Nuevo enfoque para terapia de células madre en la enfermedad de Parkinson

 

En este comentario se discuten Stem Cell Internacional Corporation (CIUO de) enfoque para el desarrollo de un tratamiento a base de células madre pluripotentes para la enfermedad de Parkinson (PD). En 2016, CIUO recibió la aprobación para llevar a cabo primer estudio clínico mundial de una terapia basada en células madre pluripotentes para la EP. La agencia reguladora de Administración de Productos Terapéuticos de Australia (TGA) y el Comité de Ética de Investigación Humana de la Salud Melbourne (HREC) revisado independientemente gran cantidad de datos preclínicos de ISCO y otorgado la aprobación para la evaluación de una novela parthenogenetic humano derivado de células madre neurales (NSC) línea, ISC-hpNSC, en una fase PD 1 ensayo clínico (ClinicalTrials.gov NCT02452723). Este es un solo centro, abierto, escalada de dosis estudio de 12 meses con un 5-años de seguimiento la evaluación de una serie de medidas objetivas y el paciente informó de seguridad y eficacia. Un total de 6 años de datos de seguridad y eficacia serán recogidos de cada paciente. Doce participantes son reclutados en este estudio con cuatro participantes por cohorte de dosis única de 30, 50, y 70 millones de ISC-hpNSC. Los injertos se colocan de forma bilateral en el núcleo caudado, putamen, y la sustancia negra mediante cirugía estereotáctica guiada por imagen de resonancia magnética. Los participantes son 30-70 años de edad con idiopática PD ≤ 13 años de duración y unificada calificación PD puntuación motora de la escala (Parte III) en el estado “OFF” ≤49. Este ensayo está totalmente financiado por la CIUO sin la participación económica de los pacientes. Vale la pena señalar que la CIUO se sometió a un proceso de revisión exhaustiva y respondió con éxito el muy amplio, detallado, y las cuestiones específicas planteadas por el TGA y HREC. El proceso de revisión de la regulación / ética se basa en la aplicación de conocimientos científicos y clínicos para la toma de decisiones, para asegurar que los beneficios para los consumidores superan a los riesgos asociados con el uso de medicamentos o terapias novedosas.

Tipo de células utilizadas en el ensayo clínico: Razón fundamental

Tque está disponible farmacológica terapias en la enfermedad de Parkinson (PD) no rescatar el sistema nigroestriatal, no entregan dopaminérgica (DE) específicamente a las regiones cerebrales necesarios, no imitar la liberación normal de DA, perder eficacia con el tiempo, y, a menudo están limitadas por los efectos secundarios angustiantes, incluyendo alucinaciones y discinesia molesta. Las terapias de reemplazo celular son una vía prometedora para el tratamiento de PD y otros trastornos neurodegenerativos. Los primeros estudios que investigan los efectos de mesencefálico ventral fetal humano (hfVM) tejidos en pacientes con EP a finales de 1980 a principios de 1990 arrojó resultados prometedores [1-3]. Sin embargo este enfoque demostró algunas limitaciones. Por ejemplo, Se encontraron un número de sujetos a sufrir de discinesias injerto inducida (GUÍA) [4,5].

Después de los primeros informes alentadores de trasplantes fetales, otras vías potenciales han sido explorados. Estos incluyen los derivados de fuentes diferenciadas de células madre pluripotentes humanas tales como células madre embrionarias humanas (hESCs), células madre pluripotentes inducidas (CMPI), y células madre partenogenéticas humana (hPSCs). Las células madre pluripotentes humanas tienen la capacidad de proliferar indefinidamente y diferenciarse en los tres linajes, proporcionar ventajas potenciales y limitaciones.

Estamos trasplantando ISC-hpNSC, que son células madre neurales (NSC) derivado de hPSCs. hPSCs se derivan de la activación química de los oocitos no fertilizados [6,7]. derivados diferenciados a partir de células madre partenogenéticas se han encontrado para ser seguro y eficaz en diversos modelos de enfermedad por varios laboratorios de todo el mundo [8-13]. En 2014 la Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) despejado la línea de HPSC utilizado para derivar ISC-hpNSC para uso clínico en fase de investigación. hPSCs tienen un número de ventajas potenciales en comparación con otras fuentes de reemplazo celular. hPSCs evitan los problemas éticos asociados con el tejido hfVM o hESCs porque ningún feto o embrión viable se utiliza en su derivación [6,7].

Los hPSCs utilizados en este estudio se obtuvieron a partir de ovocitos de una donante joven consintiendo. Derivación de células iPS de donantes mayores puede presentar el riesgo adicional de contraer cáncer que causa mutaciones [14,15]. iPSCs HLA compatibles no necesariamente confieren mejoras en la supervivencia del injerto DA neurona (ver Fig. 8n-p en [16]). células madre derivadas de partenogénesis pueden tener otras ventajas: un estudio reciente publicado en Cell Stem Cell mostró que hPSCs tienen un menor número de mutaciones de novo que CMPI de codificación [17], un factor de riesgo potencial para la tumorigenicidad. En general, hPSCs tienen un potencial terapéutico comparable y riesgos para otras células madre pluripotentes. En este estudio se explica por qué elegimos para diferenciar hPSCs en NSC para tratar la EP.

