Terapia con células madre: Enfoques novedosos en el tratamiento de la miositis y las miopatías.

Enfoques novedosos en el tratamiento de la miositis y las miopatías.

Abstracto
Las miopatías inflamatorias son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por debilidad muscular e inflamación.. Aunque no existen pautas terapéuticas estándar, El tratamiento tradicional ha incluido corticosteroides y una variedad de inmunosupresores de segunda línea.. Como el tratamiento de la enfermedad refractaria ha sido difícil, Se han utilizado agentes y enfoques más nuevos con respuestas variables.. La llegada de criterios estandarizados de respuesta al tratamiento según la Evaluación Internacional de Miositis y Estudios Clínicos (IMAC) El grupo ha ayudado a los investigadores a evaluar y comparar los resultados de los ensayos clínicos de una manera más rigurosa.. El uso de inmunoglobulina intravenosa. (IGIV), rituximab, Agentes biológicos, incluido el factor de necrosis tumoral. (TNF) inhibidores, trasplante de células madre, terapia de genes, y el entrenamiento de resistencia a la oclusión vascular se revisan aquí. A medida que nuestra comprensión de la patogénesis de la enfermedad a nivel inmunológico, genético, y el nivel molecular se expande, El descubrimiento de nuevos objetivos terapéuticos es prometedor para el tratamiento exitoso de estas afecciones..

Palabras clave terapia génica, miopatías inflamatorias idiopáticas, IGIV, enfoques novedosos, rituximab, trasplante de células madre
Introducción
Las miopatías inflamatorias idiopáticas (IIM) son un grupo heterogéneo de trastornos de etiología desconocida que incluyen la dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), miositis por cuerpos de inclusión (IBM), y la entidad descrita más recientemente, miopatía necrotizante inmunomediada. Se caracterizan por una debilidad muscular clínicamente significativa., enzimas musculares elevadas, cambios electromiográficos, y, en ciertas ocasiones, cambios histológicos característicos con infiltrados celulares en la biopsia muscular. Se han asociado con anticuerpos específicos de la miositis y muestran una respuesta variable a una serie de medicamentos inmunosupresores.. El tratamiento de las MII ha sido un desafío sin un régimen estandarizado hasta ahora. Si bien la llegada de criterios estandarizados de respuesta al tratamiento según la Evaluación Internacional de Miositis y Estudios Clínicos (IMAC) El grupo ha ayudado a los investigadores a evaluar y comparar los resultados de los ensayos clínicos de una manera más rigurosa. [Hak y otros. 2011], Ha habido una falta de grandes ensayos clínicos que demuestren la eficacia de los medicamentos.. Además, La rareza de estas condiciones con la heterogeneidad tanto de las enfermedades como de la respuesta al tratamiento contribuyen a la complejidad..

El tratamiento ha sido en gran medida no aprobado según la experiencia clínica y los informes de experiencia.. Los medicamentos tradicionales de primera línea siguen siendo los corticosteroides, con agentes de segunda línea empleados como ahorradores de esteroides o debido a la falta de efecto duradero. Estos inmunosupresores de segunda línea incluyen la azatioprina., metotrexato, micofenolato mofetilo, leflunomida, ciclofosfamida, tacrolimús, ciclosporina, factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidores, e inmunoglobulina intravenosa (IGIV). Consideramos enfermedad refractaria aquella que no responde a los esteroides y al menos a otros dos inmunosupresores.. A medida que nuestra comprensión de estas enfermedades evoluciona, Se están empleando agentes más nuevos que son prometedores para los casos refractarios..

El objetivo de esta revisión es discutir los nuevos agentes descritos y las nuevas aplicaciones de tratamientos más establecidos en los últimos años. 3 años. Se empleó una búsqueda en Medline de todos los artículos relevantes publicados en 2009 a 2011 que incluye informes de casos, ensayos clínicos, datos experimentales, opinión experta, y reseñas. Los términos de búsqueda incluyeron "tratamiento novedoso", 'terapia', 'miopatías inflamatorias idiopáticas', 'miositis', 'dermatomiositis', 'polimiositis', 'miositis por cuerpos de inclusión', 'rituximab', 'IVIG', 'TNF', 'miostatina', 'follistatina', y 'terapia génica'. Sólo se incluyeron aquellos en inglés.. Los artículos recuperados se analizaron críticamente y se verificaron las referencias para proporcionar una revisión completa y actualizada del tema.. Los estudios anteriores a este intervalo de tiempo especificado están fuera del alcance de esta revisión..

