Tipo de célula utilizada en el ensayo clínico: Razón fundamental

tél disponible farmacológico terapias en la enfermedad de Parkinson (PD) no rescatar el sistema nigroestriatal, no administrar dopaminérgico (Y) específicamente a las regiones del cerebro necesarias, no imitar la liberación normal de DA, perder eficacia con el tiempo, y a menudo están limitados por efectos secundarios angustiantes, incluyendo alucinaciones y discinesia molesta. Las terapias de reemplazo celular son una vía prometedora para el tratamiento de la EP y otros trastornos neurodegenerativos.. Los primeros estudios que investigan los efectos del mesencefálico ventral fetal humano (hfvm) El tejido en pacientes con EP a finales de los 80 y principios de los 90 arrojó resultados prometedores. [1–3]. Sin embargo, este enfoque demostró algunas limitaciones.. Por ejemplo, Se descubrió que varios sujetos padecían discinesias inducidas por el injerto. (GID) [4,5].

Tras los primeros informes alentadores sobre trasplantes fetales, Se han explorado otras vías potenciales.. Estos incluyen los derivados diferenciados de fuentes de células madre pluripotentes humanas, como las células madre embrionarias humanas. (hESC), células madre pluripotentes inducidas (iPSC), y células madre partenogenéticas humanas (hpSC). Las células madre pluripotentes humanas tienen la capacidad de proliferar indefinidamente y diferenciarse en los tres linajes, proporcionando ventajas y limitaciones potenciales.

Estamos trasplantando ISC-hpNSC, que son células madre neurales (NSC) derivado de hpSC. Las hpSC se derivan de la activación química de ovocitos no fertilizados. [6,7]. Múltiples laboratorios de todo el mundo han descubierto que los derivados diferenciados de células madre partenogenéticas son seguros y eficaces en diversos modelos de enfermedades. [8–13]. En 2014 la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) se aclaró la línea hpSC utilizada para derivar ISC-hpNSC para uso clínico en investigación. Los hpSC tienen una serie de ventajas potenciales en comparación con otras fuentes de reemplazo celular. Las hpSC evitan las preocupaciones éticas asociadas con el tejido hfVM o las hESC porque no se utiliza ningún feto ni embrión viable en su derivación. [6,7].

Las hpSC utilizadas en este estudio se derivaron del ovocito de un donante joven que había dado su consentimiento. La derivación de iPSC de donantes mayores puede plantear el riesgo adicional de adquirir mutaciones que causen cáncer [14,15]. Las iPSC compatibles con HLA no confieren necesariamente mejoras en la supervivencia del injerto de neuronas DA (ver figura. 8n-p en [16]). Las células madre derivadas partenogenéticamente pueden tener otras ventajas: un estudio reciente publicado en Célula madre celular demostró que las hpSC tienen un menor número de mutaciones codificantes de novo que las iPSC [17], un factor de riesgo potencial para la tumorigenicidad. En general, Las hpSC tienen un potencial terapéutico y riesgos comparables a los de otras células madre pluripotentes.. En este estudio explicamos por qué elegimos diferenciar las hpSC en NSC para tratar la EP..

Las NSC son células multipotentes autorrenovables que generan las neuronas y la glía del sistema nervioso.. Snyder demostró que las NSC eran efectivas en el tratamiento de modelos de EP hace más de una década., Redmond y colegas [18–22]. Muchos otros laboratorios también han investigado las células madre neuronales/progenitoras en la EP. [23–35]. A diferencia de las neuronas DA, ISC-hpNSC tiene múltiples mecanismos de acción, incluyendo soporte neurotrófico, neuroregeneración, e inmunomodulación [36]. ISC-hpNSC secretan varios factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro. (BDNF) y factor neurotrófico derivado de la glial (GDNF), que se ha demostrado que aumentan la supervivencia de las neuronas DA [37–40]. ISC-hpNSC también aumenta la concentración de estos factores neurotróficos in vivo [39].

