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Degenerazione maculare legata all'età：Cellule RPE
Ai nostri occhi，Esistono cellule epiteliali del pigmento retinico，Degenerazione maculare legata all'età，AMD)，Le cellule epiteliali del pigmento retinico perde gradualmente la loro funzione，e causare la morte dei fotorecettori nella macula，Influenzare la visione e anche alla fine cecità。Se la malattia viene rilevata presto，Può essere trattato con farmaci anti-VEGF。
Masayo Takahashi (aka Masayo Takahashi) Gruppo di ricerca del giapponese Institute of Physics and Chemistry sta studiando la fattibilità del trapianto di fogli di cellule epiteliali del pigmento retinico IPSC in pazienti con AMD bagnato。Sono stati raccolti fibroblasti cutanei da due pazienti con AMD avanzato，Preparati alle cellule IPS-RPE。In questi due pazienti，Uno dei pazienti è stato sottoposto a un intervento chirurgico di trapianto di cellule IPS-RPE autologo。1 anno dopo l'intervento chirurgico，I fogli di cellule RPE trapiantati confermano il trapianto di successo，La visione è mantenuta。
Successivi studi clinici，È lo stesso team di ricerca，Cellule RPE trapiantate preparate dalla libreria di cellule HLA-Homo IPS in pazienti con AMD bagnata abbinata a HLA。Steroidi topici，Non sono stati utilizzati immunosoppressori。Di tutti e 5 i casi sottoposti a trapianto，Dopo 1 anno di osservazione，Sopravvivenza confermata delle cellule trapiantate，E nessuna crescita anormale。Negli studi clinici，Gli eventi avversi osservati includono un'infiammazione lieve、Sospetta reazione di rifiuto lieve、Edema retinico、Distacco epiteliale corneale ed endoftalmite sterile。I risultati provvisori mostrano，Dopo 1 anno di follow-up，Il trapianto di cellule IPS-RPE allogenico abbinato HLA è sicuro，E sopravvivere costantemente。
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carenza di cellule staminali limbali：Film corneale
Il motivo per cui la cornea rimane trasparente，Le cellule epiteliali sulla sua superficie sono di grande significato。Le nostre cellule epiteliali corneali umane continuano a crescere，Continuamente aggiornato，La fonte di questo rinnovamento sono le cellule staminali limbali。Quando mancano le cellule staminali limbiche (cioè carenza di cellule staminali limbiche)，carenza di cellule staminali limbali，LSCD），Può portare a persistenti difetti di epitelio corneale，Vascolarizzazione corneale、Infezione da ulcera corneale、opaco，Nei casi gravi, perforazione corneale、Anche mettendo in pericolo l'intero bulbo oculare，Causando cecità。I trapianti corneali donatori sono stati usati per trattare gravi malattie epiteliali corneali che possono portare alla cecità，Ma ci sono anche problemi con il rifiuto e la carenza di donatori.。
Oftalmologo Koji Nishida (Yuji Nishida) Il team ha usato lo strato di tessuto corneale derivato dall'IPSC per riparare la cornea danneggiata。Il team di ricerca ha sviluppato un sistema di coltura bidimensionale "metodo di cucitura"，Ricostruire tutte le strutture simili a quelli degli occhi promuovendo l'autodifferenziazione delle cellule IPS。Questo foglio cellulare forma la principale popolazione cellulare degli occhi (incluso l'epitelio corneale).、Retina e epitelio dell'obiettivo) compaiono in aree specifiche del tessuto。Team di ricerca ha isolato le cellule progenitrici epiteliali corneali dalla struttura del tessuto bidimensionale，e prodotto con successo nel tessuto epiteliale corneale funzionale。
Studio clinico sulla terapia cellulare IPSC in Giappone Diagramma schematico del trattamento IPSC della carenza limbica
Il team ha trapianto il tessuto epiteliale corneale preparato dall'IPSC umano in un modello animale，Dimostrare l'effetto terapeutico。Da luglio 2019 a dicembre 2020，Il team di ricerca ha usato l'IPSC per realizzare tessuto corneale simile a un film con 0,05 mm di spessore，Il primo studio clinico al mondo trapianto in quattro pazienti con "carenza di cellule staminali limbiche" che hanno quasi perso la visione è stato completato。