Inmunoglobulina intravenosa
La IVIG ejerce diversos efectos sobre el sistema inmunológico en múltiples niveles, lo que ha permitido su uso en enfermedades inmunomediadas, incluidas las miopatías inflamatorias. [Rápido y tandan, 2011; Hartung et al. 2009]. Se ha utilizado de forma no autorizada durante varios años como terapia de rescate en PM/DM refractaria. [Donofrio et al. 2009; Katz et al. 2011]. Más recientemente, una serie de casos más reciente describe un beneficio particular en la miositis complicada por afectación esofágica resistente a los esteroides [marie y otros. 2010]. Los resultados favorables observados sugieren que los esteroides en combinación con dosis altas de IgIV se consideren el tratamiento de primera línea para la afectación esofágica potencialmente mortal.. En la enfermedad pulmonar intersticial grave (ILD)-PM asociado, un informe de caso [Bakewell y Raghu, 2011] mostró una mejoría después de tres dosis de IVIG mensual en un paciente con enfermedad temprana. Hubo una resolución completa de los cambios fibróticos en la tomografía computarizada de alta resolución con remisión sostenida después 2 años de seguimiento sin el uso de otros inmunosupresores. Los autores sugieren que se considere la IGIV como tratamiento de primera línea, especialmente cuando existe una afectación pulmonar significativa.. Esto fue respaldado además por una respuesta a este informe. [Diot et al.. 2011] en el que se describió un caso similar de ILD-PM, esta vez no responde no sólo a los esteroides iniciales sino también a la ciclofosfamida. Después de infusiones de IVIG, Este paciente también tuvo una mejora dramática en la función pulmonar.. Otra área más donde se puede explorar el uso de IVIG es en la DM asociada al embarazo.. Coincidiendo con dos informes de casos previos de uso exitoso de IVIG en pacientes embarazadas con DM, Linardaki y sus colegas describieron a una paciente tratada con esteroides combinados e IGIV durante el embarazo con resolución de los síntomas y sin efectos adversos. [Linardaki et al.. 2009]. Se administró la última dosis de IVIG mensual. 15 días después del parto. Tanto la madre como el bebé permanecen libres de enfermedades después 6 años de seguimiento, con la madre sin más medicamentos para la DM.

Un informe interesante [Búsqueda y otros. 2010] destaca el efecto beneficioso inesperado de la IVIG en dosis bajas en un paciente con IBM. Tomado junto con un informe de caso anterior similar, Esta puede ser una estrategia que se puede explorar en IBM., dados los costos prohibitivos asociados con el tratamiento de dosis altas que a menudo no produce resultados en este subgrupo de pacientes. Sin embargo, en nuestra experiencia personal, La IVIG no ha logrado ser beneficiosa en nuestros pacientes de IBM. En dermatomiositis juvenil (JDM), un estudio retrospectivo identificó 8 pacientes que pudieron evitar el tratamiento con esteroides con el uso de IVIG +/- inmunosupresores adicionales, incluido el metotrexato [Levy et al. 2010]. Esto tendría implicaciones importantes, especialmente en la población pediátrica, para quienes la exposición prolongada a los esteroides tiene consecuencias importantes..

La infusión intravenosa ha sido la vía más común de administración de inmunoglobulinas. (Yo G) en enfermedades autoinmunes. Recientemente, un estudio [Danieli et al. 2011] informó el uso de IVIG subcutánea en 7 pacientes con PM o DM activa y refractaria. Ig subcutánea (SCIG) se administró en casa mediante una bomba programable después de un período de entrenamiento. La dosis mensual de IVIG de 2 Se fraccionaron g/kg en dosis iguales administradas por vía subcutánea a intervalos semanales.. Todos los pacientes mostraron una respuesta favorable al tratamiento que, según los autores, respalda la vía subcutánea de administración de Ig.. Las ventajas de la SCIg incluyen la ausencia de necesidad de acceso venoso, niveles séricos de IgG más estables día a día, mejor resistencia contra las infecciones, autoadministración en el hogar que requiere habilidades mínimas, Infusiones rápidas a una velocidad de 20-30 ml/h., y menor riesgo de sobrecarga de líquidos o hiperosmolaridad [Rezaei et al.. 2011]. Esta puede ser una alternativa práctica y económica que vale la pena explorar más a fondo..

