Міністерство охорони здоров’я України

                                    Державний фармакологічний центр

 

Ухвалено на засіданні

Науково-експертної ради

ДФЦ МОЗ України

Протокол  №___від

“_____”_________2007р.

 

 

Методичні рекомендації щодо

складання протоколів клінічних досліджень

генеричних препаратів в кардіології

 

 

 

 

 

 

 Київ – 2007

 

             Автори :

Чумак В.Т.,

Проф. Лизогуб В.Г.,

Проф. Лутай М.І.,

Проф. Дзяк В.Г.,

Проф. Жарінов О.Й,

Проф. Воронков Л.Г.,

Проф. Сіренко Ю.М.,

Проф. Свіщенко Є.П.,

Проф. Пархоменко О.М.,

Проф. Сичов О.С.,

Проф. Волосовець О.П.,

Проф. Єна Л.М.,

Проф. Медведь В.І.,

Кава Т.В.,

Бабіч П.М.,

Задорін Є.М.

 

ЗМІСТ

 

1  Вступ, Визначення термінів ………………………………………………………….. 4

2  Загальні принципи проведення клінічних

       випробувань.Cтруктура протоколу                                                           8

2.1  Загальні принципи проведення клінічних

       випробувань…………………………….                                                                  8

 

2.2  Структура протоколу..    ……………….                                                          22

 

2.3 Роль біостатистика в розробці
протоколу клінічного дослідження………………………………………………….. 26

2.4 Змінні клінічного випробовування ……………………………………………. 27

2.5 Рекомендації Робочої групи кардіологів

     за критеріями оцінки ефективності різних

     груп кардіологічних препаратів.          .                                                      31

3. Статистичні підходи до  планування клінічних 

     досліджень…………………………………………………                           38

3.1 Типи дизайнів при випробуваннях на еквівалентність                        38

3.2 Оцінювання розміру вибірки у разі застосування паралельного дизайну                                                                                                                  45

3.3 Оцінювання розміру вибірки у разі застосування перехресного дизайну                                                                                                                  47

3.4 Опис у протоколі аналізу даних                                                                 50

4. Робота з даними                                                                                               50

 

ВИКОРИСТАНА ЛІТЕРАТУРА                                                                      51

 

Додаток А. Приклад плану статистичного аналізу
у протоколі клінічного дослідження еквівалентності
двох препаратів А і Б……………………………………………………………………….. 52

 

                          

               Рецензенти :

Проф. Нетяженко В.З.,

Проф. Медведь В.І.

 

 

1. Вступ

Основною проблемою визначення ефективності та безпечності генеричних лікарських засобів є пошук методик їх співставлення ефективності та безпечності з іноваційними препаратами.

Існує декілька варіантів методів визначення еквівалентності  генеричних лікарських засобів у порівнянні з оригінальними.

 

FDA віддає перевагу визначенню терапевтичної еквівалентності генеричних лікарських засобів.

Одним з найбільш інформативних методів за визначенням FDA є визначення терапевтичної еквівалентності генеричних лікарських засобів по основним спеціальним показникам, що є особливо чутливими для досліджуваного препарата, мають числове визначення та, звісно, добре піддаються статистичній обробці.

Визначення еквівалентності, як правило, проводиться «перехресним методом», тому що цей метод дозволяє суттєво знизити рівень похибки дослідження та зменшити кількість пацієнтів, що будуть брати участь у дослідженнях, що, крім того, дозволяє проводити дослідження або у хворих з початковими стадіями захворювання ( у котрих можливе застосування монотерапії), або на добровольцях.

У зв’язку з цим, Державним фармакологічним центром МОЗ України була створена Робоча Група кардіологів, склад якої представлений на титульній сторінці, що відтворила основні об’єктивні та факультативні (допоміжні), та характерні для окремих груп генеричних препаратів, показники .

Все це стало основою утворення нової форми протоколу, задачею котрого є об’єктивізація визначення еквівалентності.

Це дозволить не лише значно об’єктивізувати результати клінічних досліджень генеричних лікарських засобів, але й зменшити вартість.

Важливою умовою створення протоколу є участь висококваліфікованих спеціалістів-кардіологів,здатних оцінити вибір основних та допоміжних показників, методів діагностики, а також вказати нозологічні форми та їх стадії.

1. Визначення термінів

Терміни вживаються у такому значенні:

1.1. Багатоцентрове клінічне випробування – випробування лікарського засобу, що здійснюється більш як в одному лікувально-профілактичному закладі (більш ніж одним дослідником) відповідно до єдиного протоколу.

1.2. Біодоступність – швидкість та ступінь, з якими діюча речовина  або її активний компонент абсорбується (всмоктується) з лікарської форми і стає доступною в місці дії.

1.3. Біоеквівалентність – два лікарських засоби вважаються біоеквівалентними, якщо вони є фармацевтично еквівалентними або фармацевтично альтернативними і якщо їхні біодоступності після введення в одній і тій самій молярній дозі  подібні до такого  ступеня, що ефекти цих препаратів щодо  ефективності та безпечності будуть по суті однаковими.

1.4. Брошура дослідника – це реферативний виклад клінічних та доклінічних даних про досліджуваний лікарський засіб, які мають значення для його вивчення на людині.

1.5. Виробник лікарського засобу – юридична особа, яка здійснює хоча б один з етапів виробництва лікарського засобу, включаючи пакування.

1.6. Досліджуваний (суб’єкт дослідження) – пацієнт (здоровий доброволець), який бере участь у клінічному випробуванні або в складі групи, якій призначають досліджуваний лікарський засіб, або в складі групи, якій призначають препарат порівняння.

1.7. Досліджуваний лікарський засіб – лікарська форма активної субстанції або плацебо,  що вивчається або використовується для порівняння у клінічних випробуваннях, включаючи препарати, на які вже видане реєстраційне посвідчення, але вони використовуються або виготовляються (складені або впаковані) в інший спосіб у порівнянні із зареєстрованою лікарською формою, або використовуються за незареєстрованими показами, або ж використовуються для отримання додаткової інформації про зареєстровану форму лікарського засобу.

Досьє досліджуваного лікарського засобу – інформація щодо якості кожного досліджуваного лікарського засобу, у тому числі препаратів порівняння та плацебо, а також дані доклінічних досліджень та відомості про попередні клінічні випробування або клінічне застосування досліджуваного лікарського засобу.

1.8. Дослідник – лікар, який має адекватну наукову підготовку та досвід лікування пацієнтів. Дослідник несе відповідальність за проведення  клінічного випробування лікарського засобу в лікувально-профілактичному закладі. Якщо випробування в одному лікувально-профілактичному закладі проводиться групою осіб, то дослідником є керівник дослідницької групи, який може називатися також відповідальним дослідником.

1.9. Експертиза матеріалів клінічного випробування – це перевірка, експертиза та спеціалізована оцінка матеріалів клінічного випробування лікарського засобу з метою підготовки мотивованих висновків для прийняття рішення про проведення клінічного випробування або відмови від їх проведення.

1.10. Комісія з питань етики (далі – Етична комісія) – незалежний орган, що діє в регіоні, країні або співтоваристві країн, при лікувально-профілактичних закладах, де проводяться клінічні випробування,  які включають  медичних та наукових спеціалістів, а також осіб інших спеціальностей, які відповідають за забезпечення прав, безпеки, благополуччя досліджуваних та за надання суспільству відповідних гарантій, у тому числі шляхом розгляду, схвалення протоколу випробування, оцінки кваліфікації дослідників, відповідності приміщень клінічної бази, а також методів та процедур одержання від досліджуваних інформованої згоди на підставі ознайомлення та її документального оформлення.

1.11. Законні представники – батьки, усиновителі, батьки-вихователі, опікуни, піклувальники, представники органів, на які покладено здійснення  опіки та піклування.

1.12. Заявник клінічного випробування – фізична або юридична особа (наприклад, спонсор, контрактна дослідницька організація), яка подає заяву про проведення клінічного випробування до МОЗ або вповноваженого ним органу. Заявник може подавати заяву про проведення клінічного випробування лише за наявності доручення, виданого спонсором, з чітко визначеними делегованими повноваженнями.

1.13. Звіт про клінічне випробування – надані в письмовій формі результати клінічного випробування та їх аналіз.

1.14. Індивідуальна реєстраційна форма (далі-ІРФ) – друкований, електронний або оптичний документ, призначений для внесення всієї передбаченої протоколом випробування інформації, яка підлягає передачі спонсору, щодо кожного досліджуваного.

1.15. Інспекція клінічного випробування – процедура офіційної перевірки Центром документів, приміщень, устаткування та обладнання, записів, системи гарантії якості та інших ресурсів, які мають відношення до клінічного випробування і які можуть міститися у лікувально-профілактичному закладі, приміщеннях спонсора або контрактно-дослідницької організації, а також в інших місцях, які Центр може вважати за необхідне проінспектувати.

1.16. Інформована згода – рішення взяти участь у клінічному випробуванні, яке має бути складено в письмовій формі, датоване та підписане, приймається добровільно після належного поінформування про характер випробування, його значення, вплив та ризик, відповідним чином документально оформляється, приймається будь-якою особою, яка спроможна дати згоду, або її законним представником, у виняткових випадках, якщо відповідна особа неспроможна писати, вона може дати усну згоду в присутності якнайменше одного свідка.

 

1.17. Клінічне випробування (клінічне дослідження) лікарського засобу – будь-яке дослідження за участю людини  як досліджуваного призначене для виявлення або підтвердження клінічних, фармакологічних та/або інших фармакодинамичних ефектів одного або декількох досліджуваних лікарських засобів, та/або виявлення побічних реакцій на один або декілька досліджуваних лікарських засобів, та/або для вивчення усмоктування, розподілу, метаболізму, та виведення одного або кількох лікарських засобів з метою підтвердження його (їх) безпечності та/або ефективності.

1.18. Контрактна дослідницька організація – фізична або юридична особа, яка в рамках угоди зі спонсором виконує одну чи більше його функцій (повноважень) у клінічному випробуванні й діє на підставі доручення, виданого спонсором з чітко визначеними делегованими повноваженнями.

1.19. Лікувально-профілактичний заклад для проведення клінічного випробування лікарського засобу – спеціалізований лікувально-профілактичний заклад, визначений МОЗ України за поданням Центру як такий, що може проводити клінічні випробування лікарського засобу.

1.20. Місце випробування (далі – клінічна база) – місце проведення клінічного випробування.

1.21. Монітор –  особа, призначена спонсором або контрактною дослідницькою організацією, яка контролює проведення клінічного випробування у відповідності до протоколу.

2.22. Неінтервенційне дослідження – дослідження, у якому лікарські засоби призначаються звичайним способом  відповідно до умов, зазначених у реєстраційному досьє. Залучення пацієнта в групу з визначеним методом лікування  в протоколі дослідження заздалегідь не передбачено, а призначення лікарського засобу диктується сучасною практикою та не залежить від рішення включити пацієнта у випробування. Не застосовують додаткових діагностичних або моніторингових процедур щодо пацієнтів, а для аналізу зібраних даних використовують епідеміологічні методи.

1.23. Непередбачувана побічна реакція – побічна реакція, характер або тяжкість якої не узгоджується з наявною інформацією про лікарський засіб (наприклад, з брошурою дослідника для незареєстрованого лікарського засобу або з аркушем-вкладишем/короткою характеристикою для  зареєстрованого  лікарського засобу).

1.24. Пацієнт (здоровий доброволець) – особа, яка безпосередньо контактує із закладами охорони здоров’я та залучається за добровільною згодою  як досліджуваний до клінічного випробування лікарського засобу.

1.25. Первинні документи – вихідні документи, дані і записи (наприклад, історії хвороби, амбулаторні карти, лабораторні записи, службові записки, щоденники досліджуваних або опитувальники, журнали видачі лікарських препаратів, роздруківки приладів, верифіковані та засвідчені копії або розшифровки фонограм, мікрофіши, фотографічні негативи, мікроплівки

або магнітні носії, рентгенівські знімки, адміністративні документи, записи, що зберігаються в аптеці, лабораторії та у відділенні інструментальної діагностики, що беруть участь у випробуванні).

1.26. Побічна реакція – у межах передреєстраційного клінічного випробування нового лікарського засобу або його вивчення за новими показами, особливо в разі, якщо терапевтичні дози лікарського засобу  не встановлені, до побічних реакцій на лікарський засіб треба відносити всі негативні або непередбачувані реакції, пов’язані з уведенням будь-якої дози лікарського засобу. Термін “пов’язані із застосуванням лікарського засобу” означає, що існує принаймні мінімальна вірогідність причинно-наслідкового зв’язку  між лікарським засобом та побічною реакцією, тобто взаємозв’язок не можна виключити.

Щодо зареєстрованих лікарських засобів цей термін означає всі негативні або непередбачувані реакції, пов’язані із застосуванням лікарського засобу у звичайних дозах з метою профілактики, діагностики або лікування захворювань, відновлення, корекції або впливу на фізіологічні функції.

1.27. Побічне явище – будь-який несприятливий медичний прояв у досліджуваного, який не обов’язково має причинний зв’язок із застосуванням лікарського засобу (зміни лабораторних даних; симптом або захворювання, які збігаються за часом із застосуванням досліджуваного лікарського засобу тощо).

1.28. Поправка до протоколу – письмовий опис змін або формальне роз’яснення тексту протоколу клінічного випробування.

1.29. Протокол клінічного випробування  – документ, який описує завдання, методологію, процедури, статистичні аспекти та організацію клінічного випробування, а також, як правило, раніше отримані дані щодо досліджуваного лікарського засобу та обґрунтування випробування.

1.30. Серйозна побічна реакція або серйозне побічне явище – будь-який несприятливий медичний прояв при застосуванні лікарського засобу (незалежно від дозування), який призводить до смерті, представляє загрозу життю, вимагає госпіталізації або збільшення терміну госпіталізації, призводить до довготривалої  або значної непрацездатності чи інвалідності,  або є вродженою аномалією чи вадою розвитку.

1.31. Спонсор – юридична або фізична особа, яка є ініціатором клінічного випробування лікарського засобу і відповідає за його організацію, контроль та/або фінансування.