Dopo un anno di osservazione di follow-up，Nessun rifiuto e problemi di cancro，Sicurezza confermata。Tutti i pazienti hanno migliorato i sintomi，Tre di loro hanno migliorato la visione correttiva，Alcuni pazienti sono aumentati da 0,15 a 0,7。
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La malattia di Parkinson：Cellule progenitrici nervose della dopamina
La maggior parte dei mammiferi，Il cervello ha fatto la maggior parte del tempo in embrionale，Solo un piccolo numero di nervi continua a svilupparsi dopo la nascita。Le malattie causate dal danno ai nervi porteranno a invalidità permanente，Come usare IPSC per riparare il sistema nervoso è uno studio popolare sulla terapia delle cellule staminali。
I neuroni dopaminergici differenziati con gli IPSC si trovano per il trattamento della malattia di Parkinson。La malattia di Parkinson è una malattia causata dalla degenerazione di cellule nervose secernenti con dopamina nella subbantia nigra nel cervello。La malattia di Parkinson è seconda solo alla malattia di Alzheimer，È la seconda malattia neurodegenerativa più comune。Negli Stati Uniti，Un rischio per tutta la vita degli uomini è del 2%，1,3% per le donne。
Studio clinico sulla terapia cellulare IPSC in Giappone
Diagramma schematico del trattamento IPSC Parkinson
Juntakahashi, IPS Cell Research Institute, Kyoto University, Giappone，Nell'agosto 2018, il team di ricerca del marito di Takahashi Masayoshi ha lanciato uno studio clinico sull'uso delle cellule progenitrici nervose di dopamina derivate da IPSC per trattare la malattia di Parkinson.。TROVA CLINICA CELLUle trapiantate dalla libreria cellulare HLA-Homo IPS。IPSC delle cellule di semi è indotta a differenziarsi，Le cellule di Corin-positive sono state ordinate mediante citometria a flusso (Corin è un marker di superficie cellulare delle cellule progenitrici nervose della dopamina)。Il team ha indotto la differenziazione nelle cellule progenitrici neurali della dopamina dopo aver abbinato l'HLA，Combinato con basse quantità di immunosoppressori，Circa 5 milioni di cellule differenziate sono state trapiantate nelle parti corticali sinistro e destro dello striato cerebrale del paziente mediante chirurgia di localizzazione。
Prima degli studi clinici，Per prima cosa ha dimostrato l'efficacia e la sicurezza delle cellule progenitrici neurali trapiantate da IPSC umane nel modello di scimmia di Cynomolgus della malattia di Parkinson。Dopo due anni di monitoraggio，Non è stata osservata alcuna formazione tumorale nelle scimmie，Non è stata trovata alcuna prova di trasformazione maligna，Sicurezza confermata。I risultati mostrano：Aumento dell'attività di esercizio nelle scimmie trapiantate，I sintomi di Parkinson migliorano。L'analisi degli animali domestici mostra，Le cellule trapiantate sintetizzano la dopamina nel cervello。
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Lesioni del midollo spinale：Cellule progenitrici neurali
Lesioni del midollo spinale，Di solito si riferisce all'influenza esterna del midollo spinale，Causando paralisi o tutta la paralisi dell'area danneggiata e le seguenti parti，Rendi disabile il paziente a vita。La lesione del midollo spinale è un trauma comune。La difficoltà nel trattamento della lesione del midollo spinale risiede nella ricostruzione della conduzione nervosa e nel recupero della funzione motoria。