Rituximab
Rituximab es un quimérico, Anticuerpo monoclonal murino/humano dirigido contra el antígeno CD20 que se encuentra en la superficie de los linfocitos B y que ha encontrado aplicación en una variedad de afecciones autoinmunes, incluida la artritis reumatoide. (REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES) y lupus eritematoso sistémico. La premisa para su uso en IIM ha incluido la presencia de anticuerpos específicos de la enfermedad., depósito de complejos inmunes y presencia de células B en infiltrados inflamatorios de los músculos afectados [Majmudar et al.. 2009].

Ha habido varios informes de casos que describen el uso exitoso de rituximab en DM y PM, principalmente en casos refractarios a la terapia convencional, incluida la IGIV. [Majmudar et al.. 2009; Mahler y otros. 2011]. Parece que hay una tendencia favorable en pacientes con anticuerpos específicos de miositis, incluido anti-Jo1., que aparece de acuerdo con el mecanismo de acción del fármaco [Frikha y otros. 2009]. Hay una nota particular de uso exitoso con DM con predominio cutáneo. [Joshi et al. 2011], y en EPI en el síndrome antisintetasa [Sem et al. 2009]. En un informe de caso. [Vandenbroucke et al.. 2009], La EPI, que era el aspecto restante de la enfermedad que no respondía, respondió favorablemente al inicio de rituximab.. En IIM asociado con partículas de reconocimiento de señales. (SRP), un informe de caso [Whelan e Isenberg, 2009] no mostró ningún beneficio, pero una serie de casos más grande [Valiyil et al.. 2010] mostró una buena respuesta con mejora en la fuerza muscular manual y/o disminución de la creatina quinasa (CK) niveles en seis de ocho pacientes tratados con rituximab. En dermatomiositis naïve con inmunosupresores, un caso mostró una remisión sostenida después de un solo ciclo de rituximab (1000 mg en días 0 y 14) [Haroon y Devlin, 2010].

En la Autoinmunidad y Rituximab (AIRE) registro en francia, pacientes con MII refractaria (no responde a al menos un inmunosupresor) fueron analizados para las características del paciente, indicación de rituximab, régimen y tolerancia [Couderc et al. 2011]. Treinta pacientes con PM, DM, y el síndrome antisintetasa fueron incluidos. Se encontró que Rituximab era eficaz en más de 50% de pacientes en función de los niveles de CPK, dosis de esteroides, y opinión del médico. Aunque hubo una ausencia de tratamiento estandarizado y grupo de control, con un tamaño de población pequeño y un seguimiento corto, había una tendencia a beneficiarse. Esto respalda aún más los informes de casos anteriores sobre el uso exitoso de rituximab en IIM..

El mayor ensayo controlado aleatorio hasta la fecha sobre el uso de rituximab en la miositis (prueba de llanta) se presentó como resumen en la reunión del Colegio Americano de Reumatología [Oddis et al. 2010]. Al momento de escribir esta reseña, el ensayo aún no se ha publicado en forma manuscrita completa. Este gran ensayo financiado por los NIH incluyó 200 Pacientes adultos y pediátricos DM/PM refractarios a ambos esteroides y a un inmunosupresor adicional. Ambos grupos recibieron dos dosis de rituximab. (1 gramo 1 semana de diferencia). Un grupo recibió primero el fármaco y el placebo. 8 semanas más tarde, mientras que el segundo grupo recibió primero el placebo, seguido 8 semanas después por rituximab. Fue el "momento para comenzar con rituximab activo", que se aleatorizó con un criterio de valoración principal de tiempo para lograr la mejora entre los dos grupos.. Debido a la inclusión de pacientes pediátricos., Se requirió una breve fase de preinclusión de 8 semanas para el grupo placebo.. Es posible que esto haya sido demasiado corto para permitir que se vea una distinción entre las curvas de tratamiento y placebo.. Aunque no se cumplieron los criterios de valoración primarios y secundarios ya que no hubo diferencias significativas entre ambos grupos., 83% de los pacientes cumplieron con la definición IMACS de mejoría en el ensayo. Nuestra conclusión es que esto puede considerarse como un respaldo adicional para el uso de rituximab en la miositis y sugiere la posibilidad de una falla en el diseño del estudio en lugar de un fracaso real del tratamiento..