 

2. Загальні принципи проведення клінічних випробувань . Протокол клінічного випробування.

2.1 Загальні принципи проведення клінічних випробувань

2.1.1 За визначенням спонсора клінічні випробування проводяться у спеціалізованих лікувально-профілактичних закладах (клінічних базах), перелік яких затверджує МОЗ за поданням Центру в установленому порядку. Якщо клінічне випробування планується проводити у лікувально-профілактичному закладі, який не входить до переліку клінічних баз, затверджених МОЗ,клінічне випробування проводиться лише в разі позитивних висновків Центру за результатами експертизи матеріалів ,які надані лікувально-профілактичним закладом.

2.1.2 Усі клінічні випробування проводяться відповідно до етичних принципів Гельсінської декларації із забезпеченням додержання основних вимог щодо захисту досліджуваних (пацієнтів або здорових добровольців), які викладено в додатку 1. Клінічне випробування може проводитись тільки в тому випадку, якщо очікувана користь виправдовує ризик.

2.1.3. Усі клінічні випробування проводяться після обов`язкової оцінки матеріалів випробування Етичними комісіями, що створюються з метою захисту прав, безпеки та благополуччя досліджуваних, а також надання гарантії суспільству такого захисту.

2.1.4. Планування, проведення та звітність усіх фаз клінічних випробувань, у тому числі досліджень біодоступності та біоеквівалентності, здійснюються з дотриманням вимог належної клінічної практики,  що затверджуються  МОЗ України.

2.1.5. Організація, проведення, збір даних, документування та перевірка результатів клінічного випробування виконуються відповідно до вимог, установлених цим Порядком,  у відповідності до стандартних операційних процедур.

2.1.6. Реєстрація, обробка і збереження отриманої в ході клінічного випробування інформації мають забезпечувати коректне представлення, інтерпретацію і верифікацію даних. Перелік основних документів клінічного випробування, які зберігаються на клінічній базі та в спонсора не менше ніж 15 років після завершення клінічного випробування, наведено в додатку 2.

2.1.7. Виробництво та збереження досліджуваного лікарського засобу, а також поводження з ним здійснюються у встановленому порядку з дотриманням принципів належної виробничої практики (GMP). Основні вимоги до маркування досліджуваного лікарського засобу викладено в додатку 3. Досліджуваний лікарський засіб використовується тільки відповідно до затвердженого протоколу випробування.

2.1.8. Спонсор може делегувати будь-які або всі свої функції фізичній або юридичній особі (компанії, закладу або організації). При цьому спонсор залишається відповідальним за проведення клінічного випробування та за дані, які були зібрані в результаті випробування.

2.1.9. У разі потреби, відповідно до попередньо розроблених стандартних операційних процедур на будь-якому етапі клінічного випробування або після його завершення Центр може провести інспекційну перевірку в порядку відповідно до розділу 8 цього Порядку “Проведення інспекційної перевірки клінічного випробування лікарських засобів

 

2.1.10. Висновок щодо проведення клінічного випробування надається Центром. Для одержання висновку щодо проведення клінічного випробування лікарського (их) засобу (ів) заявником подаються до Центру такі документи (матеріали клінічного випробування):

Супровідний лист довільної форми (супровідний лист повинен містити таку інформацію: ідентифікаційний номер і кодований номер протоколу, що привласнюється спонсором, з назвою клінічного дослідження.

У тексті особлива увага повинна бути приділена всім спеціальним питанням, що мають відношення до заявки,таким як особливі групи досліджуваних, перше введення нової діючої речовини людині, незвичайні досліджувані лікарські препарати, незвичайний дизайн клінічного дослідження, умови сплачування винагороди або компенсації досліджуваним за участь у клінічному випробуванні і т.ін., а також зазначено, де міститься відповідна інформація в матеріалах заявки).

Заява встановленного зразка (додаток 4).

Протокол клінічного випробування лікарського засобу з усіма наявними поправками до нього. Коротке викладення змісту протоколу українською або російською мовою (для міжнародних клінічних

випробувань).Індивідуальна реєстраційна форма (крім міжнародних клінічних випробувань).Брошура дослідника або еквівалентний документ

Досьє досліджуваного лікарського засобу або спрощене досьє досліджуваного лікарського засобу, або коротка характеристика лікарського препарату (SmPC) (повне досьє надається в разі, коли досліджуваний лі-

карський засіб планується вивчати в Україні вперше. Повне досьє включає інформацію щодо якості кожного досліджуваного лікарського засобу, у тому числі препаратів порівняння та плацебо, а також дані доклінічних досліджень та відомості про попередні клінічні випробування або клінічне застосування досліджуваного лікарського засобу (за наявності). Заявник може надавати самостійне досьє досліджуваного лікарського засобу або робити перехресні посилання на брошуру дослідника. Інформація, що входить до повного досьє на досліджуваний лікарський засіб, наведена в додатку 7. Спрощене досьє може надаватись, якщо інформація, пов’язана з досліджуваним засобом, уже оцінювалась раніше Центром як частина реєстраційного досьє або як частина заяви для отримання висновку щодо проведення клінічного випробування даного лікарського засобу. В останьому випадку може бути необхідне письмове підтвердження, яке дозволяє використання перехресних посилань на дані, що надавались іншим заявником. Інформація щодо плацебо може надаватись як спрощене досьє. При цьому в будь-якому випадку надаються відповідні хімічні, біологічні та фармацевтичні дані. Спонсор може надавати

поточну версію короткої характеристики лікарського засобу як досьє на досліджуваний лікарський засіб, якщо лікарський засіб уже зареєстрований в Україні).

Результати попередніх експертиз та/або рішень Центру, що стосуються доклінічного вивчення та клінічного випробування лікарського засобу (за наявності).

Перелік уповноважених компетентних органів інших країн, до яких також подавались заявки щодо цього клінічного випробування, і докладна інформація про прийняті ними рішення (за наявності).

Копія висновку Етичної комісії (за наявності).

Якщо заявник клінічного випробування не є спонсором — доручення, видане спонсором з чітко визначеними делегованими повноваженнями.

Форма інформованої письмової згоди та інша письмова інформація, яку планується надавати досліджуваним.

Перелік заходів щодо набору досліджуваних, наприклад матеріали інформаційного та рекламного характеру, які використовуватимуться для залучення досліджуваних до клінічного випробування, якщо це передбачено.

Короткі відомості про всі поточні випробування, які проводяться із застосуваннямданого досліджуваного лікарського препарату (за наявності).

Експертна оцінка випробування (за наявності).

У разі, коли клінічна база не входить до затвердженого МОЗ України переліку лікувально-профілактичних закладів, які можуть проводити клінічні випробування, то планується залучати її до проведення клінічного випробування одноразово; для цього подають лист-заяву відповідального дослідника довільної форми щодо включення клінічної бази до проведення даного клінічного випробування, карту атестації клінічної бази (додаток 8), підписані та датовані поточні версії професійних автобіографій дослідників (письмове викладення інформації про дослідника, що дає змогу оцінити його професійну кваліфікацію та можливість проведення клінічного випробування, датоване та підписане дослідником).

Якщо досліджуваний лікарський засіб виробляється не в Україні, подають письмове підтвердження що роботи на виробничій ділянці проводяться з дотриманням принципів належної виробничої практики (GMP) або еквівалентних їм.

Якщо досліджуваний лікарський засіб виробляється в Україні, потрібні: копія ліцензії на виробництво (для серійної продукції) або відомості щодо того, де був вироблений лікарський засіб, наданий на клінічне випробування разом із сертифікатом походження лікарського засобу; відомості про технологію виготовлення (виробництва) лікарського засобу та документація, за якою здійснювався контроль виготовлення та якості лікарського засобу (додається також сертифікат методів аналізу лабораторії фармацевтичного аналізу Центру. Для апробації методів аналізу до лабораторії мають бути надані зразки лікарського засобу в кількості, необхідній для його проведення, еталонні субстанції із сертифікатом на серію, уключаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання).

Зразок маркування досліджуваного лікарського засобу українською або російською мовою (додатково інформація може надаватись на іншій мові).

Додаткова інформація щодо досліджуваного лікарського засобу (у виняткових випадках). У разі необхідності надаються: сертифікат аналізу для досліджуваних препаратів;дослідження з вірусної безпеки; відповід-

ні дозволи на проведення досліджень або на препарати з особливими властивостями (якщо такі є), наприклад препарати, що є генетично модифікованими мікроорганізмами, радіофармацевтичні препарати; TSE-сертифікат (де TSE: Transmissible Spongiform Encephalopathies — трансмісивні губчаті енцефалопатії); заява про GMP-статус виробництва діючої біологічної речовини (підтверджує, що її виробництво відповідає вимогам належної виробничої практики).

Документ, що підтверджує страхування життя та здоров’я пацієнтів (здорових добровольців) у передбаченому законодавством порядку. Якщо проводяться клінічні випробування за міжнародним договором, то застосовуються міжнародні правила страхування.

Документ, що визначає умови сплати винагороди або компенсації досліджуваним за участь у клінічному випробуванні (якщо це передбачено протоколом клінічного випробуванння). Інформація щодо умов сплачування винагороди або компенсації досліджуваним за участь у клінічному випробуванні може надаватись у супровідному листі з посиланням на відповідний документ, яким це передбачається.

Матеріали клінічного випробування подаються до Центру в трьох примірниках. Заява додається на електронному носії (дискета 3,5”, Windows, Word 6.0/95 або пізніші версії).

Надані матеріали клінічного випробування підлягають експертизі в Центрі, яка включає такі етапи:

первинна експертиза, метою якої є перевірка відповідності заяви та наданих матеріалів клінічного випробування встановленим вимогам з точки зору повноти за обсягом та правильності юридичного оформлення; спеціалізована оцінка наданих матеріалів з метою складання мотивованого висновку щодо можливості проведення клінічного випробування відповідно до протоколу.

Між Центром та заявником укладається договір про проведення експертизи. Оплаті підлягає експертиза матеріалів клінічного випробування згідно з протоколом (без урахування кількості клінічних баз та поправок до

протоколу, що супроводжують заяву).

Центр здійснює первинну експертизу наданих матеріалів клінічного випробування у термін до 10 робочих днів з моменту надходження заяви. За результатамипервинної експертизи Центр надає заявнику письмову

відповідь.

У разі позитивного висновку за результатами первинної експертизи матеріали клінічного випробування підлягають спеціалізованій оцінці в Центрі.

При негативних висновках первинної експертизи Центр письмово повідомляє заявнику про те, що матеріали клінічного випробування не можуть бути прийняті до розгляду, указавши підстави; або запитує у заявника додаткові або відсутні дані та/або інформацію, необхідні для забезпечення відповідності матеріалів клінічного випробування юридичним та технічним вимогам.

Заявник доопрацьовує матеріали клінічного випробування згідно з зауваженнями Центру в термін до 90 календарних днів. Час, потрібний для доопрацювання, не входить до терміну проведення експертизи.

Якщо заявник протягом визначеного терміну не надає Центру доопрацьованих матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, а також якщо надані заявником додаткові або відсутні дані та/або інформація не забезпечують відповідності матеріалів клінічного випробування юридичним та технічним вимогам, то матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово

повідомляє заявнику.

У ході проведення спеціалізованої оцінки матеріалів клінічного випробування з метою складання висновку щодо можливості проведення клінічного випробування Центр може запитати в заявника додаткові матеріали.

Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення спеціалізованої оцінки.

Якщо заявник протягом 60 календарних днів не надає Центру запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, то матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому вартість проведення експертних робіт заявникові не повертається. Надалі, на бажання заявника, матеріали подаються на одержання висновку

Центру щодо проведення клінічного випробування в установленому порядку.

За результатами проведеної експертизи Центр надає позитивний висновок щодо проведення клінічного випробування або мотивовану відмову в проведенні клінічного випробування.

Термін проведення спеціалізованої оцінки та надання висновку щодо проведення клінічного випробування — не більше 60 календарних днів з дати надання Центром позитивного висновку за результатами первин-

ної експертизи.

Якщо в клінічних випробуваннях передбачається застосування препаратів для генної терапії або лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми, то термін проведення спеціалізованої оцінки може складати 90 днів; за потреби, цей термін може бути подовжений ще на 90 днів. У разі застосування терапії ксеногенними клітинами цей термін не обмежений.

У разі незгоди з Центром щодо відмови в проведенні клінічного випробування заявник може подати апеляцію до апеляційної комісії Центру протягом 30 календарних днів з моменту одержання рішення. Відповідне обґрунтування апеляції має бути надане заявником до Центру протягом 30 днів після одержання відповідного рішення щодо відмови в проведенні клінічного випробування.

Центр розглядає надані обґрунтування не більше 60 календарних днів з моменту їх одержання з метою винесення остаточного рішення. Остаточне рішення з відповідним обґрунтуванням надсилається заявнику в письмовій формі.

2.1.11. Одержання схвалення Етичної комісії

Етична комісія

Схвалення клінічного випробування може здійснювати Етична комісія, яка утворюється та діє при лікувально-профілактичних закладах, де проводяться клінічні випробування (локальна Етична комісія) або Центральна етична комісія, визначена МОЗ України.

У своїй діяльності Етична комісія керується загальновизнаними міжнародними нормами, Гельсінкською декларацією, вимогами належної клінічної практики, чинними нормативно-правовими актами України, у тому

числі цим Порядком.

Етичні комісії рівні щодо своїх повноважень у схваленні клінічного випробування. При відсутності діючої Етичної комісії при лікувально-профілактичному закладі або якщо її діяльність не відповідає вимогам, а також при проведеннібагатоцентрових клінічних випробувань, заявник звертається за схваленням клінічного випробування до Центральної етичної комісії.

Якщо клінічне випробування було схвалено Центральною етичною комісією, то в разі наявності діючої локальної Етичної комісії дослідник надає схвалення Центральної етичної комісії до локальної Етичної комісії. При цьому локальна Етична комісія визнає схвалення клінічного випробуванння Центральною етичною комісією.

У разі, якщо одна Етична комісія надала мотивовану відмову в проведенні клінічного випробування на певній клінічній базі, то забороняється звертатись до іншої Етичної комісії (крім Центральної етичної комісії) для схвалення того самого випробування на тій самій клінічній базі.