Il team di ricerca di Hideyuki Okano (Eiyuki Okano) dell'Università di Keio è stato approvato nel febbraio 2019 per condurre uno studio clinico sull'uso delle cellule progenitrici neurali derivate da IPSC per trattare le lesioni del midollo spinale subacuto。Ma a causa dell'epidemia di Covid-19，La ricerca è stata rinviata fino alla fine del 2021。TROVA CLINICA CELLUle trapiantate dalla libreria cellulare HLA-Homo IPS。Indicazioni selezionate per studi clinici，Lesione del midollo spinale subacuto (livello C3/4-TH10，Entro 14-28 giorni dall'infortunio)，Sono stati inclusi un totale di 4 pazienti soggetti。Lo scopo principale dell'esperimento era valutare la sicurezza delle cellule di trapianto HIPSC-NS/PC e dei metodi di trapianto。L'obiettivo secondario è ottenere prove preliminari del suo impatto sulla funzione neurologica e sulla qualità della vita。
Studio clinico sulla terapia cellulare IPSC in Giappone
Riepilogo clinico dell'IPSC nel trattamento della lesione del midollo spinale
Fonte cellulare：Le cellule utilizzate nel test erano cellule progenitrici IPSC-nerve。
Trattamento cellulare：
4 giorni prima del trapianto programmato，Le cellule saranno scongelate e rianimate，Dopo la cultura e il lavaggio，200Diecimila cellule risospese in 20 μL di liquido cerebrospinale artificiale，Rimanere a 4 ° C.，Fino a trapianto。
Metodo del trapianto：
I pazienti subiscono anestesia generale durante il trapianto，Aiutato dalla risonanza magnetica preoperatoria e dall'ecografia intraoperatoria，Le cellule sono trapiantate al centro del sito di lesioni da una siringa nervosa al microscopio chirurgico。
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Insufficienza cardiaca：Compresse miocardiche
L'insufficienza cardiaca (insufficienza cardiaca) viene definita insufficienza cardiaca，È una malattia cardiaca causata da una forza di pompaggio del sangue insufficiente nel cuore。La cardiopatia ischemica è causata dall'ostruzione dell'arteria coronarica e dall'ischemia cronica del tessuto miocardico，Ciò porta alla necrosi cardiomiocitaria funzionale。Tuttavia，I cardiomiociti maturi non possono rinnovarsi，Il miocardio nelle aree di ischemia e necrotica è gradualmente sostituita dal tessuto fibroso。Perciò，L'integrazione di cardiomiociti funzionali è un modo ragionevole per ritardare la progressione dell'insufficienza cardiaca。Perché i cardiomiociti non hanno la capacità di proliferare，Difficile da generare in grandi quantità。Perciò，Cellule muscolari scheletriche、Le cellule mononucleate del midollo osseo e le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono cellule candidate，Utilizzato per sostituire i cardiomiociti，Sono stati condotti esperimenti su animali e studi clinici。
All'inizio，Le compresse cellulari sono realizzate con cellule muscolari scheletriche autologhe，Può essere attaccato direttamente alla superficie del cuore。Il meccanismo di trattamento si basa principalmente sui fattori trofici della paracrina cellulare e sulla fusione delle cellule delle compresse cellulari con il miocardio ospite.。Tuttavia，Perché è un trapianto personalizzato autologo，Gli svantaggi sono ovvi：Innanzitutto, i pazienti devono aspettare a lungo，In secondo luogo, il costo di produzione è elevato。Perciò，Sviluppare un prodotto spot standardizzato per scopi generali，Particolarmente importante。Fogli cellulari，È un tale prodotto，fogli di cardiomiociti derivati dall'IPSC dopo la digitazione HLA，Può essere considerato un prodotto generale。
Negli esperimenti sugli animali，Lo studio ha scoperto che i cardiomiociti derivati dalle cellule staminali embrionali umane possono abbinare e legarsi al miocardio ospite sia istologicamente che elettrofisiologicamente，Questo è diverso dai non cardiomiociti precedentemente trapiantati。Esperimento in scimmia，Mostra anche miglioramenti nella sua vitalità e funzione。Nel modello di infarto miocardico scimmia，I cardiomiociti derivati dalla scimmia abbinati a HLA sopravvivono anche 12 settimane dopo il trapianto，e produce miglioramenti nella funzione del cuore dell'ospite。Tuttavia，Alcune aritmie ventricolari sono state osservate in tutte le scimmie，Ciò suggerisce che è necessaria la gestione degli effetti dell'aritmia pre-trapianto。
Studio clinico sulla terapia cellulare IPSC in Giappone