Rituximab representa la terapia dirigida a células B más utilizada. La naturaleza quimérica del anticuerpo puede explicar algunas de las reacciones de infusión asociadas con el fármaco.. Moléculas anti-CD20 humanizadas, incluido ocrelizumab, ofatumumab, y veltuzumab están en desarrollo y pueden demostrar tener mejores perfiles de efectos secundarios [levesque, 2009]. También se están desarrollando una variedad de agentes dirigidos a las células B, incluidos aquellos dirigidos a CD22., CD19, CD40-CD40L, factor activador de células B (BAFF), y Un ligando inductor de proliferación. (ABRIL). Aunque hay mucho entusiasmo en probar estos agentes y encontrar aplicaciones en una variedad de enfermedades., Quedan muchas preguntas sobre su uso óptimo en la práctica clínica, así como sobre el papel de las células B en la patogénesis de la enfermedad.. Queda por ver si sustituirán el uso de Rituximab.

biológicos
Inhibidores del TNF
El TNFα ofrece un objetivo terapéutico potencial, ya que se ha propuesto que desempeña un papel en la patogénesis de las miopatías inflamatorias, aunque algo mal definido.. Pequeñas series no controladas que utilizan varios inhibidores del TNF han mostrado resultados mixtos [stubgen, 2011]. Como tal, No se ha considerado que representen opciones consistentemente valiosas para IIM refractarios o sin tratamiento previo con medicamentos.. Se llevó a cabo un reciente ensayo aleatorizado y controlado con placebo, bien diseñado, sobre etanercept en la dermatomiositis. [Grupo de estudio muscular, 2011]. once sujetos, incluyendo uno de nuestra institución, fueron asignados al azar para recibir etanercept 50 mg SC semanalmente para 52 semanas y 5 al placebo con una dosis estandarizada ('forzado') reducción gradual de esteroides según la tolerancia durante el primer 24 semanas de estudio. Los resultados principales fueron eventos adversos., tiempo desde la aleatorización hasta el fracaso del tratamiento (incapacidad para dejar de prednisona), y dosis promedio de prednisona después 24 semanas. Todos los pacientes que recibieron placebo fracasaron en el tratamiento, mientras que 5 fuera de 11 en el grupo de etanercept se les quitó con éxito la prednisona. Se observó un efecto ahorrador de esteroides.. La dosis media promedio de prednisona después 24 semanas en el grupo de etanercept fue 1.2 mg/día versus 29.2 mg/día en el grupo placebo. La fortaleza de este estudio fue su diseño de prueba.. La demostración de una reducción gradual exitosa de los esteroides tiene un significado clínicamente significativo. La limitación de este estudio fue que sus rigurosos criterios iniciales de inclusión de pacientes sin tratamiento previo o solo aquellos que habían tomado prednisona menos de 2 meses impidieron un reclutamiento adecuado y requirieron una relajación posterior de los criterios de inclusión para incluir a aquellos con enfermedad más refractaria. En total, solo 16 de 40 los pacientes planificados pudieron inscribirse. Sin embargo, Estos hallazgos alentadores sugieren que es necesario realizar más investigaciones sobre etanercept., y otros TNF- inhibidores, en la miositis es necesario.

abatacept
Abatacept es un inhibidor selectivo de la coestimulación que inhibe la unión del CD28 expresado en las células T efectoras, reduciendo la activación de las células T.. Un paciente con polimiositis refractaria al tratamiento convencional que posteriormente intentó con abatacept tuvo buena respuesta clínica [Musuruana y Cavallasca, 2011].

alemtuzumab
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al CD52 de los linfocitos. Se realizó un estudio de prueba de principio para examinar si alemtuzumab en IBM agota los linfocitos de sangre periférica, células T endomisiales y altera el curso natural de la enfermedad en un grupo de 13 pacientes [Dalakas y otros. 2009]. Los resultados de este estudio pequeño y no controlado fueron prometedores porque una serie de infusiones pudo frenar la progresión de la enfermedad. (en comparación con la historia natural) hasta 6 meses, produjo una mejora en la fuerza en algunos pacientes y redujo la inflamación.

tocilizumab
interleucina 6 (IL-6) parece estar críticamente involucrado en el desarrollo de polimiositis y su bloqueo justifica una mayor investigación para el tratamiento de casos refractarios [Okiyama y otros. 2009]. Dos pacientes con MP refractaria a múltiples inmunosupresores iniciaron un ensayo con tocilizumab, un anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6 [Narazaki et al.. 2011]. Hubo una normalización de los niveles de CK durante el tratamiento.. No se proporcionó información sobre el seguimiento y la fuerza muscular., sin embargo.