Схвалення клінічного випробування Етичною комісією

Для одержання схвалення клінічного випробування лікарського засобу заявник подає до Етичної комісії документи. Крім того, до

Етичної комісії подаються:

копія висновку Центру щодо клінічного випробування (за наявності);

підписані та датовані поточні версії професійної автобіографії відповідальних дослідників на кожній клінічній базі.

Матеріали клінічного випробування подаються до Етичної комісії в одному примірнику. Заява додатково надається на електронному носії (дискета 3,5”, Windows, Word 6.0/95 або пізніші версії).

Етична комісія розглядає надані матеріали та схвалює клінічне випробування або надає мотивовану відмову в схваленні клінічного випробування.

Етична комісія має право воднораз запросити додаткові матеріали (інформацію), необхідні для прийняття рішення, або надати пропозиції для внесення змін у надані матеріали. Час, потрібний для надання додаткових

матеріалів та доопрацювання, не входить до терміну розгляду матеріалів клінічного випробування.

Про прийняте рішення Етична комісія направляє письмовий мотивований висновок заявнику та Центру.

Термін розгляду та надання висновку заявнику — не більше 60 днів з дати одержання Етичною комісією матеріалів клінічного випробування.

Якщо в клінічних випробуваннях передбачається застосування препаратів для генної терапії або лікарські засоби, які містять генетично модифіковані організми, то термін проведення експертизи може складати 90 днів, який може бути подовжений ще на 90 днів. У разі застосування терапії ксеногенними клітинами цей термін необмежений.

У разі, якщо Етична комісія запросила додаткову інформацію або надала пропозиції для внесення змін у надані матеріали, заявник протягом 30 календарних днів надає необхідні матеріали, уносить зміни або надсилає

листа з обґрунтуванням термінів, потрібних для їх підготовки.

Якщо заявник не представив необхідної інформації протягом 30 днів, матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Надалі, на бажання заявника, матеріали повторно подаються на експертизу в установленному порядку.

2.1.12. Проведення клінічного випробування

Початок проведення клінічного випробування

Клінічне випробування може бути почате за наявності схвалення Етичною комісією та позитивного висновку Центру щодо проведення випробування. Звертатись до Етичної комісії та до Центру заявник може, на

бажання, паралельно.

Якщо проведення клінічного випробування потребує ввезення на територію України досліджуваних

лікарських засобів, супутніх витратних матеріалів, вивезення з території України біологічних зразків для лабораторних аналізів разом із супутніми витратними матеріалами та невикористаних досліджуваних лікарських за-

собів, воно може бути здійснено в порядку відповідно до законодавства України.

Після початку клінічного випробування (уключення першого досліджуваного) відповідно до схваленого протоколу спонсор або його уповноважена особа (уповноважена особа має письмово підтвердити надані їй повноваження) інформують про це Центр та Етичну комісію, яка схвалила клінічне випробування, у термін до 10 робочих днів згідно з формою, наведеною в додатку 9. При проведені багатоцентрових клінічних випробувань, якщо не всі заявлені клінічні бази залучаються до випробування, спонсор або його уповноважена особа сповіщають про це Центр та Етичну комісію.

Протягом клінічного випробування та після його закінчення, у разі необхідності, Центр може запитати в дослідника / спонсора будь-які матеріали стосовно клінічного випробування.

Унесення поправок під час проведення клінічного випробування.

При проведенні клінічного випробування до матеріалів клінічного випробування можуть бути внесені зміни та доповнення. Такі зміни та доповнення розглядаються як поправки, які можуть бути суттєвими або не-

суттєвими.

Поправки до матеріалів клінічного випробування вважаються суттєвими, якщо вони можуть вплинути:

на безпеку або фізичне чи психічне благополуччя пацієнта;

на наукову цінність випробування;

на проведення випробування або керівництво ним;

на якість або безпеку будь-якого досліджуваного лікарського препарату, що застосовується у випробуванні, а також якщо пропонують зміну відповідального дослідника на клінічній базі або додатково підключити до випробування нову клінічну базу в Україні (у додатку 10 надано приклади аспектів клінічного випробування, щодо яких спонсор може внести суттєві поправки).

Якщо поправки мають суттєвий характер, спонсор повідомляє Центр і Етичну комісію, що схвалила відповідний протокол клінічного випробування, про причини і зміст пропонованих поправок. З цією метою за-

явник подає до Центру та Етичної комісії:

супровідний лист, що включає підставу для визначення поправок як суттєвих;

заяву згідно з додатком 11;

витяги зі змінених документів, що містять стару і нову редакцію тексту або нову версію змінених документів,

яку можна ідентифікувати за її новим номером і датою;

додаткову інформацію, що включає резюме даних (по змозі), оновлену загальну оцінку ризику і користі (по змозі), можливі наслідки для досліджуваних, уже включених у випробування, можливі наслідки для оцінки результатів випробування.

Якщо суттєва поправка відноситься більше ніж до одного протоколу для конкретного досліджуваного лікарського засобу, спонсор може зробити узагальнене повідомлення Центру та Етичнії комісії за умови, що в

супровідному листі та заяві зазначено перелік всіх протоколів, до яких має стосунок поправка.

Спонсор продовжує клінічне випробування відповідно до внесених поправок тільки в разі, якщо він отримав позитивний висновок Центру щодо пропонованих поправок та схвалення їх Етичною комісією.

Етична комісія розглядає запропоновані поправки протягом 35 днів з моменту надходження відповідного звернення. У разі мотивованої відмови у схваленні поправок спонсор відповідним чином переглядає поправки або відмовляється від них.

Якщо спонсор отримав мотивовану відмову, він має право повторно надати пропоновані поправки до Етичної комісії з обґрунтуванням у листі потреби схвалення цих поправок.

Центр надає висновок щодо суттєвих поправок на підставі їх експертизи, яка включає такі етапи:

первинну експертизу, метою якої є перевірка відповідності заяви та наданих матеріалів установленим вимогам з точки зору повноти за обсягом та правильності юридичного оформлення;

спеціалізовану оцінку наданих матеріалів з метою складання мотивованого висновку щодо можливості проведення клінічного випробування відповідно до поправок.

Для проведення експертизи поправок заявник подає до Центру заяву та інформацію згідно вимог.

Між Центром та заявником укладається договір про проведення експертизи поправок. Оплаті підлягає експертиза змін, викладених у поправках до матеріалів клінічного випробування, що супроводжують заяву.

Центр здійснює первинну експертизу наданих матеріалів у термін до 5 робочих днів з моменту надходження заяви. За результатами первинної експертизи Центр надає заявнику письмову відповідь.

При негативних висновках первинної експертизи Центр письмово повідомляє заявнику про те, що надані матеріали щодо поправок не можуть бути прийняті до розгляду, указавши підстави, або запитує у заявника додаткові або відсутні дані та/або інформацію, необхідні для забезпечення відповідності наданих матеріалів юридичним, технічним та/або адміністративним вимогам.

Заявник доопрацьовує поправки згідно із зауваженнями Центру в термін до 30 календарних днів. Час, потрібний для доопрацювання, не входить до терміну проведення експертизи.

Якщо заявник протягом визначеного терміну не надає Центру доопрацьованих поправок або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, а також якщо надані заявником додаткові або відсутні

дані та/або інформація не забезпечують відповідності поправок юридичним, технічним та/або адміністративним вимогам, то надані матеріали щодо поправок знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово

повідомляє заявнику.

Надалі, на бажання, заявник може подати поправки для затвердження до Центру в установленому порядку.

У разі позитивних висновків за результатами первинної експертизи поправки підлягають спеціалізованій оцінці в Центрі.

У ході проведення спеціалізованої оцінки поправок з метою складання висновку щодо можливості їх унесення в проведення клінічного випробування Центр може запитати в заявника додаткові матеріали. Час, пот-

рібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення спеціалізованої оцінки.

Якщо заявник протягом 30 календарних днів не надає Центру запитаних додаткових матеріалів або листа з

обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, то поправки знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому вартість проведення експертних робіт заявникові не

повертається. Надалі, за бажанням заявника, поправки подаються для одержання висновку Центру в установле-

ному порядку.

За результатами проведеної експертизи Центр може надати позитивний висновок щодо поправок або мотивовану відмову в їх затвердженні.

У разі незгоди з Центром щодо відмови в затвердженні поправок заявник може подати до апеляційної комісії Центру апеляцію відповідно до пункту 4.10 цього Порядку.

Термін проведення спеціалізованої оцінки поправок та надання висновку — не більше 35 календарних днів з дати надання Центром позитивного висновку первинної експертизи щодо відповідності заяви та наданих

матеріалів вимогам з точки зору повноти за обсягом та правильності юридичного оформлення.

Якщо поправки не належать до суттєвих (поправки не відносяться до суттєвих (несуттєві поправки), якщо, наприклад, змінюється контактний телефон, змінюється назва заявника або змінюється монітор чи дослідник у будь-якій країні, крім України, тощо) відповідно до критеріїв, зазначених у підпункті 6.2.2 пункту 6.2, та якщо вони не мають прямого відношення до проведення клінічного випробування в Україні, то вони не підлягають експертизі в Центрі. У цьому випадку заявник надає Центру та Етичній комісії тільки інформаційне повідомлення про внесення несуттєвих поправок у документацію.

Якщо в період проведення випробування відбувається подія, пов’язана з проведенням випробування або розробкою досліджуваного лікарського препарату, яка здатна вплинути на безпеку досліджуваних, спонсор та/або дослідник уживають негайних заходів для забезпечення безпеки досліджуваних. Спонсор негайно сповіщає Центр і Етичну комісію про подію, що відбулася, і заходи, що проводяться для її усунення.

Завершення клінічного випробування

Спонсор інформує Центр і Етичну комісію про завершення випробування (дата останнього візиту останнього досліджуваного) в Україні протягом 90 днів з моменту його завершення відповідно до форми.

У разі проведення міжнародних багатоцентрових клінічних випробувань спонсор додатково інформує Центр і Етичну комісію про повне завершення випробування в інших країнах.

У разі дострокового завершення випробування спонсор інформує про це Центр і Етичну комісію протягом 15 днів із зазначенням причин дострокового завершення випробування.

Дослідник щорічно або частіше (на вимогу Центру або Етичної комісії) письмово сповіщає їх про стан проведення клінічного випробування.

Не використані під час клінічного випробування досліджувані лікарські засоби знищуються відповідно до встановленного порядку або повертаються спонсору.

При наданні звіту заявник може подати заяву про державну реєстрацію лікарського засобу встановленого зразка та отримати направлення на оплату державного збору за державну реєстрацію.

Центр проводить експертизу звіту про проведене клінічне випробування (крім міжнародних клінічних випробувань).

За результатами експертизи Центр може:

рекомендувати або не рекомендувати продовження проведення клінічного випробування лікарського засобу;

висловити зауваження або запитати додаткові матеріали та/або призначити інспекційну перевірку клінічного

випробування;

при позитивних результатах експертизи звіту про клінічне випробування, результатів експертиз, здійснених

Центром, матеріалів клінічного випробування, зазначених у розділі 4 цього Порядку, та інших матеріалів, передбачених структурою реєстраційного досьє, рекомендувати лікарський засіб до державної реєстрації після сплати

державного збору за реєстрацію лікарського засобу.

Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.

При необхідності, доопрацювання звіту здійснюється заявником у термін до 30 календарних днів. Час,коли матеріали були на доопрацюванні в заявника, не входить до термінів проведення експертизи.

Якщо протягом 30 календарних днів не подається доопрацьований звіт або лист з обґрунтуванням термінів, потрібних для його опрацювання, то звіт знімається з розгляду. Про прийняте рішення Центр повідомляє заявнику.

При цьому вартість проведення експертизи заявнику не повертається.

Надалі, на бажання заявника, матеріали клінічного випробування можуть подаватися повторно в установленому порядку.

Повідомлення про побічні явища та реакції

Повідомлення, що надає дослідник

Під час проведення клінічного випробування дослідник терміново повідомляє спонсору про всі серйозні побічні явища, крім тих, які у протоколі або брошурі дослідника визначені як такі, що не потребують негайного повідомлення. У первинних і наступних повідомленнях досліджувані ідентифікуються за індивідуальними кодовими номерами, що їм були привласнені у дослідженні.

Дослідник повідомляє спонсору також про всі побічні явища та/або відхилення від норми лабораторних показників, визначених у протоколі як критичні для оцінки безпеки, відповідно до вимог до звітності та в терміни, зазначені спонсором у протоколі.

У разі, якщо виявлений негативний медичний прояв може бути класифікований як серйозна побічна реакція (крім міжнародних клінічних випробувань), дослідник повідомляє про це Центр та Етичну комісію протя-

гом 2 робочих днів після їх виявлення згідно з формою, наведеною в додатку 14 до цього Порядку. Повідомлення про наслідки реакції або всю додаткову інформацію щодо даного випадку дослідник може надавати за тією самою

формою.

У разі смерті досліджуваного дослідник надає спонсору, Центру і Етичній комісії будь-яку запитану ними додаткову інформацію.

Повідомлення, що надає спонсор

Спонсор:

а) негайно реєструє і протягом 7 календарних днів з моменту, коли це стало йому відомо, повідомляє Центру та Етичній комісії про всі підозрювані непередбачені серйозні побічні реакції, що призвели до смерті або являли

загрозу для життя. Додаткова інформація надається протягом наступних 8 днів. Вимоги до повідомлення наведені в додатку 15;

б) не пізніше 15-тиденного терміну повідомляє Центру і Етичній комісії про всі інші підозрювані серйозні

непередбачені побічні реакції, що стали йому відомі;

в) інформує всіх дослідників, що беруть участь у проведенні клінічного випробування даного лікарського засобу, про всі виявлені випадки, які можуть вплинути на безпеку досліджуваних. Інформація може бути зібрана у вигляді переліку підозрюваних серйозних непередбачених побічних реакцій та надаватись періодично в залежності від особливостей клінічного випробування та кількості підозрюваних непередбачених серйозних побічних

реакцій, про які стало відомо спонсору;

г) зберігає документацію про всі побічні явища, про які йому повідомляють дослідники.