NSC son células multipotentes auto-renovación que generan las neuronas y células gliales del sistema nervioso. NSC mostraron ser eficaces en el tratamiento de modelos PD Hace más de una década por Snyder, Redmond y colegas [18-22]. células neurales madre / progenitoras también han sido investigados en la EP por muchos otros laboratorios [23-35]. En contraste con las neuronas DA, ISC-hpNSC tiene múltiples mecanismos de acción, incluyendo soporte neurotrófico, neuroregeneración, e inmunomodulación [36]. ISC-hpNSC secretan varios factores neurotróficos tales como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y glial-factor neurotrófico derivado (GDNF), que se han demostrado aumentar la supervivencia de las neuronas DA [37-40]. ISC-hpNSC también aumentan la concentración de estos factores neurotróficos in vivo [39].

ISC-hpNSC se ha demostrado que diferenciar de manera eficiente in vitro en neuronas DA que liberan dopamina, disparar potenciales de acción espontáneos, y expresar marcadores DA [41]. Junto con nuestros colaboradores científicos, hemos sido capaces de demostrar que el ISC-hpNSC injertar y se diferencian en la tirosina hidroxilasa+ (TH+) las neuronas dopaminérgicas en modelos de roedores y primates no humanos de la EP [13,39]. Aunque entre 1% y 2% de la injertado ISC-hpNSC diferenciarse en TH+ las neuronas DA en vivo, número suficiente pueden ser implantados para permitir mejoras en los síntomas motores. suponiendo una 10% la supervivencia de las células implantadas, los pacientes que recibieron 30-70 millones de ISC-hpNSC tendrían aproximadamente 30,000-140,000 injertado TH+ las neuronas DA. Los análisis post-mortem del cerebro de los pacientes con EP que recibieron el tejido hfVM han estimado que sólo 30.000-100.000 injertados TH+ neuronas DA son necesarias para el alivio sintomático a largo plazo [42-45].

La mayor parte de la recuperación observada en estriatal inervación de neuronas DA es sede de deriva y es debido a la neuroprotección y el apoyo neurotrófico proporcionada por ISC-hpNSC, donde la mayoría de las células injertadas permanecen como NSCs que se someten a la detención del crecimiento y se convierten en reposo y un pequeño porcentaje se diferencia en células gliales y las neuronas [13,39]. No hubo signos de proliferación incontrolada en cualquiera de los animales ISC-hpNSC trasplantados.

La inmunogenicidad potencial de la injertado ISC-hpNSC puede ser baja. NSCs derivados partenogenéticas humanos expresan HLA-G y muestran resistencia única a NK la destrucción mediada por células [46]. La unión de HLA-G a sus receptores conduce a la destrucción de las células T y NK [47]. En general, fallo del injerto en el tallo aumentos de trasplante de células con un número creciente de los desajustes en el equipo anfitrión y dirección del injerto. sin embargo, autólogo o transplante de HLA compatible pueden no ser estrictamente necesario en función de las observaciones que los injertos hfVM, derivados de múltiples fuentes de tejido, puede mostrar la integración estable ya largo plazo persistencia confirmada en imágenes funcionales, así como los análisis post-mortem, sin el uso de la inmunosupresión concomitante [5,48].

La supervivencia a largo plazo de los injertos podría atribuirse al hecho de que las células hfVM expresan HLA-G para la tolerancia inmune durante el embarazo [49]. proteínas de la placenta HLA-G facilitan semiallogeneic embarazo mediante la inhibición de las respuestas inmunes maternas a antígenos extraños [50]. NSCs puede disminuir aún más la neuroinflamación mediante la reducción de la expresión de factor de necrosis tumoral-α+ (TNF-a+) y complejo mayor de histocompatibilidad II+ (MHC II+) células inflamatorias activadas, que han demostrado ser eficaces en varios modelos de enfermedades neurológicas [51-54].

Otros mecanismos potenciales de acción para NSCs incluyen la observación de que el análisis RNAseq de los tejidos del cerebro mostró que el trasplante de ISC-hpNSC en primates no humanos induce la expresión de genes y las vías downregulated en PD [13]. Un reciente estudio también mostró que las células progenitoras neurales humanas reducen oligómeros α-sinucleína y rescatar a los déficits cognitivos y motores en una demencia con cuerpos de Lewy modelo de ratón [55]. La normalización de la agregación de α-sinucleína también se observó después del trasplante NSC humano en 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)-primates no humanos lesioned [18].

El trasplante de células precursoras neurales induce la proliferación, neurogénesis, y la migración al sitio de injerto de precursores neuronales zona subventricular anfitrión que conducen a la conservación significativa de la expresión TH del estriado y la sustancia negra TH número de células en 6-hidroxidopamina (6-O ः da)-ratas lesionadas [56]. NSCs aprovechar los mecanismos de reparación endógenos para promover la regeneración de tejidos y tener la capacidad intrínseca para rescatar neuronas DA disfuncionales en los cerebros de los ratones de edad [22,57]. Las acciones combinadas de apoyo neurotrófico, neuroregeneración, inmunomodulación, regulación a la baja de los genes PD asociado, y el reclutamiento de precursores neuronales anfitrionas promover la recuperación conductual y aumentar la concentración de DA estriatal, DA estriatal inervación fibra neurona, y nigral número de neuronas DA después de ISC-hpNSC trasplante en primates no humanos lesionados con MPTP [13].


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