In Giappone，Uno degli inventori di HeartSheet®，Il professor Yoshiki Sawa, un chirurgo all'Università di Osaka, ha realizzato film sottili cardiomiociti tramite IPSC，Utilizzato per trattare l'insufficienza cardiaca nei maiali。Il team di ricerca esamina i meccanismi per una migliore funzione cardiaca，Compresa l'analisi dei fattori paracrini dei cardiomiociti derivati da IPSC。Il team di ricerca ha preparato con successo un gran numero di diluenti di cardiomiociti altamente sicuri attraverso le cellule HLA-Homo IPS，Può essere usato per il trapianto umano。attualmente，Il team di ricerca sta conducendo una sperimentazione clinica，Per verificare la sicurezza e l'efficacia dei fogli di cardiomiociti nel trattamento dell'insufficienza cardiaca (JRCT2053190081)。Sfidinazione cardiaca ischemica，Reclutare 10 pazienti。
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Trombocitopenia：piastrina
In Giappone，Per la pratica clinica sono necessari oltre 1,7 milioni di litri di piastrine，Donazioni dai principali donatori di sangue。Ciò che è imbarazzante è，Le piastrine possono essere conservate solo per 4 giorni dopo la raccolta del sangue。A causa del declino del tasso di natalità neonato e della popolazione dell'invecchiamento，Il numero di donatori di sangue sta diminuendo，Ma il numero di persone anziane che hanno bisogno di piastrine sta aumentando。futuro，Non solo preparazioni piastriniche，Inoltre, i preparati di trasfusione di sangue possono anche essere inadeguati。
generalmente，Grave trombocitopenia causata da anemia aplastica (cioè "aprasia") o altre malattie，È richiesta la trasfusione di piastrine。Tuttavia，La trasfusione di sangue può causare la trasfusione piastrinica testardaggine，Cioè, le piastrine nel sangue non si alzano dopo la trasfusione di sangue。Il motivo principale è che le piastrine estranee vengono distrutte dalle cellule autoimmuni del paziente。In questo caso，Le piastrine non possono essere rifornite attraverso trasfusioni piastriniche allogeniche。Se le piastrine sono realizzate in cellule autologhe，Non ci sarà risposta immunitaria se la trasfusione di sangue lo è。
Koji Eto, professore presso l'IPS Cell Research Institute (CIRA), Università di Kyoto, Giappone，Fare grandi quantità di piastrine da IPSC usando i bioreattori，E effettuare ricerche cliniche sull'anemia aplastica combinata con la testardaggine trasfusione piastrinica。Gli studi clinici mirano a rilevare la sicurezza delle preparazioni piastrine。Studio di escalation a dose singola，Follow-up per un anno dopo la trasfusione di sangue。Il processo di terapia piastrinica：Raccogli le cellule dei pazienti，Preparati alle cellule IPS。Poi，Quindi preparare le cellule IPS nelle cellule progenitrici ematopoietiche，Differenziare in megacariociti，e congelato come la principale banca cellulare，I megacarieciti possono essere conservati a lungo。infine，Preparazione di piastrine dai megacariociti。Va notato che，Isolamento piastrinico、Dopo concentrazione e pulizia，I megacariociti residui devono essere sradicati dall'irradiazione。
Studio clinico sulla terapia cellulare IPSC in Giappone
Riepilogo dei metodi di produzione di massa piastrinica
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Immunoterapia per il cancro：Cellule immunitarie
Negli ultimi anni，Immunoterapia del cancro come trattamento chirurgico、Opzioni di trattamento importanti dopo la chemioterapia (farmaci anticancro e somministrazione ormonale) e radioterapia，Sempre più attenzione。
Le cellule NKT (che uccidono naturalmente le cellule T) sono una sottopopolazione di cellule che combinano fenotipi e funzioni parziali di cellule NK e cellule T.，Attivazione identificando MHC-I su CD1D。Cellule NKT attivate，Mostra l'attività citotossica diretta producendo perforina, ecc.。allo stesso tempo，Produce anche un gran numero di citochine (come IFN-γ)，Indurre l'attivazione di cellule NK e cellule T CD8+，Esercizio di effetti anti-tumore。