При проведенні довгострокових клінічних випробувань спонсор надає до Центру та в Етичну комісію перелік всіх підозрюваних непередбачених серйозних побічних реакцій та звіт щодо безпечності досліджуваного

лікарського засобу не рідше одного разу на рік згідно з вимогами, наведеними в додатку 16 до цього Порядку.

Звітний період починається з дати одержання позитивного висновку Центру щодо проведення клінічного випробування.

У разі проведеннядекількох клінічних випробувань з тим самим досліджуваним лікарським засобом спонсор може надавати до Центру та в Етичну комісію узагальнений звіт щодо безпечності досліджуваного лікарського засобу. Разом зі звітом спонсор у супровідному листі зазначає перелік усіх клінічних випробувань, що проводяться в Україні або за участю України, яких стосується даний звіт. Термін надання щорічного звіту в

даному випадку починається з дати одержання позитивного висновку Центру щодо проведення першого з перелічених клінічних випробувань.

Реєстрація та аналіз повідомлень про підозрювані непередбачені серйозні побічні реакції Центром

Центр реєструє всі випадки непередбачених серйозних побічних реакцій, що стали йому відомі, та проводить їх аналіз.

При підозрі на підвищення ризику для досліджуваних Центр може запросити в спонсора додаткову інформацію щодо безпечності підозрюваного лікарського засобу, яка має бути надана протягом 7 днів.

Якщо спонсор протягом цього терміну не надсилає запитаної інформації або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для її підготовки, Центр може прийняти рішення про тимчасову або повну зупинку данного клінічного випробування, про що письмово сповіщає спонсора та дослідників.

 

Проведення інспекційної перевірки клінічного випробування лікарських засобів

Інспекційній перевірці підлягають документи, приміщення, устаткування та обладнання, записи, система забезпечення якості та інші ресурси, які мають відношення до клінічного випробування та які можуть зберігатися у лікувально-профілактичному закладі, в офісах спонсора та/або контрактної дослідницької організації або в інших установах, які Центр може вважати за необхідне проінспектувати.

Інспекційна перевірка клінічного випробування може проводитися планово, цілеспрямовано (у разі потреби) або ретроспективно після його завершення. Планування та проведення інспекційної перевірки здійснюється відповідно до попередньо розроблених стандартних операційних процедур, які переглядаються та затверджуються директором Центру 1 раз на рік.

Інспекційна перевірка проводиться не раніше як через 14 календарних днів після надсилання попереднього повідомлення та узгодження з відповідальним дослідником та/або спонсором клінічного випробування дати

початку та тривалості перевірки, її мети, переліку документів та приміщень, що перевірятимуться.

Інспекційну перевірку проведення клінічного випробування відповідно до затвердженого протоколу здійснюють фахівці Центру, які ознайомлені з основними принципами розробки лікарських засобів, мають досвід з питань організації та проведення клінічних випробувань і не беруть участі в їх проведенні, а також не залежать від спонсора та дослідників.

За необхідності, до участі в проведенні інспекційної перевірки можуть залучатися представники Державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення (за потреби перевірки умов виробництва досліджуваних лікарських засобів).

Особи, які проводять інспекційну перевірку, зберігають конфіденційність інформації, яку одержують під час перевірки матеріалів клінічного випробування, у відповідності до діючого законодавства та міжнародних

вимог.

При проведенні інспекційної перевірки клінічного випробування на клінічній базі обов΄язковою є присутність відповідального дослідника; можуть бути присутні й представники спонсора.

За результатами інспекційної перевірки складається акт, у якому зазначаються зауваження (за наявності) та терміни їх усунення. Акт про перевірку Центр надсилає спонсору та відповідальному досліднику клінічного випробування.

У разі виявлених під час перевірки недоліків, які не можуть вплинути на результати клінічного випробування та не вимагають тимчасової або повної зупинки клінічного випробування, дослідник та/або спонсор мають їх усунути. Установлюється графік усунення недоліків та зазначається дата, коли спонсор інформує Центр про хід його виконання та завершення.

Якщо виявлені недоліки не були усунені в зазначені терміни та не надано обґрунтоване пояснення причин, то Центр може повністю зупинити проведення клінічного випробування.

Центр може призначити повторну перевірку клінічного випробування лікарського засобув установленому порядку для перевірки усунення недоліків, які були виявлені під час попередньої інспекційної перевірки.

Якщо під час інспекційної перевірки були виявлені порушення проведення клінічного випробування, які впливають на його результати, то випробування може бути тимчасово зупинене (наприклад, невиконання умов, наданих у заяві на проведення клінічного випробування; порушення етичного характеру; фальсифікація даних клінічного випробування). Якщо вищезазначені порушення підтверджуються під час ретроспективної інспек-

ційної перевірки, то результати клінічного випробуванння не будуть визнаватись.

Про прийняте рішення та про підстави для прийняття рішення щодо тимчасової зупинки клінічного випробування Центр повідомляє спонсору.

Спонсор у тижневий термін надає письмову відповідь до Центру. Якщо спонсор не надав у цей термін мотивовану відповідь щодо виявлених порушень, можливості та графіка їх усунення, клінічне випробування

може бути повністю зупинено.

Зупинка клінічного випробування та усунення порушень

Клінічне випробування може бути зупинене спонсором, дослідником або Центром.

Якщо спонсор зупинив чи достроково завершив випробування у разі підвищення ризику для здоров’я чи життя досліджуваних або в разі значних порушень проведення клінічного випробування, або з інших причин він

спосвіщає про це дослідників, Етичну комісію та Центр.

У разі підвищення ризику для здоров’я або життя досліджуваних дослідник повинен зупинити клінічне випробування та сповістити про це Центр, спонсора та Етичну комісію.

У разі, якщо Центр має об’єктивні підстави припускати, що викладені в заяві про одержання висновку Центру умови не виконуються, або якщо Центр має у своєму розпорядженні дані, що ставлять під сумнів безпеку досліджуваних або наукову обґрунтованість клінічного випробування, він може тимчасово або повністю зупинити клінічне випробування. Про своє рішення та про причини його прийняття Центр сповіщає спонсора, дослідників та відповідну Етичну комісію.

За винятком випадків, коли є неминучий ризик для досліджуваних, до прийняття рішення Центр запитує думку спонсора та/або дослідника. Відповідь на запитувану думку має бути представлена протягом одного тижня.

У разі, якщо Центр має об’єктивні підстави вважати, що спонсор, дослідник або інша залучена до проведення випробування особа не дотримує встановлених обов’язків, Центр може зазначити заходи, які спонсор має

запровадити для їх усунення. Установлюється графік виконання цих заходів та зазначається дата, коли спонсор має проінформувати Центр про хід його виконання та завершення. При цьому Центр негайно інформує про ці

дії відповідну Етичну комісію.

 

 

2.2 Структура протоколу клінічного випробування

 

 

Протокол клінічного випробування містить розділи, наведені нижче. Деякі з наведених розділів можуть бути складовою інших документів, на які посилається протокол клінічного випробування, наприклад, на брошуру дослідника.

Головна мета дослідження – визначення впливу досліджуваного препарату на один із обьективних показників, що обов’язково має математичну характеристику, з подальшим статистичним визначенням еквівалентності генеричного та оригінального препаратів.

Для дослідження ЛЗ, як правило, відбираються хворі із початковими стадіями захворювання, що дозволяє використовувати монотерапію.

 

Протокол клінічного випробування містить розділи, наведені нижче. Деякі з наведених розділів можуть бути складовою інших документів, на які посилається протокол клінічного випробування, наприклад, на брошуру

дослідника.

1. Загальні відомості

1.1. Назва випробування, код протоколу випробування, дата. Якщо готуються поправки до протоколу, то мають бути зазначені їх номер та дата прийняття.

1.2. Інформація про замовника та прізвище представника замовника (монітора), а також їх місцезнаходження

та контактні телефони (якщо вони відрізняються).

1.3. Прізвище та посада особи, що підписує протокол і поправки до нього, з боку замовника.

1.4. Прізвище, посада, місце проживання та контактні телефони фахівця в галузі медицини, відповідального за проведення випробування з боку замовника.

1.5. Прізвище та посада керівника клінічного випробування, відповідального дослідника. Місцезнаходження та телефон лікувально-профілактичного закладу (клінічної бази або клінічних баз).

1.6. Прізвище, посада, місцезнаходження та телефон керівника лікувально-профілактичного закладу, що відповідає за прийняття усіх рішень медичного характеру на клінічній базі (якщо дана особа не є дослідником).

1.7. Назва та місцезнаходження клінічних лабораторій та інших клінічних, діагностичних відділень і/або інших медичних закладів, що беруть участь у випробуванні.

2. Обґрунтування випробування

2.1. Назва та опис досліджуваного лікарського засобу.

2.2. Резюме результатів доклінічних досліджень, що мають потенційну клінічну значимість, а також результатів клінічних випробувань, важливих для даного випробування.

2.3. Короткий опис відомих і передбачуваних ризиків та користі для досліджуваних.

2.4. Опис і обґрунтування способів введення, дозувань, схеми і тривалості введення досліджуваного лікарського засобу.

2.5. Указівка на те, що дане клінічне випробування проводитиметься з дотриманням протоколу, GCP і діючих

нормативних вимог.

2.6. Характеристика контингенту досліджуваних.

2.7. Посилання на публікації та інші джерела інформації, використані при плануванні та для обґрунтування

клінічного випробування.

3. Мета і завданняклінічного випробування

3.1. Докладний опис мети та завдання клінічного випробування.

4. Дизайн клінічного випробування

4.1. Наукове обґрунтування випробування і достовірність даних багато в чому залежать від методології вип-

робування. Опис методології випробування повинен містити:

4.1.1. Основні й другорядні показники, що визначаються в ході дослідження.

4.1.2. Опис виду випробування (наприклад, подвійний сліпий, плацебо-контролюючий метод, метод паралельних груп) і схематичне зображення методології, процедур і стадій дослідження.

Опис заходів, які дають змогу знизити/уникнути впливу систематичної помилки, яка пов’язана з ходом дослідження.

а) рандомізація;

б) застосування сліпого методу (метод, при якому учасникам клінічного випробування невідомо, який із досліджуваних лікарських засобів призначається досліджуваним: простий сліпий метод — непоінформованість досліджуваних про призначене їм лікування, подвійний сліпий метод — непоінформованість про призначене лікування досліджуваних, дослідників, моніторів, а в деяких випадках осіб, які проводять обробку даних).

4.1.3. Опис досліджуваного лікарського засобу, його дозувань і схеми введення. Розділ містить також опис

лікарської форми, упаковки та маркування досліджуваного лікарського засобу.

4.1.4. Заплановану тривалість участі досліджуваних у клінічному випробуванні, опис послідовності й тривалості всіх етапів випробування, включаючи період наступного спостереження (якщо передбачений).

4.2. Опис умов припинення або переривання всього випробування, його частини або участі окремих досліджуваних.

4.3. Процедури обліку досліджуваного лікарського засобу, включаючи плацебо і лікарський засіб порівняння(якщо передбачений).

4.4. Зберігання «сліпоти» клінічного випробування і процедура розкриття рандомізаційних кодів.

4.5. Перелік усіх даних, що вносяться безпосередньо в індивідуальну реєстраційну форму досліджуваного (тобто не перенесених з інших документів або комп’ютерних файлів), які розглядаються у якості первинних

даних.

5. Включення і виключення досліджуваних у клінічне випробування

5.1. Критерії уключення досліджуваних у випробування.

.2. Критерії невключення досліджуваних у випробування.

5.3. Критерії виключення досліджуваних із випробування (тобто критерії припинення введення досліджуваного лікарського засобу/лікування в ході випробування), а також процедури, що регламентують:

5.3.1. Обставини і процедури виключення досліджуваного з випробування або припинення введення досліджуваного лікарського засобу.

5.3.2. Перелік і терміни одержання даних за виключеними досліджуваними.

5.3.3. Метод заміни досліджуваних.

5.3.4. Наступне спостереження досліджуваних, виключених з випробування (або після передчасного припинення введення досліджуваного лікарського засобу).

6. Лікування досліджуваних

6.1. Для кожної групи досліджуваних мають бути надані відомості про лікарські засоби, що призначаються, їхню назву, дози, схеми, шляхи і способи введення, періоди лікування, у тому числі період наступного спостереження досліджуваних.

6.2. Способи лікування/лікарські засоби, застосування яких дозволено протоколом (включаючи невідкладну терапію) або їх не дозволено застосовувати перед та/або на протязі дослідження.

6.3. Процедури перевірки дотримання досліджуваним режиму лікування.

7. Оцінка ефективності досліджуваного препарату

7.1. Перелік показників ефективності.

7.2. Методи й терміни оцінки, реєстрації і статистичного опрацювання показників ефективності.

8. Оцінка безпеки

8.1. Перелік показників безпеки.

8.2. Методи й терміни оцінки, реєстрації і статистичного опрацювання показників безпеки.

8.3. Вимоги до звітності, процедури реєстрації і повідомлення про негативні медичні прояви й інтеркурентні захворювання.

8.4. Вид і тривалість спостереження за досліджуваними після виникнення негативних медичних проявів.

9. Статистика

9.1. Опис усіх методів статистичного опрацювання даних. Етапи випробування, на яких проводиться проміжний аналіз.

9.2. Передбачувана кількість досліджуваних, що включаються у випробування. У разі багатоцентрового клінічного випробування кількість досліджуваних, що включаються у випробування, вказується для кожного дослідницького центру окремо. Обґрунтування розміру вибірки, включаючи оцінку або обчислення, що лежать в основі визначеннястатистичної потужності дослідження і клінічної значимості розбіжностей.

9.3. Рівень значимості, що застосовується.

9.4. Критерії припинення випробувань.

9.5. Процедури реєстрації відсутніх, таких, що не аналізуються і фальсифікованих даних.

9.6. Процедури повідомлення про будь-які відхилення від початкового плану статистичного аналізу (усі порушення початкового плану статистичного аналізу описуються й обґрунтовуються в поправках до протоколу і/або остаточному звіті про випробування).