anakinra
Se ha observado una mayor expresión de IL-1 en el tejido muscular en pacientes con miopatías inflamatorias., y el tratamiento con un antagonista del receptor de IL-1 puede ser una estrategia emergente. Un pequeño estudio piloto abierto con anakinra, 100 mg por vía subcutánea por día, se llevó a cabo en 15 pacientes (PM, DM, e IBM) con enfermedad resistente al tratamiento [Dorph y otros. 2009]. Se observó mejoría según lo definido por los criterios IMACS en siete pacientes (tres con pm, tres con DM, y uno con IBM). Se realizó un estudio de seguimiento para investigar la explicación biológica de la mejora en los respondedores centrándose en la función de las células T efectoras. [Zong et al. 2011]. Los hallazgos de los autores indican que anakinra podría favorecer la diferenciación de células T en Th1 en lugar de Th17, como lo indica una mayor cantidad de interferón gamma. (IFNγ) y menos secreción de IL-17A.

MEDI-545
Tipo 1 El IFN se ha centrado en el tratamiento de IIM con el hallazgo de que existe una marcada sobreproducción de tipo 1 Transcripciones y proteínas inducibles por IFN en el músculo DM con un fenómeno similar observado en la sangre [Greenberg, 2010a, 2010b; Lundberg y Helmers, 2010]. Se desconoce qué impulsa la presencia sostenida del tipo 1 Moléculas inducibles por IFN en la miositis., pero la evidencia de que estas moléculas dañan las miofibras parece especialmente fuerte. El desarrollo terapéutico del bloqueo del IFNα se ha explorado en un ensayo de fase 1b de MEDI-545 (anticuerpo anti-IFNα) en DM y PM [Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00004451]. Los datos aún no han sido publicados..

Futuros agentes biológicos potenciales.
Comprender los mediadores fundamentales de la enfermedad inflamatoria muscular a nivel molecular conducirá a aún más objetivos para la terapia.. Un estudio [Szodoray et al.. 2010] buscó describir un amplio espectro de T- y citoquinas de células B, factores de crecimiento, y quimiocinas en pacientes con IIM al darse cuenta de que existen diferencias características en los diferentes subtipos que podrían reflejar sus distintas vías fisiopatológicas. Se descubrió que un conjunto complejo de citocinas moduladoras del sistema inmunológico e inflamatorio estaban significativamente reguladas al alza en comparación con los controles sanos., también distinguiendo entre subconjuntos IIM. Esto puede conducir a su uso futuro como biomarcadores de enfermedades., así como vías abiertas para posibles nuevos objetivos terapéuticos. CXCL10, una quimiocina Th1, También se ha descubierto que es un objetivo farmacológico viable. [Crescioli et al. 2011].

Trasplante de células madre
Autotrasplante de células madre
En casos refractarios graves de miositis., autotrasplante de células madre (ASCT) puede ser una consideración. En un caso reportado [Henes et al. 2009], un paciente con miositis anti-SRP tratado sin éxito con múltiples inmunosupresores, incluida IVIG, ciclofosfamida en dosis altas, alemtuzumab e infliximab, fue tratado con éxito con acondicionamiento mieloablativo con ciclofosfamida. Después de ciclofosfamida e irradiación corporal total con reinfusión de células madre autólogas CD34+ y factor estimulante de colonias de granulocitos, una normalización de los niveles de CK, aumento de la fuerza muscular, y se observó ausencia de miositis en la resonancia magnética. Esta respuesta fue duradera después 3 años de seguimiento. Un informe de caso de dos pacientes con DMJ progresiva grave mostró de manera similar mejoras dramáticas y una remisión sostenida con ASCT [Holzer et al. 2010]. El ASCT se realizó utilizando un injerto empobrecido en CD3/CD19 después de un acondicionamiento inmunoablativo con fludarabina., ciclofosfamida, y globulina antitimocítica, que los autores concluyeron que era una opción terapéutica de baja toxicidad para los casos graves., enfermedad refractaria.