Se ha demostrado que ISC-hpNSC se diferencia eficientemente in vitro en neuronas DA que liberan dopamina., Potenciales de acción espontáneos de fuego., y expresar marcadores DA [41]. Junto con nuestros colaboradores científicos, Hemos podido demostrar que ISC-hpNSC se injerta y diferencia en tirosina hidroxilasa.⁺ (TH⁺) Neuronas DA en modelos de EP en roedores y primates no humanos [13,39]. Aunque entre 1% y 2% del ISC-hpNSC injertado se diferencian en TH⁺ Neuronas DA in vivo, Se pueden implantar cantidades suficientes para permitir mejoras en los síntomas motores.. Suponiendo un 10% supervivencia de las células implantadas, los pacientes que reciben entre 30 y 70 millones de ISC-hpNSC tendrían aproximadamente entre 30 000 y 140 000 TH injertados⁺ neuronas DA. Los análisis cerebrales postmortem de pacientes con EP que recibieron tejido hfVM han estimado que sólo entre 30.000 y 100.000 TH injertados⁺ Las neuronas DA son necesarias para el alivio sintomático a largo plazo [42–45].

La mayor parte de la recuperación observada en la inervación de la neurona DA del estriado proviene del huésped y se debe a la neuroprotección y el soporte neurotrófico proporcionado por ISC-hpNSC., donde la mayoría de las células injertadas permanecen como NSC que sufren una detención del crecimiento y se vuelven inactivas y un pequeño porcentaje se diferencia en glía y neuronas. [13,39]. No hubo signos de proliferación incontrolada en ninguno de los animales trasplantados con ISC-hpNSC.

La inmunogenicidad potencial del ISC-hpNSC injertado puede ser baja. Las NSC derivadas partenogenéticas humanas expresan HLA-G y muestran una resistencia única a la destrucción mediada por células NK [46]. La unión de HLA-G a sus receptores conduce a la destrucción de las células T y NK. [47]. En general, El fracaso del injerto en el trasplante de células madre aumenta a medida que aumenta el número de desajustes en la dirección del huésped versus el injerto.. Sin embargo, Es posible que el trasplante autólogo o HLA compatible no sea estrictamente necesario según las observaciones de que los injertos hfVM, derivado de múltiples fuentes de tejido, puede mostrar una integración estable y persistencia a largo plazo, confirmada mediante imágenes funcionales, así como análisis post mortem, sin el uso de inmunosupresión concomitante [5,48].

La supervivencia a largo plazo de los injertos podría atribuirse al hecho de que las células hfVM expresan HLA-G para la tolerancia inmune durante el embarazo. [49]. Las proteínas placentarias HLA-G facilitan el embarazo semialogénico al inhibir las respuestas inmunes maternas a antígenos extraños [50]. Las NSC pueden disminuir aún más la neuroinflamación al reducir la expresión del factor de necrosis tumoral α⁺ (TNF-α⁺) y complejo mayor de histocompatibilidad II⁺ (MHC II⁺) células inflamatorias activadas, que han demostrado ser eficaces en múltiples modelos de enfermedades neurológicas [51–54].

Otros posibles mecanismos de acción de las NSC incluyen la observación de que el análisis de RNAseq de tejidos cerebrales mostró que el trasplante de ISC-hpNSC en primates no humanos induce la expresión de genes y vías reguladas negativamente en la EP. [13]. Un estudio reciente también demostró que las células progenitoras neurales humanas reducen los oligómeros de α-sinucleína y rescatan los déficits cognitivos y motores en un modelo de ratón con demencia con cuerpos de Lewy. [55]. También se observó la normalización de la agregación de α-sinucleína después del trasplante de NSC humano en 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina. (MPTP)-primates no humanos lesionados [18].

El trasplante de células precursoras neurales induce la proliferación., neurogénesis, y migración al sitio del injerto de precursores neurales de la zona subventricular del huésped que conducen a la preservación significativa de la expresión de TH del cuerpo estriado y del número de células TH de la sustancia negra en 6-hidroxidopamina. (6-OHDA)-ratas lesionadas [56]. Las NSC aprovechan los mecanismos de reparación endógenos para promover la regeneración de tejidos y tienen la capacidad intrínseca de rescatar neuronas DA disfuncionales en los cerebros de ratones envejecidos. [22,57]. Las acciones combinadas del apoyo neurotrófico., neuroregeneración, inmunomodulación, regulación negativa de genes asociados a la EP, y el reclutamiento de precursores neuronales del huésped promueven la recuperación del comportamiento y aumentan la concentración de DA estriado, Inervación de la fibra de la neurona DA del cuerpo estriatal., y número de neuronas DA nigral después del trasplante de ISC-hpNSC en primates no humanos lesionados por MPTP [13].