9.7. Категорії досліджуваних, дані яких включаються у статистичний аналіз (наприклад, усі рандомізовані досліджувані, усі досліджувані, які приймали досліджуваний лікарський засіб хоча б один раз, або всі досліджувані,

які відповідають спеціальним критеріям включення в аналіз).

10. Прямий доступ до первинних даних/документації

10.1. Спонсор повинен переконатися, що в протоколі випробування або іншій письмовій угоді є вказівка про те, що дослідник/медичний заклад будуть надавати моніторам, аудиторам, представникам Етичної комісії медичного закладу та інспекторам Центру прямий доступ до первинних даних/документації, які стосуються клінічного

випробування.

11. Контроль якості і забезпечення якості

12. Питання етичного характеру

12.1. Опис етичних аспектів даного клінічного випробування.

13. Збір даних і ведення записів

14. Фінансування і страхування

14.1. Обговорюються питання фінансування і страхування, якщо вони не наведені в окремому договорі.

15. Публікації

15.1. Обговорюються питання публікації даних, одержаних при проведенні клінічного випробування, якщовони не розглядаються в окремому договорі.

16. Додатки

Примітка. Оскільки протокол випробування і звіт про клінічне випробування тісно взаємопов’язані, тому для одержання додаткової інформації варто використовувати керівництво ІСН «Структура і зміст звітів про клінічні випробування».

 

2.3 Роль біостатистика в розробці протоколу клінічного дослідження

Фактична відповідальність за всю статистичну обробку даних, що стосуються клінічних досліджень, лежить на досвідченому спеціалісті в галузі прикладної статистики – біостатистику. Роль біостатистика полягає в тому, щоб у співробітництві з іншими професіоналами, що беруть участь у клінічних дослідженнях, забезпечити правильність застосування статистичних методів в клінічних дослідження, які супроводжують розробку лікарського засобу. Тому біостатистик має мати відповідну освіту і досвід, достатніх для адекватного застосування статистичних методів.

Протокол і наступні доповнення до нього мають бути схвалені особами, що несуть відповідальність за нього, у тому числі й біостатистика, який бере участь у дослідженні.

Роль біостатистика на етапі планування клінічного дослідження полягає в тому, щоб забезпечити у протоколі і доповненнях до нього чітке і точне викладення усіх, що стосуються певного клінічного дослідження, статистичних проблем з використанням відповідної предметної термінології.

При розробці протоколу клінічного дослідження біостатистик має брати участь:

— при розробці схеми рандомізації і виборі її методу;

— при статистичному обґрунтуванні розміру вибірки;

— при розробці плану статистичного аналізу;

— при розробці ІРФ (індивідуальної реєстраційної форми)

— при виборі головних та другорядних змінних (для того щоб врахувати особливості їх подальшої обробки).

 

2.4 Змінні клінічного випробовування

Головна і другорядна змінні

Головна змінна дослідження має бути здатною забезпечити найбільш клінічно відповідні та переконливі докази, які напряму стосуються головної (первинної) цілі дослідження. В загальному випадку має бути лише одна головна змінна. Такою зазвичай є змінна ефективності, тому що головною ціллю більшості підтверджуючих досліджень є забезпечення суворо наукових доказів ефективності. При обговоренні результатів завжди важливими є безпечність та переносність, котрі також часом можуть бути у якості головної змінної. Потенціальними головними змінними можуть бути також показники, що дозволяють оцінити якість життя пацієнтів та економічну доцільність лікарського засобу. Вибір головної змінної має враховувати прийняті норми і стандарти відповідних галузей досліджень. Рекомендується застосування такої головної змінної, яка надійно і правильно відображає суть на основі досвіду, одержаного при проведенні попередніх досліджень або на основі даних, що опубліковані в літературі. Тому має бути достатньо наочно показано, що вибрана головна змінна може забезпечити правильне і надійне вимірювання деяких важливих для пацієнтів, що входять у сукупність (популяцію), яка формується шляхом критеріїв включення та виключення, переваг ліків, які стосуються клініки. Головна змінна має бути тією ж самою, що й при оцінюванні розміру вибірки.

 

У багатьох випадках підходи для оцінювання результатів у пацієнтів можуть бути непрямими і мають використовуватися з великою обережністю. Наприклад, є неадекватним брати показник смертності у якості головної змінної без подальшого пояснення; смертність може бути оцінена шляхом порівняння часток тих, хто вижив, в певній точці часу або шляхом порівняння загального розподілу значень часів виживання протягом заданого інтервалу. Іншим широко поширеним прикладом є події, які повторюються; вимірювання лікувального ефекту може знову здійснюватися шляхом використання простої дихотомічної змінної (яка-небудь подія протягом заданого інтервалу), час настання першої події, частота події (кількість подій, що відбулися за часовий інтервал, який прийнято одиничним інтервалом спостереження) тощо. Можуть також виникати сумніви у виборі головної змінної для оцінювання функціонального стану через певний час при дослідженні лікувального впливу призначеного для лікування хронічних захворювань. Є багато усіляких підходів, таких як порівняння оцінок, зроблених на початку і в кінці інтервалу спостереження, порівняння коефіцієнтів нахилу, обчислених на основі усіх оцінок, одержаних протягом певного інтервалу, порівняння часток суб’єктів, стан яких покращився або погіршився по досягненні певної часової межі або порівняння, що ґрунтуються на методах обробки даних повторних вимірювань. Для уникнення ефекту множинних порівнянь, який виникає через те, що гіпотези були сформовані пізніше, критичним є зазначення у протоколі точного визначення головної змінної, котра буде використана в процесі статистичного аналізу даних. Крім того, в протоколі необхідно зазначити і обґрунтувати клінічну відповідність головної змінної та навести процедури, що її стосуються.

 

Разом з головною змінною в протоколі має бути викладено логічне обґрунтування її вибору. Майже завжди є неприйнятним перевизначення головної змінної після демаскування (розкриття інформації), тому що в такому випадку важко буде оцінити систематичну похибку, яка може бути вненесена. Коли клінічний ефек, що визначається головною метою, може бути виміряний декількома способами, в протоколі має бути зазначений тільки один спосіб вимірювання, який має ґрунтуватися, як і головна змінна, на клінічній відповідності, важливості, предметності і/або інших відповідних характеристиках, при умові, що такий вибір є можливим.

 

Другорядними змінними є будь-які допоміжні величини, що відносяться до головної мети або виміряні величини ефектів, які відповідають другорядним цілям. Важливим також є їх попереднє визначення у протоколі, як і пояснення їх відповідної важливості і ролі в інтерпретації результатів досліджень. Кількість другорядних змінних має бути обмеженою і має відповідати обмеженій кількості запитань, на які необхідно дати відповідь ґрунтуючись на результатах клінічних досліджень.

 

Композитні змінні

Якщо з множини величин, що вимірюються, які асоціюються з головною ціллю, неможливо вибрати одну головну змінну, то можна використати підхід, що ґрунтується на об’єднанні декількох величин, що вимірюються, в дну „композитну” (об’єднану, інтегровану) змінну згідно попередньо визначеного алгоритму.  Головна змінна такого типу часом виникає як об’єднання множини клінічних величин (наприклад, оціночні градації, що використовуються при артритах, психічних розладах тощо). Такий підхід дозволяє боротися з проблемою множинних порівнянь не потребуючи корегування ймовірності помилки першого роду. Цей метод об’єднання декількох величин, що вимірюються,  має бути зазначений в протоколі, а інтерпретація градацій результатів має бути зроблена в термінах ступені користі, що стосується клінічних показників. Якщо композитна змінна використовується у якості головної змінної, то складові (компоненти) цієї змінної можуть часом аналізуватися окремо, коли це є клінічно суттєвим і обґрунтованим. Коли головна змінна вимірюється за бальною шкалою або за якісною шкалою, то суттєво важливим є зазначення таких її характеристик, як достовірність змісту, між- і внутрішньооціноча надійність, а також чутливість для виявлення змін, що суворо стосуються захворювання.

Змінна узагальненого (глобального) оцінювання

В деяких випадках змінні глобального (узагальненого) оцінювання розробляються для вимі­рювання загальної безпечності, загальної ефективності та/або загальної корисності методу лікування або лікарського засобу. Цей тип змінної інтегрує цільові змінні, а також загальну думку дослідників щодо стану або зміни стану пацієнтів і зазвичай вимірюється за порядковою або якісною шкалою вимірювання. Глобальне оцінювання загальної ефективності добре себе зарекомендувало в таких терапевтичних галузях, як неврологія і психіатрія.

 

Змінні узагальненого оцінювання в основному складаються з суб’єктивних компонентів. У разі використання змінної глобального оцінювання в якості головної або другорядної змінної в протокол має бути включений повний детальний опис шкали її вимірювання, в якому мають бути враховані наступні моменти:

1) відповідність застосованої шкали первинній меті дослідження;

2) підстав стосовно адекватності і надійності цієї шкали;

3) як використати дані, одержані від окремих пацієнтів для віднесення її/його до певної категорії даної шкали;

4) як відносити пацієнтів, дані щодо яких є неповними, до певної категорії зазначеної шкали або як їх оцінювати інакше.

Якщо дослідником при глобальному оцінюванні розглядаються цільові змінні, то ці цільові змінні мають розглядатися як додаткові головні або, у крайньому разі, як важливі другорядні змінні.

 

Глобальна оцінка корисності компонентів, що входять в узагальнену змінну, у тому числі не тільки тих, що стосуються користі, але й тих що стосуються ризику, відображає процес прийняття рішення практикуючим лікарем, котрий має оцінити усю користь і ризик при прийняття рішення щодо використання певного препарату. Проблемою використання змінних глобальної користі є те, що їх використання в деяких випадках може призводити до того, що два препарата можуть бути задекларовані еквівалентними, не дивлячись на те, що існують великі відмінності профілю їх корисних і небажаних ефектів. Наприклад, оцінювання глобальної корисності лікувального впливу як еквівалентною або більшою за альтернативний може приховувати той факт, що цей лікувальний вплив є не ефективним або має невелику ефективність, але призводить до незначних небажаних ефектів. Більш того, не рекомендується використовувати змінну глобальної корисності у якості головної змінної. Якщо змінна глобальної корисності використовується у якості головної, то важливо в доповнення до головних змінних окремо розглядати специфічну ефективність і безпечність результатів у хворих.

Множинні головні змінні

Часом може бути бажаним використання більш ніж одної головної змінної, кожна з яких (або їх підмножина) могла б бути достатньою для охоплення всього діапазону терапевтичних ефектів. В цьому випадку має бути детально розглянуто запланований метод інтерпретації даних такого типу. Необхідно щоб було з’ясовано і розглянуто, яким є внесок будь-якої з цих змінних, деякої мінімальної їх кількості або усіх їх в досягнення цілей випробовування. Основна гіпотеза або гіпотези, а також параметри, що цікавлять, (наприклад, середнє, процентилі, розподіл) мають бути чітко сформульовані у відповідності з ідентифікованими головними змінними, а також викладені підходи для одержання статистичних висновків. Так як існує потенційна проблема ефекту множинних порівнянь, то має бути пояснено вплив змінних, що розглядаються, на ймовірність вчинення помилки першого роду, а також методи, які контролюють ймовірність вчинення зазначеної помилки, мають бути наведені у протоколі. Ступінь внутрішньої закорельованості між запропонованими головними змінними може бути розглянута при оцінюванні впливу помилки першого роду. Якщо ціллю випробовування є демонстрація ефектів шляхом усіх вибраних головних змінних, тоді немає необхідності в корегуванні ймовірності вчинення помилки першого роду, але має бути ретельно розглянутий їх вплив на ймовірність вчинення помилки другого роду і розмір вибірки.

Сурогатні змінні (змінні заміщення, непрямі змінні)

Коли безпосередня оцінка клінічної користі для пацієнта шляхом спостереження дійсної клінічної ефективності є непрактичною, то можуть бути розглянуті сурогатні критерії (змінні заміщення, непрямі змінні). Сурогатна змінна, це така змінна, яка дозволяє непрямим способом виміряти зміну клінічного ефекту в ситуаціях, коли його безпосереднє вимірювання є неможливим або складним практично. Зазвичай прийнятним є використання сурогатних змінних у випадку множини ознак, котрі, як вважають, надійно відображають клінічну корисність. Існує два принципи, що стосуються введення будь-якої сурогатної змінної. Перший полягає у тому, що в якості такої змінної може і бути ознака, яка дійсно відображає клінічний результат, який цікавить дослідника. Наприклад, ця ознака може відображати результат лікувального впливу, який асоціюється з одним специфічним фармакологічним механізмом, але в той же час не забезпечувати повної інформації про діапазон впливу і обмеження позитивного або негативного ефектів лікувального впливу. Існує безліч прикладів, коли великий позитивний ефект від лікувального впливу, що застосовується, який виявлявся шляхом сурогатної змінної, в кінцевому рахунку був шкідливим для клінічних результатів конкретних суб’єктів; і навпаки, існували випадкі, коли лікувальний вплив призводив до клінічної користі без виміряного впливу шляхом запропонованих сурогатних змінних. Другий полягає в тому, що запропоновані сурогатні змінні можуть і не дозволяти кількісно виміряти клінічну користь, котра може бути оцінена напряму в порівнянні з шкідливими ефектами. Були запропоновані статистичні критерії для перевірки адекватності сурогатних змінних, але досвід їх використання є відносно обмеженим. На практиці надійність доказів, одержаних шляхом застосування сурогатних змінних залежить від:

1) біологічної схожості співвідношення;

2) демонстрування епідеміологічними дослідженнями відповідності прогностичного значення сурогатної змінної клінічним результатам;

3) результатів клінічних досліджень, які підтверджують, що ефекти лікувального впливу, оцінені шляхом сурогатних змінних, відповідають ефектам, що спричиняють клінічні результати.

Відповідності між клінічними змінними та сурогатними змінними для одного препарату не обов’язково можуть бути застосовані до препарату, якому властивий інший спосіб дії для лікування однієї і тієї ж хвороби.