Studio clinico sulla terapia cellulare IPSC in Giappone
Terapia delle cellule immunitarie di cancro a base di IPSC
Come nuovo trattamento per il cancro alla testa e al collo，Il team di ricerca di Haruhiko Koseki e Shin-Ichiro Fujii sta conducendo uno studio clinico usando cellule NKT derivate da IPSC (JRCT2033200116)。Processo di trattamento delle cellule NKT derivate da IPSC：Primo，Indurre IPSC allogenici nelle cellule NKT，Eseguire la cultura dell'amplificazione，Quindi circa 3x10*8 sono state preparate le cellule NKT，Iniettare nel sito del tumore in cui i pazienti esistenti hanno ricevuto。Regolare la dose in tempo in base alle reazioni avverse dopo l'input, ecc.，Un totale di 3 sconti。Follow-up per 2 anni，Conferma la sicurezza e l'efficacia。
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Lesione della cartilagine articolare：Tessuto cartilagine
L'osteoartrite è la malattia articolare più comune al mondo，Tra le persone di età superiore ai 60 anni，10%Uomini e 18% delle donne ne sono colpiti。
Il professor Noriyuki Tsumaki, IPS Cell Research Institute (CIRA), Università di Kyoto, Giappone, ha condotto uno studio clinico sull'uso del trapianto di cartilagine derivato dall'IPSC per trattare le lesioni congiunte della cartilagine (JRCTA050190104)。Il team di ricerca ha preparato con successo la cartilagine di alta qualità da fonti IPSC。Precedenti studi sugli animali confermano，La cartilagine di origine IPSC non produce tumori，La cartilagine può essere rigenerata nell'area del trapianto。
Lo scopo della ricerca clinica è valutare la sicurezza dei pazienti con lesioni alla cartilagine dopo il trapianto di cellule。Gli eventi endpoint primari sono la frequenza degli eventi avversi e se si verificano tumori.。Per preparare la cartilagine，I condrociti sono indotti da IPSC da HLA-Homo IPS Cell Bank，Il tessuto della cartilagine è prodotto dai condrociti。I ricercatori mirano a usare questa terapia per trattare l'osteoartrosi del ginocchio in futuro。
Nella ricerca clinica，Trapianto di cellule articolari unilaterali del ginocchio，4 pazienti hanno partecipato allo studio clinico，Di età compresa tra 20 e 70 anni，Lesione parziale della cartilagine。Il trapianto di cellule viene eseguito sotto artroscopia per riparare i difetti della cartilagine。Il paziente si è ripreso per 6 settimane dopo l'intervento chirurgico。Follow-up per 1 anno，Osservare la rigenerazione e la riparazione della cartilagine。
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Disturbo della circolazione dell'urea：Epatociti
Il disturbo della circolazione dell'urea si riferisce a quando un determinato enzima nella circolazione dell'urea ha difetti congeniti.，Disturbo dell'urea sintesi di ammoniaca，Accumulo di ammoniaca libera nel corpo，Iperammmonia，Manifestato clinicamente come grave disfunzione cerebrale。Questo processo si verifica nelle cellule epatiche。
I trattamenti tradizionali richiedono trapianto di fegato，Ma per motivi di sicurezza，Il Giappone stabilisce che il trapianto può essere eseguito solo dopo che il bambino ha un peso di 6 kg (di solito da 3 a 5 mesi di nascita).。Posare le basi per il successivo trapianto di fegato，È necessario sottoporsi a "terapia del ponte" prima del trapianto di fegato。In Giappone，Poiché non ci sono cellule epatiche da donatori di trapianti di fegato donatore，La più grande sfida è garantire gli epatociti di qualità costante come fonte di approvvigionamento stabile per i trapianti di epatociti。
Akihiro Umezawa, National Center for Seiyu Medical Research, in Giappone, si concentra sulla preparazione di cellule epatiche derivate dalle cellule staminali embrionali umane (JMA-IIA00412)，Fondato una banca epatocitaria da cellule staminali embrionali umane，Conservazione a bassa temperatura a lungo termine，In grado di adattarsi all'uso di emergenza。
