeit im Laufe der Zeit, und werden häufig von quälenden Nebenwirkungen begrenzt, einschließlich Halluzinationen und lästige Dyskinesie. Zell-Ersatz-Therapien sind ein vielversprechender Weg für die Behandlung von PD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Die ersten Studien, die die Auswirkungen der menschlichen fetalen ventralen Mittelhirn Untersuchung (hfVM) Gewebe bei Parkinson-Patienten in den späten 1980er Jahren bis Anfang der 1990er Jahre ergaben viel versprechende Ergebnisse [1-3]. Allerdings zeigte dieser Ansatz einige Einschränkungen. Zum Beispiel, eine Anzahl von Probanden wurden leiden unter Pfropf-induzierten Dyskinesien gefunden (GUIDE) [4,5].

Nach den frühen ermutigenden Berichten von fötalen Transplantationen, andere potenzielle Möglichkeiten geprüft wurden,. Dazu gehören die differenzierte Derivate von menschlichen pluripotenten Stammzellquellen wie menschliche embryonale Stammzellen (hESCs), induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), und menschliche Stammzellen parthenogenetic (hpSCs). Humanen pluripotenten Stammzellen haben die Fähigkeit, unbegrenzt zu vermehren und differenzieren sich in allen drei Linien, Bereitstellung von potenziellen Vorteile und Grenzen.

Wir verpflanzen ISC-hpNSC, sind die neuralen Stammzellen (NSCs) abgeleitet von hpSCs. hpSCs stammt aus der chemischen Aktivierung von unbefruchteten Eizellen abgeleiteten [6,7]. Differenzierte Derivate von parthenogenetic Stammzellen gefunden wurden in verschiedenen Krankheitsmodellen von mehreren Labors auf der ganzen Welt sicher und wirksam zu sein [8-13]. Im 2014 die US Food and Drug Administration (FDA) die HPSC Linie geklärt verwendet ISC-hpNSC für Prüfpräparate klinische Anwendung abzuleiten. hpSCs hat eine Reihe potenzieller Vorteile im Vergleich zu anderen Quellen von zellulären Ersatz. hpSCs umgeht die ethischen Bedenken mit hfVM Geweben oder hESCs verbunden, weil kein Fötus oder Embryo lebensfähig in ihrer Ableitung verwendet wird [6,7].

Die hpSCs in dieser Studie verwendet wurden, von einem zustimmenden jungen Spender Eizelle abgeleitet. Ableitung von iPS-Zellen von älteren Spendern darstellen kann zusätzlich das Risiko des Erwerbs von Krebs erregenden Mutationen [14,15]. HLA-angepassten iPSCs hat keine unbedingten Verbesserungen in DA Neuron Überleben des Transplantats (siehe Abb. 8n-p in [16]). Parthenogenetisch abstammenden Stammzellen aufweisen können weitere Vorteile: eine aktuelle Studie veröffentlicht in Cell Stem Cell zeigten, dass hpSCs geringere Anzahl von de novo-Mutationen haben als iPSCs Codierung [17], ein potentieller Risikofaktor für tumorigenicity. Insgesamt, hpSCs vergleichbares therapeutisches Potenzial und Risiken auf anderem pluripotente Stammzellen. In dieser Studie erklären wir, warum wählten wir hpSCs in NSCs zu unterscheiden PD zu behandeln.

NSC sind selbst erneuernden multipotente Zellen, die die Neuronen und Gliazellen des Nervensystems zu erzeugen. NSCs wurden von Snyder bei der Behandlung von PD-Modellen vor über einem Jahrzehnt als wirksam erwiesen, Redmond und Kollegen [18-22]. Neuronale Stammzellen / Vorläuferzellen werden auch in PD von vielen anderen Laboratorien untersucht worden [23-35]. Im Gegensatz zu dem DA-Neuronen, ISC-hpNSC haben mehrere Wirkmechanismen, einschließlich neurotrophic Unterstützung, Neuroregeneration, und Immunmodulation [36]. ISC-hpNSC absondern verschiedene neurotrophe Faktoren wie brain-derived neurotrophic factor (BDNF) und glial-derived neurotrophic factor (GDNF), die das Überleben von Neuronen gezeigt DA erhöht wurden [37-40]. ISC-hpNSC auch die Konzentration dieser neurotrophen Faktoren in vivo erhöhen [39].