Якісні (категоріальні) змінні

Іноді може бути бажаним перетворення безперервних або порядкових змінних у якісні (наприклад, дихотомічні). Критерії „успіху” або „ефекту” є звичайними прикладами дихотомій, котрі потребують точного визначення в термінах, наприклад, мінімального процентного покращення (відносно базового значення) безперервної змінної або рангової категорізації, коли успіхом (наприклад „добре”) вважається, якщо порядкова змінна дорівнює або вище деякого порогового рівня по порядковій шкалі. Так, зменшення діастолічного тиску крові нижче за 90 мм рт. ст. є звичайною дихотомізацією. Перетворення в якісну змінну, що має більш ніж дві градації (категорізація) є найбільш корисним, коли щодо цього існує чітке клінічне обґрунтування. Критерії категорізації мають бути попередньо визначені і наведені у протоколі в якості значень результатів випробовувань, котрі можуть легко вплинути на вибір такого критерію. У зв’язку з тим, що категорізація зазвичай припускає втрату інформацію і внаслідок зменшення потужності при аналізі, то це має бути враховано при оцінюванні розміру вибірки.

 

 

2.3 Рекомендації Робочої Групи Кардіологів щодо вибору об’єктивних  критеріїв оцінки фармакодинамічної ефективності  різних груп кардіологічних препаратів.

 

2.3.1         Критерії оцінки фармакодінамічної ефективності бета-

                                             адреноблокаторів

1) Неселективні ( пропранолол, надолол, тимолол, соталол )

  і селективні ( атенолол, бетаксолол, бісопролол, есмолол, метопролол ) бета-адреноблокатори

 

Обов’язкові      критерії	Факультативні критерії
Частота серцевих скорочень у стані спокою ( уд./хв.)	Частота серцевих скорочень  під час ортостатичної проби ( уд./хв.)  Частота серцевих скорочень під час стандартного дозованого фізичного навантаження ( 50 Вт) ( уд./хв.) Артеріальний тиск в стані спокою (мм.рт.ст.)

 

 

2) Неселективні (пиндолол, пенбутолол, картенолол)

  і селективні ( ацебутолол, целипролол ) бета-адреноблокатори із внутрішньою симпатомиметичною активністю

 

Обов’язкові критерії	Факультативні критерії
Частота серцевих скорочень  під час ортостатичної проби ( уд./хв.) Частота серцевих скорочень  під час стандартного дозованого фізичного навантаження ( 50 Вт) ( уд./хв.)	Частота серцевих скорочень  у стані спокою( уд./хв.) Артеріальний тиск в стані спокою(мм.рт.ст.)

 

3) Неселективні (буцинолол, карведилол, лабеталол )  і селективні (целипролол,небивалол)  бета-адреноблокатори із периферичною вазодилятацією

 

Обов’язкові критерії	Факультативні критерії
Частота серцевих скорочень  у стані спокою( уд./хв.) Артеріальний тиск в стані спокою (мм.рт.ст.)	Частота серцевих скорочень ( уд./хв.)  і артеріальний тиск  під час ортостатичної проби (мм.рт.ст.) Частота серцевих скорочень ( уд./хв.) і артеріальний тиск (мм.рт.ст.)під час стандартного фізичного навантаження ( 50 Вт)

 

2.3.2 Критерії оцінки фармакодінамичної  ефективності     антагонистів          кальцію

Дигідропіридини (амлодипин, фелодипин, нифедипин, німодипин, лацидипин, лерканидипин.)

Фенілалкиламіни (верапамил)

Бензодіазепини(дилтіазем)

Обов’язкові критерії	Факультативні критерії
Дігідропіридини- систолічний артеріальний тиск  , діастолічний артеріальний тиск  (мм.рт.ст.) Фенілалкиламіни – частота серцевих скорочень , систолічний  артеріальний тиск  (мм.рт.ст.) Бензодіазипини – систолічний  артеріальний тиск , діастолічний  артеріальний тиск   , коефіцієнт КЕ/ПТ(кінцевий ефект/ перфузійний тиск)  по артеріальному тиску(мм.рт.ст.)	Дигідропіридини –   коефіцієнт КЕ/ПТ (кінцевий ефект/перфузійний тиск) по артеріальному тиску (>0,5)   Бензотіазипини –    коефіцієнт КЕ/ПТ(кінцевий ефект /перфузійний тиск)  по артеріальному тиску

 

 

2.3.3. Критерії оцінки фармакодінамічної ефективності антиадренергичних засобів із центральним і периферичним механізмами  дії

Антиадренергичні засоби із центральним механізмом дії (раунатин,метилдопа)

Агонисти імідазолинових рецепторів ( моксонидин,гуанфацин,клонидин)

Антиадренергичні засоби з периферичним механізмом дії

Блокатори альфа-адренорецепторів (празозин, доксазозин,пророксан)

 

Обов’язкові  критерії	Факультативні критерії
Артеріальний тиск    в стані спокою (мм.рт.ст.)	Частота серцевих скорочень ( уд./хв.)  і артеріальний тиск    під час ортостатичної проби (мм.рт.ст.) Частота серцевих скорочень ( уд./хв.)    і артеріальний тиск    під час стандартного фізичного навантаження ( 50 Вт) (мм.рт.ст.)

 

 

 

2.3.4. Критерії оцінки фармакодінамічної ефективності  нітратів

 

Гліцерил тринітрат, ізосорбіда дінітрат, ізосорбіда мононітрат

Обов’язкові  критерії	Факультативні критерії
Епізоди стенокардії в стані спокою ( безбольові та больові епізоди ішемії міокарда) -кількість за добу -тривалість за добу	Велоергометрія, тредміл тест: -толерантність до фізичного навантаження -порогове навантаження -характер змін  електрокардіограми -частота серцевих скорочень ( уд./хв.)    і артеріальний тиск (мм.рт.ст.)під час стандартного фізичного навантаження ( 50 Вт)

 

 

2.3.5. Критерії оцінки ефективності антиаритмічних  препаратів

Антиаритмічні  засоби  I і III  класу (Етацизин, прокаінамид, аміодарон)

Антиаритмічні препарати  IB класу (Мексилетин, лідокаин, мексилетин)

Обов’язкові  критерії	Факультативні критерії
Електрокардіограма, холтеровське моніторування  Частота шлуночкових скорочень    у спокої  ( уд./хв.)  Частота шлуночкових скорочень    при субмаксимальному навантаженні  ( уд./хв.) 3.Середньодобова частота шлуночкових скорочень    при холтеровському моніторингу ( уд./хв.)	Електрокардіограма, PQ(мм.) QRS(мм.) QT (мм.)

 

 

 

2.3.6. Критерії оцінки ефективності засобів, діючих на ренін-ангіотензинову систему

 

1)    Інгібітори  ангіотензин-перетворюючого ферменту

(Еналаприл, лизиноприл, периндоприл, раміприл, хінаприл, фозиноприл, спіраприл, моексиприл)

 

Обов’язкові  критерії	Факультативні  критерії
1)           Артеріальний тиск середньодобовий систолічний(мм.рт.ст.) 2) Артеріальний тиск  середньодобовий    діастолічний(мм.рт.ст.)	Динаміка артеріального тиску при дозованому фізичному навантаженні. (мм.рт.ст.)

 

2)    Блокатори антагоністів ангіотензина II  

(Лозартан, епрозартан, вальзартан, ірбезартан, кандезартан)

 

Обов’язкові  критерії	Факультативні критерії
1)     Артеріальний тиск середньодобовий систолічний (мм.рт.ст.) Артеріальний тиск середньодобовий  діастолічний  (мм.рт.ст.)	Частота серцевих скорочень   ( уд./хв.) і  артеріальний тиск (мм.рт.ст.) під час стандартного фізичного навантаження ( 50 Вт) (У хворих з початковою серцевою недостатністю)

 

 

 

 

2.3.7. Критерії оцінки ефективності    серцевих глікозидів

(Дигоксин, ланатозид С, строфантин)

 

Обов’язкові критерії	Факультативні критерії
1)  частота серцевих скорочень у спокої( уд./хв.) 2)  кінцево-систолічний об’єм лівого шлуночка(мл.) 3)  Фракція викиду лівого шлуночка(%)	Частота серцевих скорочень  ( уд./хв.)  і  артеріальний тиск(мм.рт.ст.)  під час стандартного фізичного навантаження ( 50 Вт) )( У хворих з початковою серцевою недостатністю)

 

2.3.8.  Критерії оцінки ефективності антитромботичних ЛЗ

(Дальтепарин, еноксапарин,надропарин, сулодексид,клипідогрель,тиклопідин,ептіфібатід, тірофібан, дипірідамол)

 

Обов’язкові критерії	Факультативні критерії
Нефракційований гепарин- активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ)(хв.)	Антикоагулянти непрямої дії-  стандартизований протромбіновий тест із визначенням міжнародного нормалізованого відношення (MHВ).

 

2.3.9. Критерії оцінки фармакодінамічної  ефективності статинів

 

Інгібітори 3-гидрокси-3 метилглутарин коензим А-редуктази

(симвастатин, аторвастатин, ловастатин, розувастатин)

 

Обов’язкові критерії	Факультативні критерії
Загальний холестерин (мг/дл)	Ліпопротеїни низької щільності (мг/дл), Ліпопротеїни високої щільності ,   тригліцериди (мг/дл)

 

 

2.3.10. Критерії оцінки фармакодінамичної  ефективності діуретиків

Сечогінні препарати з помірковано вираженою активністю, група тіазидів

(Гідрохлортіазид)

Нетіазидні діуретики з помірковано вираженою активністю

(індопамід)

Високоактивні діуретики (Фуросемід, Торасемід)

Калійсберігаючі діуретики (Спіронолактон)

 

Обов’язкові критерії	Факультативні критерії
Артеріальний тиск  в стані спокою (мм.рт.ст.)	Частота серцевих скорочень ( уд./хв.)   і  артеріальний тиск  під час ортостатичної проби (мм.рт.ст.) Частота серцевих скорочень ( уд./хв.)   і  артеріальний тиск (мм.рт.ст.) під час стандартного фізичного навантаження ( 50 Вт)

 

 

 

3. Статистичні підходи до  планування клінічних

досліджень

1. Опис усіх методів статистичного опрацювання даних. Етапи випробування, на яких проводиться проміжний аналіз.

2. Передбачувана кількість досліджуваних, що включаються у випробування. У разі багатоцентрового клінічного випробування кількість досліджуваних, що включаються у випробування, вказується для кожного дослідницького центру окремо. Обґрунтування розміру вибірки, включаючи оцінку або обчислення, що лежать в основі визначення статистичної потужності дослідження і клінічної значимості розбіжностей.

3. Рівень значимості, що застосовується.

4. Критерії припинення випробувань.

5. Процедури реєстрації відсутніх, таких, що не аналізуються і фальсифікованих даних.

6. Процедури повідомлення про будь-які відхилення від початкового плану статистичного аналізу (усі порушення початкового плану статистичного аналізу описуються й обґрунтовуються в поправках до протоколу і/або остаточному звіті про випробування).

7. Категорії досліджуваних, дані яких включаються у статистичний аналіз (наприклад, усі рандомізовані досліджувані, усі досліджувані, які приймали досліджуваний лікарський засіб хоча б один раз,  або всі досліджувані, які відповідають спеціальним критеріям включення в аналіз).

З метою підвищення рівня довіри до результатів клінічного дослідження і зробленим на їх підставі висновками в протоколі необхідна достатня ступінь деталізації статистичних процедур, що мають застосовуватися, а також наявність плану попереднього аналізу.

 

3.1 ТИПИ ДИЗАЙНІВ
ПРИ ВИПРОБУВАННЯХ НА ЕКВІВАЛЕНТНІСТЬ

При проведенні випробовувань на еквівалентності лікарських засобів можливо застосування наступних типів дизайнів:

— паралельні;

— перехресні;

— послідовні.

Усі важливі деталі дизайну та проведення клінічного дослідження, а також основні статистичні методи, які мають використовуватися для аналізу результатів, повинні чітко викладені в протоколі клінічного дослідження до його початку.

 

1. Паралельні дизайни

Паралельні дизайни використовуються найчастіше при проведенні клінічних випробовувань терапевтичної еквівалентності препаратів.

У разі застосування паралельного дизайну пацієнти, за допомогою процедури рандомізації, розподіляються на дві або більш груп, а усім пацієнтам групи призначається однакове для даної групи лікування. Припущення, що лежать в основі такого дизайну є менш складними, ніж у більшості інших дизайнів. Але й при застосуванні такого дизайну можуть існувати додаткові умови клінічних випробовувань, котрі ускладнюють аналіз і інтерпретацію (наприклад, коваріати, вимірювання, що повторюються час від часу, взаємодії між факторами дизайну, порушення протоколу, пацієнти, які вибули або виключені з випробовування).

 

2. Перехресні дизайни

У разі застосування перехресного дизайну кожному пацієнту на основі процедури рандомізації призначається послідовність лікування двома препаратами і дії, які вони повинні виконати для порівняння дії цих двох препаратів. Це дозволяє зменшити кількість пацієнтів і, як правило, кількість оцінок, котрі необхідно зробити для досягнення запланованої статистичної потужності випробовування.

У найпростішому перехресному дизайні (2х2) кожний пацієнт одержує кожен з двох порівнюваних препаратів при рандомізованому (випадковому) порядку протягом двох наступних один за одним періодів лікування, які часто розділяються періодом вимивання.

Схематично випробовування з використанням двохперіодного, двох групового перехресного дизайну наведено на мал. 2.

Мал. 2 — Схематичне зображення перехресного дизайну

Перехресні дизайни мають багато проблем, які можуть нівелювати одержані з їх використанням результати. Головна складність полягає в ефекті накладання, що є залишковим впливом лікування поточного періоду в наступних періодах. У разі застосування адитивної моделі під час статистичного аналізу неоднаковий ефект накладання буде спричиняти систематичну помилку у разі безпосереднього порівняння дії двох препа­ратів. У разі застосування дизайну 2х2 ефект накладання не може статистично відрізнятися від взаємодії між лікування і періодом, а перевірка істотності будь-якого з цих ефектів призводить до втрати потужності. Тому відповідні контрасти находять «між пацієнтами». Ця проблема є менш актуальною у дизайнах більш високих порядків (де кількість періодів більше двох), але не може бути повністю ліквідована.