Trasplante de células madre mesenquimales
Las células madre mesenquimales pueden suprimir la actividad de varias células inmunitarias y tienen una inmunogenicidad muy limitada.. Un estudio piloto abierto que utiliza el trasplante alogénico de células madre mesenquimales (MSCT) se realizó en 10 pacientes con DM/PM farmacorresistente [Wang y otros. 2011]. Para la mayoría de los pacientes, La CK sérica disminuyó junto con mejoras clínicamente significativas y una reducción gradual de la ingesta de medicamentos.. Sin embargo, en seguimiento durante aproximadamente 1 año, Ninguno de los pacientes suspendió por completo su terapia inmunosupresora.. Esto sugiere que la TCMC no proporciona una cura., pero puede resultar un complemento útil en pacientes con enfermedad mal controlada. También cabe señalar que dos pacientes murieron después de la TCMC directamente debido a la recurrencia de la enfermedad después de la infección..

Terapia de genes
En casos con respuesta pésima al tratamiento actual, como con IBM, Ha surgido una vía prometedora de tratamiento con el uso de la terapia molecular.. Aunque la corrección del defecto subyacente sería ideal, como se ha intentado en la distrofia muscular de cinturas. [Mendell et al. 2009, 2010], un enfoque para aumentar el tamaño y la fuerza de los músculos puede ser oportuno en las miopatías inflamatorias idiopáticas cuya base genética no se conoce bien.

folistatina
La miostatina es un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante β que se expresa en el músculo esquelético adulto y en desarrollo y es un regulador negativo del crecimiento muscular. [Haidet y otros. 2010]. Las estrategias para aumentar el tamaño y la fuerza de los músculos mediante la inhibición de la vía de la miostatina han sido alentadoras. [Según Rodino-Klapac et al.. 2009]. El más avanzado en desarrollo es la utilización de folistatina., que ha surgido como un potente antagonista de la miostatina con la capacidad de dificultar el acceso a los receptores de señalización en el músculo esquelético. Inicialmente se aisló en el líquido folicular de ovario porcino y atenúa la liberación de la hormona folículo estimulante.. La folistatina tiene múltiples funciones además de su papel en la fisiología reproductiva, lo que genera preocupación en su enfoque específico para su uso en enfermedades musculares.. Se ha explorado un enfoque de terapia génica para la inhibición de la miostatina a través de folistatina, ya que ofrece la posibilidad de una administración única de un vector que porta el gen de folistatina con expresión persistente durante muchos años., tal vez incluso durante toda la vida del individuo. Los estudios preliminares que utilizaron ADNc de folistatina empalmado alternativamente administrado por virus adenoasociados demostraron un aumento del tamaño y la fuerza de los músculos con una fibrosis reducida en ratones distróficos. [Haidet y otros. 2008]. Los estudios preclínicos realizados en monos sanos mostraron resultados similares y demostraron ser seguros y eficaces. [Kota et al. 2009]. Dado este, El uso de terapia génica con folistatina para la inhibición de la miostatina está bien posicionado para su uso en las miopatías inflamatorias.. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de terapia génica con folistatina en nueve pacientes con IBM en el Nationwide Children's Hospital de Ohio. (La Asociación de Miositis, comunicación personal, 2011).

Correpresor del receptor nuclear 1
Los correguladores de la transcripción controlan la actividad de muchos factores de transcripción y tienen efectos de amplio alcance sobre la expresión genética.. Un estudio demostró que la eliminación del correpresor del receptor nuclear específico del músculo 1 (NCoR1) El gen en ratones condujo a una mayor resistencia al ejercicio debido al aumento de la masa muscular, así como del número y la actividad mitocondrial. [Yamamoto et al.. 2011]. Aunque estos datos son preliminares, La interferencia con correpresores como NCoR1 puede ser útil como estrategia para mejorar la masa y la función muscular..

interferencia de ARN
interferencia de ARN (ARNi) Es un proceso natural que utilizan las células para reducir la actividad de genes específicos.. En conjunto con esto, MiARN, o microARN, son desencadenantes endógenos de ARNi que se ha demostrado que desempeñan funciones esenciales en los procesos de desarrollo, incluido el músculo esquelético. [Sibley y madera, 2011; Mishra y Bertino, 2009]. Una característica clave del mecanismo de ARNi y miARN es la especificidad de secuencia.. Se ha descrito una expresión diferencial de MiRNA en varios procesos patológicos, incluido el PM., DM, e IBM [Sibley y madera, 2011]. Aunque el significado exacto de esto no está claro, Las terapias que manipulan la actividad de los miARN pueden ser una estrategia particularmente poderosa para abordar las vías desreguladas de la enfermedad en el futuro..