Nella ricerca clinica，Il sesto giorno di un bambino con disturbi di circolazione dell'urea con "Uranidemia Tipo 1"，Il team di ricerca ha iniettato 1,9x10*8 cellule staminali embrionali nell'addome in due iniezioni.，Per migliorare la funzione di disintossicazione del fegato。Dopo il completamento dell'amministrazione，Non ci sono complicanze o eventi avversi relativi al processo di trapianto。Dopo che il bambino subisce terapia embrionale delle cellule staminali，Ho ricevuto un trapianto di fegato vivente da mio padre circa 6 mesi fa。allo stesso tempo，Gli ospedali usano immunosoppressori per i bambini，Evita le reazioni di rifiuto nei bambini。Secondo mese dopo l'intervento chirurgico，Il bambino è stato dimesso dall'ospedale。Il trapianto del bambino ha avuto successo，Condizione stabile。Questa è la prima volta che le cellule staminali embrionali vengono utilizzate per trattare le malattie umane in Giappone，È anche il primo intervento chirurgico di trapianto al mondo per indurre cellule epatiche usando cellule staminali embrionali.。
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Nefropatia：Cellule progenitrici nefrogeni
Insufficienza renale cronica，CRF) si riferisce a rallentare il danno progressivo della funzione renale causata da varie malattie renali，Infine, porta alla completa perdita di funzione renale。A causa della donazione limitata di fonte renale，La maggior parte dei pazienti con insufficienza renale può solo fare affidamento sulla dialisi。In Giappone，Ci sono circa 330.000 pazienti con dialisi，Circa 7000 di loro sono stati trattati con dialisi per più di 30 anni。
Il trapianto renale è un metodo di trattamento per ripristinare la funzione renale，È un metodo alternativo per la dialisi nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale。I trapianti di rene includono principalmente trapianti di rene e trapianti di rene da donatore dal vivo。In Giappone，Meno trapianti di rene dai donatori。Il numero di trapianti renali eseguiti in Giappone è limitato a circa 1.700 casi all'anno。Rispetto a oltre 20.000 casi condotti ogni anno negli Stati Uniti，Molto lontano。Perciò，La medicina rigenerativa per il trattamento della malattia renale è attesa con impazienza。
Studio clinico sulla terapia cellulare IPSC in Giappone
Diagramma tecnologico di rigenerazione renale interspecie
Il team di ricerca ha indotto la differenziazione dell'IPSC nelle cellule progenitrici nefrogeni (cellule progenitrici di nefron, NPCS)，In vitro, viene quindi trapianto a pazienti con insufficienza renale che sono sottoposti a trattamento di dialisi artificiale。Per primo utilizzo cellule progenitrici di nefron dalla banca cellulare HLA-Homo IPS，Coltivare in gemme renali，La ridifferenziazione induce la stimolazione a formare glomerulo e tubuli。Perché i reni sono coperti da un sottile strato di capsule，Negli esperimenti sugli animali，Il team di ricerca inietta NPC derivati da IPSC nello spazio tra il parenchima renale e la capsula，Ha un effetto terapeutico sui modelli di topo di insufficienza renale acuta indotta da ischemia e lesioni da riperfusione。
Riepilogo e prospettiva
Descriviamo gli studi clinici usando basati su IPSC in Giappone。Anche se IPSC deve ancora affrontare molte sfide，Ma non può ancora fermare il suo enorme potenziale nella terapia cellulare e in altre applicazioni。Un gran numero di scienziati continua a lavorare sodo in questo campo，Supera continuamente gli ostacoli rimanenti。
Negli ultimi anni，Le aziende basate sul trattamento IPSC nazionali stanno emergendo anche come funghi dopo una pioggia，Richiedi IND o IIT，Inizia a provare，Esplora il trattamento IPSC in Cina。Nel prossimo futuro，La tecnologia di terapia cellulare a base di IPSC diventerà una vera scelta clinica，Portare buone notizie ai pazienti di tutto il mondo。
Riferimenti：
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