У разі застосування перехресного дизайну важливим є уникнути ефекту накладення. Це найкраще зробити шляхом вибору і уважного використання дизайну, ґрунтуючись на адекватних знаннях як щодо певного захворювання, так і в області нових засобів лікування. Захворювання, на яке мають діяти випробовувані ліки, має бути в хронічній і стабільній стадії. Ефекти, що спричинені лікування, мають повністю проявитися протягом періоду лікування. Періоди вимивання мають бути достатньо тривалими для повного припинення дії ліків, що були застосовані протягом попереднього періоду. Той факт, що такі умови підходять для використання, має бути встановлений під час раніше проведених випробовувань на підставі попередньої інформації і даних.

У разі проведення перехресних випробовувань існують також додаткові проблеми, що вимагають підвищеної уваги. Найбільш істотною є ускладнення аналізу і інтерпретації, що виникає через вибування або виключення пацієнтів. Крім того, потенційна можливість виникнення ефекту накладання призводить до труднощів при встановленні відповідності небажаної побічної дії, котра була виявлена протягом наступного періоду лікування препарату, що її спричинив. Ця та інші проблеми будуть обговорені в інших методичних рекомендаціях. Застосування перехресного дизайну має бути в основному обмежене ситуаціями, коли очікується незначна кількість пацієнтів, які можуть вибути або бути виключеними з випробовування.

Широко розповсюджено і, у загальному випадку, дає задовільні результати застосування перехресного дизайну (2х2) для демонстрації біоеквівалентності двох формул одного і того ж лікарського засобу (препаратів-генериків). Тоді, особливо стосовно здорових добровольців, ефект накладання при оцінюванні відповідних фармакокінетичних змінних ймовірніше за все не проявиться за умови, що період вимивання між двома періодами дизайну буде достатньо тривалим. Однак, ще важливо перевірити ці припущення під час аналізу на основі одержаних даних, наприклад, шляхом демонстрації, що ніякі ліки не виявлені в крові пацієнтів на початку кожного періоду.

 

3. Дизайни з використанням послідовних груп (послідовні)

Дизайни з використанням послідовних груп використовуються для полегшення проведення проміжного аналізу. Також такі дизайни є не тільки прийнятними типами дизайнів, що дозволяють проводити проміжний аналіз, алей й найбільш широко використовуваємими, тому що це є найбільш практичним підходом для оцінювання сгрупованих по періодичним інтервалам результатів лікування пацієнтів протягом випробовування в порівнянні з підходом, що ґрунтується на безперервному аналізі даних по мірі того, як вони надходять від пацієнтів. Статистичні методи, які будуть застосовані для аналізу у разі застосування таких дизайнів мають бути повністю детально визначені до того, як стане відомою інформація щодо результатів лікування і про призначені пацієнтам методи лікування (наприклад, розкриття інформації у разі сліпого дослідження). Для огляду і проміжного аналізу даних, які одержані в результаті проведення випробовування на основі дизайну з послідовними групами може бути задіяний незалежний орган з моніторингу даними.

Хоча такий тип дизайну широко й успішно використовується при проведенні великих, довготривалих випробовувань, кінцевими результатами котрих може бути зменшення летальності або інші фатальні ефекти, його використання є важливим й за інших обставин. Наприклад, є зрозумілим, що моніторинг безпеки необхідно здійснювати при проведенні усіх випробовувань, і, більш того, необхідно завжди розглядати формальні процедури, що забезпечують дочасне припинення випробовувань.

4. Особливості дизайнів клінічних випробовувань еквівалентності

Важливим елементом дизайнів клінічних випробовувань еквівалентності є подвійне маскування стосовно ЛЗ, хоча реалізація цього може виявитися надзвичайно складною. Не менш важливою в порівнянні зі звичайними клінічними випробовуваннями є рандомізація. Критерії включення та виключення мають формулюватися дуже обережно на ґрунті попереднього досвіду використання активного препарату порівняння з метою забезпечення щоб пацієнти, які беруть участь в випробовуванні, були схожі на тих, котрі брали участь в випробовуваннях активного препарату порівняння, внаслідок цього, можна було б уникнути висновку щодо еквівалентності у разі відсутності реакції на ЛЗ. Частота позитивних результатів у разі використання бінарних  змінних (типу ефективний / не ефективний) має бути близькою до частоти таких же результатів, котра спостерігалася при проведенні попередніх випробовувань препарату порівняння.

 

5. Систематичні похибки та шляхи боротьби з ними

При проведенні клінічних випробовувань можливим є виникнення систематичних помилок (зміщень). Систематичною похибкою називається невипадкове однонаправлене відхилення результатів випробовувань від істинних значень. Графічно це представлено на рис. 3.

Рис. 3 — Графічна інтерпретація систематичної похибки

 

В основному, при проведенні порівняльних клінічних випробовувань, систематична похибка може виникати через:

— систематичні відмінності в порівнюваних групах (систематична помилка, пов’язана з формуванням вибірки);

— впливом будь-яких побічних факторів, або супутнього лікування, окрім досліджуваного метода лікування (систематична помилка, пов’язана з проведенням випробовування);

— вибування або виключення пацієнтів з випробовування (систематична помилка, пов’язана з вибуванням);

— метод виявлення результатів (систематична помилка, пов’язана з виявленням результату).

Способи уникнення або нівелювання впливу систематичних помилок мають бути детального розглянуті на етапі планування клінічних випробовувань і достань відображені у протоколі клінічного випробовування.

З метою мінімізації систематичних похибок застосовують наступні підходи та методи:

— використовують групу порівняння;

— маскують метод лікування як для пацієнтів, так і для дослідників;

— використовують рандомізацію;

— під час обробки даних намагаються врахувати вихідні відмінності в групах шляхом застосування спеціальних статистичних методів (наприклад, коваріаційного аналізу).

6. Рандомізація

Рандомізацією є процес випадкового розподілу пацієнтів в групи лікування з метою виключення будь-якої необ’єктивності і пов’язаної з нею зміщення оцінки.

Рандомізація гарантує:

— що нахили і уподобання дослідника, який розподіляє пацієнтів по групам, не вплинуть на формування груп з різними методами лікування;

— що дослідник, розподіляючи пацієнтів по групам і бажаючи уникнути впливу на цей процес своїх уподобань, може перестаратися і, таким чином, призвести до протилежних зміщень.

Крім того, застосування рандомізації дозволяє сформувати теоретичні передумови для подальшого застосування статистичних методів.

Існує багато різних методів рандомізації. Найчастіше використовуваними є наступні:

— проста;

— блочна;

— стратифікована;

— метод «несиметричної монети»;

— адаптивна.

У якості альтернативи рандомізації іноді розглядають, такий метод розподілу пацієнтів по групам, як мінімізація. У разі застосування мінімізації намагаються досягти балансу в групах порівняння за декількома характеристиками. Випадкова послідовність при цьому завчасно не генерується. Рандомізовано (випадково) відносять в ту або іншу група тільки першого пацієнта. Усіх наступних пацієнтів розподіляють таким чином, щоб мінімізувати незбалансованість груп, що існує на момент залучення у дослідження наступного пацієнта. В цей процес також бажано включити елемент випадковості, але перевагу віддають варіанту, котрий може зменшити неоднорідність (наприклад з ймовірністю 0,8).

Важливим у протоколі клінічного дослідження є опис організації процесу рандомізації. Цей опис має бути достатньо детальним. Організаційно процес рандомізації може бути здійснений за допомогою наступних методів:

— методу запечатаних конвертів;

— методу рандомізації за телефоном;

— за допомогою Інтернет.

7. Розмір вибірки

Обґрунтування розміру вибірки є важливим у протоколі клінічного випробовування. Потрібний розмір вибірки — це мінімально достатня кількість випробовуваних для одержання клінічно і статистично значимих результатів клінічного випробовування. В залежності від типу клінічного випробовування і його дизайну, а також типів використовуваних для оцінки ефекту лікуванння змінних розмір вибірки може змінюватися. При оцінюванні розміру вибірки для клінічних випробовувань терапевтичної еквівалентності слід пам’ятати, що висновок щодо еквівалентності двох лікарських засобів слід робити за допомогою підходу, що ґрунтується на довірчих інтервалах.

Розмір вибірки є дуже важливим для якості клінічних випробовувань. Від розміру вибірки залежить, наскільки одержані результати є невипадковими. Він залежить від наступних параметрів:

— Розміру клінічно важливих відмінностей (d);

— Граничної ймовірності зробити помилку 1-го роду a (зазвичай для випробовувань еквівалентності дорівнює 0,025 або 2,5%);

— Граничної ймовірності зробити помилку 2-го роду b (зазвичай дорівнює 0,1) і, відповідно, потужності (90%);

— На підставі попередніх даних (наприклад, ґрунтуючись на попередніх клінічних випробовуваннях препарату порівняння) оцінити дисперсію (для інтервальних даних) або частку позитивних результатів (для бінарних даних).

3.2 Оцінювання розміру вибірки у разі застосування паралельного дизайну

У разі, якщо головна змінна вимірюється в інтервальній шкалі і, припускається, що дані будуть нормально розподіленими, дисперсії у експериментальній та контрольній групах є однаковими та вимагається, згідно постановки задачі, побудувати двосторонній довірчий інтервал, розмір кожної вибірки (контрольної та експериментальної) можна оцінити за формулою:

,                                     (1)

де  — попередньо оцінена дисперсія, d — гранична величина клінічно важливих відмінностей, що визначається експертами,  — відповідні процентні точки стандартного нормального розподілу.

У разі, якщо головна змінна є бінарною, а також очікується, що частки позитивних результатів в контрольній і експериментальних групах будуть однаковими та, згідно з метою дослідження, потрібно побудувати двосторонній довірчий інтервал для різниці часток, розмір кожної вибірки розраховується за формулою:

,                                             (2)

де  — оцінена на підставі попередніх досліджень частка позитивних результатів у відсотках, d — гранична величина клінічно важливих відмінностей, що визначається експертами,  — відповідні процентні точки стандартного нормального розподілу.

Приклад розрахунку розміру вибірки та прийняття рішення щодо еквівалентності для інтервальних нормально розподілених даних

 

Припустимо, потрібно провести випробовування еквівалентності двох інгаляторів — експериментального та контрольного — які використовуються для полегшення стану пацієнтів при нападі астми. У якості головної змінною було взято ранкову пікову швидкість видиху, що вимірюється у л/хв. Експерти дійшли до висновку, що ці два інгалятора можна вважати еквівалентними, якщо різниця пікової швидкості видиху для обох груп буде в діапазоні ±15 л/хв (d=15 л/хв). Міжсуб’єктна дисперсія (), оцінена за результатами попередніх випробовувань контрольного інгалятора, становить 1600 (л/хв)². Гранична ймовірність зробити помилку 1-го роду взято рівній 0,025 (2,5%), а граничну ймовірність зробити помилку 2-го роду взято рівній 0,2 (20%). Таким чином потужність дослідження має становити 80%. ,  . На підставі вищенаведеної формули одержимо наступні результати:

Таким чином, для плануємих клінічних випробовувань інгаляторів у кожній групі має бути 150 пацієнтів.

3.3 Оцінювання розміру вибірки у разі застосування перехресного дизайну

3.3.1 Безперервні змінні

У разі застосування перехресного дизайну у разі, якщо головна змінна є безперервною, розмір вибірки може бути оцінений за формулою:

,                                       (3)

де d — розмір клінічно важливих відмінностей, що визначається експертами (зазвичай 0,2 або 20%); a — гранична ймовірність помилки 1-го роду (рівень значущості), котра у більшості випадків дорівнює 0,05 (5%); b — гранична ймовірність помилки  2-го рода — зазвичай дорівнює 0,2 (або 20%); s_m — коефіцієнт варіації, котрий оцінюється на підставі результатів попередніх досліджень.

Приклад розрахунку розміру вибірки.

Припустимо, що потребується провести випробовування з використанням стандартного двохперіодного, з двума послідовностями, перехресного дизайну, метою якого є доказування терапевтичної еквівалентності між тестованим (Т) та референтним (Р) препаратами. Спонсора цікавить досягнення 80% потужності випробовуванння (b=0,2) для встановлення терапевтичної еквівалентності. Ґрунтуючись на результатах попередніх досліджень, оцінена варіація становить 20% (s_m = 0,2). Величина клінічно важливих відмінностей d, оценена експертами, дорівнює також 20% (d =0,2). Величина помилки 1-го роду (рівень значимості) a =0,05. Тоді, підставив ці значення у формулу (3) одержимо:

.

Але, якщо експерти оцінять величину клінічно важливих відмінностей d=0,25, то у кожній групі має бути:

.

Таким чином, зі збільшенням допустимої величини клінічно важливих відмінностей (d), зменшується потрібна кількість випробовуваних. Слід також зазначити, що наведені розрахунки будуть правильними лише у тому випадку, якщо дані розподілені нормально, дисперсії у групах однорідні, а для висновку щодо еквівалентності буде використовуватися двосторонній довірчий інтервал.

На рис. 4 наведено графік залежності розміру вибірки кожної групи від величини клінічно важливих відмінностей у разі застосування перехресного дизайну (s_m = 0,2; a=0,05; b =0,2).

Графік залежності розміру вибірки від іншого важливого параметру — коефіцієнту варіації — наведена на мал. 5. На підставі візуального аналізу цього графіку можна зробити висновок, що збільшення варіабельності Даних призводить до збільшення розміру вибірки.

Мал. 4 — Залежність розміру групи від величини клінічно важливих
відмінностей (дельта) при умові, що s_m = 0,2; a=0,05; b =0,2

Мал. 5 — Залежність розміру групи від величини
коефіцієнта варіації (s_m) при умові, що d = 0,2; a=0,05; b =0,2

 

3.3.2 Якісні змінні

Якщо головна змінна є дихотомічною (наприклад: „ефект є” і „ефект відсутній”, то у разі застосування перехресного дизайну типу g´2m  у разі, якщо головна змінна є дихотомічною, розмір вибірки може бути оцінений за формулою:

,                                            (4)

де d — розмір клінічно важливих відмінностей, що визначається експертами (зазвичай 0,2 або 20%); a — гранична ймовірність помилки 1-го роду (рівень значущості), котра у більшості випадків дорівнює 0,05 (5%); b — гранична ймовірність помилки  2-го рода — зазвичай дорівнює 0,2 (або 20%); s_d —варіації, котра оцінюється на підставі результатів попередніх досліджень, .— різниця порівнюваних часток, що цікавлять дослідника (наприклад „ефект є”) g — кількість послідовностей прийому препаратів.