Otros agentes
Retinoides
Un estudio [Ohyanagi et al. 2009] examinó el efecto de los retinoides en la miositis autoinmune experimental. Los retinoides desempeñan funciones importantes en la proliferación celular, diferenciación, y morfogénesis con función moduladora de células inflamatorias e inmunocompetentes, incluidas células T y macrófagos.. Tras la inducción de miositis autoinmune en ratones, administración de AM80 (un retinoide sintético lanzado al mercado japonés para la leucemia promielocítica) mostró cambios inflamatorios atenuados tanto de forma profiláctica como terapéutica. También se encontró una producción atenuada de anticuerpos antimiosina séricos.. Se pensó que este hallazgo se debía a la regulación de la diferenciación Th., reducción de la producción de anticuerpos antimiosina, y disminución de la expresión de quimiocinas.

calpeptina
Se ha planteado la hipótesis de que la calpaína (una proteasa sensible a Ca2+) puentes de activación entre el estrés inflamatorio extracelular y los cambios inflamatorios secundarios intracelulares observados en las células musculares en IIM. Con la adición de calpeptina, un inhibidor de calpaína, a células de mioblastos de rata después de estimulación inflamatoria extracelular, hubo apoptosis atenuada y se demostró la expresión de MHC-1 y factores de transcripción relacionados con la inflamación [Nozaki et al. 2011]. Los autores proponen que la calpaína puede ser una posible diana terapéutica para el tratamiento de las miopatías inflamatorias..

mizoribina
La mizoribina es un antimetabolito de purina que inhibe la activación y proliferación de células T, así como la proliferación de células B.. Está aprobado en Japón para la inhibición del rechazo tras el trasplante renal, nefritis lúpica, y RA. Uso exitoso de mizoribina como agente ahorrador de esteroides en un paciente con PM que había desarrollado ACV, Se informó DM e IM después del uso de esteroides [Suwa et al. 2009].

estatinas
Las estatinas tienen efectos pleiotrópicos que incluyen la inhibición de la inflamación y efectos inmunomoduladores y antioxidantes.. Un estudio piloto exploró el uso de simvastatina 40 mg en IBM [Sancricca et al. 2011]. En un ensayo abierto en 14 pacientes terminados 12 meses, Ninguno de los pacientes mostró una mejoría clínica significativa.. Dados los efectos tóxicos ya conocidos en el músculo, En este momento no se puede recomendar simvastatina para el tratamiento de la miositis por cuerpos de inclusión esporádica..

Entrenamiento de ejercicio
Más recientemente, Se ha descubierto que el ejercicio físico en combinación con un tratamiento inmunosupresor tiene efectos beneficiosos sobre los resultados clínicos en pacientes con miositis. [Nader y Lundberg, 2009]. Los datos también sugieren que el ejercicio ejerce efectos antiinflamatorios tanto sistémicos como locales en los músculos.. Se ha propuesto un nuevo enfoque no farmacológico para pacientes con IBM que involucra oclusión vascular en asociación con entrenamiento de resistencia. [Gualano et al. 2010a, 2010b]. Los investigadores demostraron que al restringir el flujo sanguíneo muscular utilizando manguitos de torniquete junto con un entrenamiento de resistencia de intensidad moderada, Se observó una ganancia en masa y función muscular después de un programa de entrenamiento de 12 semanas.. Un componente de vídeo del artículo se puede encontrar en http://www.jove.com/details.php?identificación=1894.

Conclusión
En resumen, El tratamiento de las miopatías inflamatorias hasta la fecha se ha visto complicado por la rareza de la enfermedad y la escasez de grandes ensayos clínicos aleatorios.. Con la introducción y uso de los criterios de respuesta estandarizados del IMACS (definicion de mejora) en ensayos clínicos, la realización de ensayos y la comparación entre ellos será más fácil. Aunque persisten desafíos en cuanto al tratamiento de los casos refractarios, Elucidación continua de la patogénesis., comprensión de los diferentes fenotipos, estado de anticuerpos, medio de citoquinas, e incluso genes reguladores ha abierto una serie de vías para objetivos terapéuticos. Anticipamos que estos esfuerzos eventualmente se traducirán en mejores resultados clínicos para los pacientes con miositis..

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