ISC-hpNSC bekannt war, dass die Dopamin-Freisetzung gezeigt, um effizient in DA-Neuronen in vitro zu differenzieren, Feuer spontanen Aktionspotentiale, und Express DA Marker [41]. Zusammen mit unseren wissenschaftlichen Mitarbeitern, Wir konnten nachweisen, dass ISC-hpNSC engraft und differenzieren sich in Tyrosin-Hydroxylase+ (TH+) DA-Neuronen in Nagetieren und nicht-menschlichen Primatenmodellen von PD [13,39]. Obwohl zwischen 1% und 2% des transplantierten ISC-hpNSC differenzieren sich in TH+ DA-Neuronen in vivo, eine ausreichende Zahl kann, damit Verbesserungen der motorischen Symptome implantiert werden. Unter der Annahme eines 10% Überleben der implantierten Zellen, Patienten 30-70000000 ISC-hpNSC empfangen würde etwa 30,000-140,000 gepfropft TH+ DA-Neuronen. Postmortem Gehirn Analysen von PD-Patienten, die hfVM Gewebe erhalten haben geschätzt, dass nur 30.000-100.000 TH gepfropft+ DA-Neuronen sind notwendig für die langfristige Linderung der Symptome [42-45].

Die meisten der Erholung in striatalen DA Neurons Innervation beobachtet wird Wirt abgeleitet und ist auf die Neuroprotektion und neurotrophen Unterstützung durch ISC-hpNSC, wo die Mehrheit der transplantierten Zellen bleiben als NSCs, die Wachstumsarrest unterziehen und sich ruhende und ein kleiner Prozentsatz unterscheidet in Gliazellen und Neuronen [13,39]. Es gab keine Anzeichen einer unkontrollierten Proliferation in einem der ISC-hpNSC transplantierten Tiere.

Die potentielle Immunogenität des transplantierten ISC-hpNSC niedrig sein. Human parthenogenetic abgeleitet NSC exprimieren HLA-G und zeigen einzigartige Widerstandsfähigkeit gegenüber NK-Zell-vermittelte Abtöten [46]. Die Bindung von HLA-G an seine Rezeptoren führt zur Zerstörung von T- und NK-Zellen [47]. Im Algemeinen, Transplantatversagen in Stammzelltransplantation steigt mit Zahlen von Fehlpaarungen in der Host-versus-Graft Richtung zunehmenden. jedoch, autologe oder HLA-passende Transplantation nicht unbedingt erforderlich sein, basierend auf Beobachtungen, dass hfVM Transplantate, aus verschiedenen Gewebequellen abgeleitet, zeigt eine stabile Integration und langfristige Persistenz bestätigte auf funktionelle Bildgebung, sowie post mortem-Analysen, ohne Verwendung einer begleitenden Immunsuppression [5,48].

Das langfristige Überleben der Transplantate könnte auf die Tatsache zurückzuführen, dass hfVM Zellen HLA-G für Immuntoleranz während der Schwangerschaft auszudrücken [49]. Placenta-HLA-G-Proteine ​​erleichtern semiallogeneic Schwangerschaft durch mütterliche Immunantwort auf fremde Antigene Hemmung [50]. NSC kann die Expression von Tumor-Nekrose-Faktor-α neuroinflammation weiter verringert durch Verringern+ (TNF-a+) und Haupthistokompatibilitätskomplex II+ (MHC II+) aktivierten Entzündungszellen, die in mehreren neurologischen Krankheitsmodellen als wirksam erwiesen haben [51-54].

Andere potentielle Wirkmechanismen für NSC umfassen die Beobachtung, dass die RNA-Seq-Analyse von Hirngewebe gezeigt, dass die Transplantation von ISC-hpNSC in nicht-menschlichen Primaten, die Expression von Genen und Wege in PD abreguliert induziert [13]. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte auch, dass menschliche neurale Vorläuferzellen α-Synuclein-Oligomere reduzieren und kognitive und motorische Defiziten in einer Demenz mit Lewy-Körperchen-Mausmodell retten [55]. Normalisierung der α-Synuclein-Aggregation wurde auch nach der Transplantation in menschlicher NSC 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin beobachtet (MPTP)-Verletzungen sind nicht-menschliche Primaten [18].

Transplantation von neuralen Vorläuferzellen induziert die Proliferation, Neurogenese, und Migration auf die Transplantatstelle von Wirt Subventrikularzone neuronalen Vorläufern, die auf den signifikanten Erhalt der striatalen TH-Expression und die Substantia nigra TH-Zellzahl in 6-Hydroxydopamin führen (6-O ः da)-Verletzungen sind Ratten [56]. NSCs nutzt endogene Reparaturmechanismen der Geweberegeneration und hat die intrinsische Fähigkeit zur Rettung dysfunktionalen DA Neuronen in den Gehirnen von älteren Mäusen zu fördern [22,57]. Die kombinierten Wirkungen von neurotrophen Unterstützung, Neuroregeneration, Immunmodulation, Herunterregulieren der PD assoziierten Gene, und die Rekrutierung von Host neuronalen Vorläufern fördern Verhaltensbesserung und erhöhen Striatum DA-Konzentration, striatale DA Neurons Faser Innervation, und nigral DA Neuron Zahl nach ISC-hpNSC Transplantation in MPTP-nicht-menschlichen Primaten [13].

Kategorien: Stammzellen-Therapie

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