Приклад розрахунку розміру вибірки.

Припустимо, що дослідження, яке планується для порівняння препарату А і препарату Б, має перехресний дизайн типу 2 х 2 (дві послідовності і два періоди). Головна змінна дослідження — бінарна. Припустимо,  що s_d= 50%, різниця часток позитивних результатів між тестовим і референтним препаратом відсутня (), границя еквівалентності дорівнює 20% (d=0,2), похибка другого роду b=0,2, що дозволяє одержати статистичну потужність дослідження 80%. Підставив ці дані у формулу (4) одержимо:

пацієнтів.

3.4. Опис у протоколі аналізу даних

В розділі протоколу, присвяченого аналізу даних, необхідно викласти спосіб обробки даних, статистичнім методи, які планується застосовувати, способи перевірки передумов застосування цих методів, передбачена можливість  застосування альтернативних методів і зазначено, яких саме. Необхідно також навести рівні значимості, які мають використовуватися при застосування статистичних методів.

Враховуючи те, що у разі проведення випробовування з метою доказування терапевтичної еквівалентності висновок робиться за допомогою підходу, що ґрунтується на довірчих інтервалах, у протоколі клінічного випробовування має бути відображений алгоритм як робити цей висновок.

 

3.5. РОБОТА З ДАНИМИ

  Прямий доступ до первинних даних/документації

1. Спонсор повинен переконатися, що в протоколі випробування або іншій письмовій угоді є вказівка про те, що дослідник/медичний заклад будуть надавати моніторам, аудиторам, представникам Етичної комісії медичного закладу та інспекторам Центру прямий доступ до первинних даних/документації, які стосуються клінічного випробування.

1.1. Контроль якості і забезпечення якості

2. Питання етичного характеру

2.1. Опис етичних аспектів даного клінічного випробування.

3. Збір даних і ведення записів

4. Фінансування і страхування

4.1. Обговорюються питання фінансування і страхування, якщо вони не наведені в окремому договорі.

5. Публікації

5.1. Обговорюються питання публікації даних, одержаних при проведенні клінічного  випробування, якщо вони не розглядаються в окремому договорі.

6. Додатки

Примітка. Оскільки протокол випробування і звіт про клінічне випробування тісно взаємопов’язані, тому для одержання додаткової інформації варто використовувати керівництво ІСН “Структура і зміст звітів про клінічні випробування”.

 

ВИКОРИСТАНА ЛІТЕРАТУРА

 

            1. Наказ Міністерства охорони здоров¢я  України № 66 від 13.02.2006         „Про затвердження Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань і Типового положення про  комісію з питань етики”

 

2. Чубенко А.В., Бабич П.Н., Лапач С.Н., Ефимцева Т.К., Мальцев В.И. и др. — Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарствен­ных средств: Методические рекомендации. — К.: Издательский дом «Авиценна», 2003.— 60 с.

3. B. Jones at all. Trials to assess equivalence: the importance of rigorous methods — BMJ 1996;313:36-39 (6 July)

4. Jacques S. Lee. Understanding equivalence trials (and why we should care). — CJEM/JCMU, Vol. 2, No 3, July / juillet 2000.

5.VernonM. Chinchilli. Alternative To Placebo-Controlled Trials. —   http://www.hmc.psu.edu/irb/education/seminarmaterials/Alternatives %20to%20Placebo/AlternativesToPlacebo.pps

6. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистика в науке и бизнесе. — К.: МОРИОН, 2002. — 640 с.

7. Altman DG, Bland JM. Absence of evidence is not evidence of absence. BMJ 1995; 311:485.

8. John S. Kim. Determining Sample Size for Testing Equivalence — http://www.devicelink.com/mddi/archive/97/05/020.html

9. Temple R. Government viewpoint of clinical trials. Drug Information Journal 1982;16:10-7.

10. Lewis JA, Jones DR, Rohmel J. Biostatistical methodology in clinical trials–a European guideline. Statistics in Medicine 1995;14:1655-7.

10. CPMP Working Party on Efficacy of Medicinal Products. Biostatistical methodology in clinical trials in applications for marketing authorizations for medicinal products. Note for guidance III/3630/92-EN. Statistics in Medicine 1995;14: 1658-82.

Додаток А
Приклад плану статистичного аналізу у протоколі клінічного дослідження еквівалентності двох препаратів А і Б

Порівнюється гіпертензивний препарат А з його генеріком Б на предмет їх терапевтичної еквівалентності при лікуванні гіпертонічної хвороби ІІ ступеню. Дизайн паралельний (2 групи: основна і контрольна). Головна змінна — узагальнена ефективність. Наведений далі приклад не є вичерпним, а лише орієнтовним, в якому наведено лише приблизний вигляд плану статистичного аналізу, який може змінюватися в залежності від препарату, дизайну, головної змінної дослідження тощо.

9. Статистичний аналіз та висновок щодо еквівалентності

9.1. Статистичний аналіз результатів дослідження

Статистичний аналіз проводиться контрактною дослідницькою організацією. Він має включати:

— Опис пацієнтів, які залучені у дослідження;

— Кількість досліджуваних, що вибули з дослідження;

— Кількість небажаних/побічних явищ.

9.1.1. Анализ эффективности в группах

а) Результати реєстраціх суб’єктивних жалоб пацієнтів (головний біль, біль в області серця, набрякі, загальна слабість), що вимірюються у впорядкованій гатегоріальніх шкалі: 0 – відсутність ознаки; 1 – помірна інтенсивність; 2 – значна інтенсивність.

Розглянути шкалу вимірювання цих ознак, як категоріальну (три категорії: ознака відсутня, ознака виражена помірно, ознака виражена значно), навести показники описової статистики (частота і частка у %) для кожної групи і візиту у відповідності до схеми дослідження.

Побудувати для кожної ознаки в кожній групі діаграму, яка відображатиме динамічну зміну часток зазначених категорій в залежності від візиту. Перетворити шкалу вимірювання ознак у дихотомічну з категоріями: ознака є (об’єднати категорії «ознака виражена помірно» і «ознака виражена значно») та ознака відсутня (категорія «ознака відсутня»).

Порівняти для кожної ознаки в кожній групі частки до лікування (візит 1) та частки після лікування (візит 8).

б) Дані об’єктивного обстеження, що вимірюються за кількісною шкалою  (ЧСС, САТ, ДАТ).

Оцінити показники описової статистики (n, середнє арифметичне, медіана, стандартне відхилення, мінімальне та максимальне значення) для кожного візиту та групи у відповідності зі схемою обстеження пацієнтів. Побудувати графіки динаміки змін середніх значень даних параметрів у кожній групі в залежності від візиту (для кожного параметру свій графік, на котрому суміщені графіки для основної та контрольної груп)

З метою з’ясування статистичної значимості змін ознак, що аналізуються, виконати у для кожної групи дисперсійний аналіз (ДА) з використанням наступної моделі: залежна змінна — відповідна ознака (ЧСС, САТ, ДАТ); фактор „візит” — фіксований (рівні: „візит 1, візит 2, …, „візит 8”); фактор „суб’єкти” — випадковий. Далі виконати контрастний аналіз з використанням простих контрастів рівнів фактора „візит” — „візит 2”, „візит 3” і так далі — в порівнянні з рівнем „візит 1”. Перевірити нормальність розподілу залишків ДА за допомогою критерію Шапіро-Уілка. Якщо залишки не розподілені нормально, то виконати зазначений аналіз в рангах.

в) Результати інструментального дослідження (максимальні денні значення САТ і ДАТ, максимальні нічні значення САТ та ДАТ, середні значення САТ за день, середні значення САТ за ніч, середнє значення ДАТ за ніч, середнє значення САТ за ніч, середнє значення ДАТ за добу, середнє значення САТ за добу, добовий індекс САТ, добовий індекс ДАТ, добова варіабельність САТ, добова варіабельність ДАД, часовий індекс, індекс гіпертензії, величина відношення «Т/Р»).

Оцінити показники описової статистики (n, середнє арифметичне, медіана, стандартне відхилелення, мінімальне та максимальне значення) до і після лікування у кожній групі. Представити зміну показників, що аналізуються, графічно.

З метою оцінки статистичної значимості відмінностей середніх значень кожної ознаки до і після лікування у кожній групі виконати дисперсійний аналіз (ДА) з використанням наступної моделі: залежна змінна — відповідна ознака, фактор «час» — фіксований (рівні: «до лікування», «після лікування»), фактор суб’єкти — випадковий. Далі виконати контрастний аналіз, використовуючи простий контраст рівня фактора «час» — «після лікування» — в порівнянні з рівнем «до лікування».  Перевірити нормальність розподілу залишків ДА за допомогою критерію Шапіро-Уілка. Якщо залишки не розподілені нормально, то виконати зазначений аналіз в рангах.

г) Загальна ефективність лікування, що вимірюється у категоріальній шкалі (висока ефективність, помірна ефективність, низька ефективність).

Оцінити показники описової статистики (частота і частка у %) для 8-го візиту у кожній групі. Побудувати структурну порівняльну стовпчикову діаграму, яка дозволяє візуально порівняти розподіл категорій даної змінної в групах.

9.1.2. Порівняння ефективності в групах

а) Дані об’єктивного обстеження, що вимірюються за кількісною шкалою  (ЧСС, САТ, ДАТ).

Обчислити для кожного суб’єкта і для кожної ознаки індивідуальні різниці
dT_i=Т_i – Т_{візит 1}, где i = візит 2, візит 3, …, візит 8.

Для порівняння груп за dT_i з урахуванням можливих вихідних відмінностей між групами (відмінності на момент візиту 1) виконати коваріаційний аналіз (КА) в кожний момент часу Т_i за схемою: залежна змінна — dT_i для відповідної ознаки, фактор «група» — фіксований (рівні: основна та контрольна), коваріата — значення цього параметру на момент часу Т_{визит 1}. Виконати контрастний аналіз за допомогою простих контрастів між рівнями фактору «група». Перевірити нормальність розподілу залишків КА за допомогою критерію Шапіро-Уілка. Якщо залишки не розподілені нормально, то виконати зазначений аналіз в рангах. Зробити висновки щодо відмінностей між групами.

б) Результати інструментального дослідження (максимальні денні значення САТ і ДАТ, максимальні нічні значення САТ та ДАТ, середні значення САТ за день, середні значення САТ за ніч, середнє значення ДАТ за ніч, середнє значення САТ за ніч, середнє значення ДАТ за добу, середнє значення САТ за добу, добовий індекс САТ, добовий індекс ДАТ, добова варіабельність САТ, добова варіабельність ДАД, часовий індекс, індекс гіпертензії, величина відношення «Т/Р»).

Обчислити для кожного суб’єкта і кожної ознаки індивідуальні різниці:

dT_{лікування}=Т_{після лікування} – Т_{до лікування}.

Для порівняння груп за dT_{лечения} з урахування можливих вихідних відмінностей між групами виконати коваріаційний аналіз (КА) за схемою: залежна змінна — dT_{лікування} для відповідної ознаки, фактор «група» — фіксований (рівні: основна і контрольна), коваріата — значення цієї ознаки на момент часу Т_{до лікуван}. Виконати контрастний аналіз з використанням простих контрастів між рівнями фактору «група». Перевірити нормальність розподілу залишків КА за допомогою критерію Шапіро-Уілка. Якщо залишки не розподілені нормально, то виконати зазначений аналіз в рангах. Зробити висновки щодо відмінностей між групами.

в) Загальна ефективність лікування, що вимірюється у категоріальній шкалі (висока ефективність, помірна ефективність, низька ефективність).

Перетворити змінну, яка аналізується, в дихотомічну за алгоритмом: категорії „висока ефективність” та „помірна ефективність” об’єднати в категорію „препарат ефективний”, а категорію „низька ефективність” перетворити у категорію „препарат не ефективний”. Оцінити для знову створеної змінної показники описової статистики (частота і частка у %).

Порівняти загальну ефективність в групах (за дихотомічною змінною) за допомогою критерію хі-квадрат. Оцінити різницю часток позитивних результатів (категорія „препарат ефективний”) і побудувати для неї 95% довірчий інтервал.

9.1.3. Аналіз переносимості

а) Результати лабораторних досліджень (показники загального аналізу крові, загального аналізу сечі, біохімічного дослідження крові).

Перетворити кожний показник в категоріальну змінну з категоріями: „норма” і „поза нормою”. Обчислити для перетворених змінних у кожній групі для відповідних візитів частоту і частку у %.

б) Результати ЕКГ.

Показники описової статистики для кожної групи і візиту у відповідності зі схемою обстеження пацієнтів.

в) Дані про ПЯ/ПР.

Показники описової статистики  (частота і частка у %) для кожної групи.

г) Узагальнена змінна переносимості.

Показники описової статистики  (частота і частка у %) для кожної групи.

9.1.4. Рівні значимості та статистична потужніст

Оцінити досягнуту статистичну потужність дослідження за узагальненим критерієм ефективності.

Рівень значимості для критерію Шапіро-Уілка взяти рівним 0,01, а для інших критеріїв — 0,05.

9.2. Висновок щодо терапевтичної еквівалентності

Висновок щодо терапевтичної еквівалентності препаратів А і Б в лікування пацієнтів з гіпертонічною хворобою ІІ ступеню слід здійснювати на підході, що ґрунтується на довірчих інтервалах. Для цього обчислені у підрозділі 9.1.2 (в), границі 95% довірчого інтервалу для різниці часток позитивних результатів (категорія „препарат ефективний” в основній і контрольній групах порівнюються з межами зони еквівалентності (-20%; +20%). Якщо нижня границя довірчого інтервалу буде більшою нижньої границі зони еквівалентності (-20%) і верхня границя довірчого інтервалу буде меншою верхньої границі зони еквівалентності (+20%), то препарат, що випробовується, буде вважатися терапевтично еквівалентним препарату порівняння за показником узагальненої ефективності.