Ultimo aggiornamento: agosto 17, 2026
La ricerca sulle cellule staminali pluripotenti indotte nell’era della medicina di precisione
Takashi HamazakiNihal El RoubyNatalie C. FredetteKatherine E. Santostefano Naohiro Terada
Pubblicato per la prima volta: 18 Gennaio 2017 https://doi.org/10.1002/stem.2570
I recenti progressi nelle tecnologie di sequenziamento del DNA stanno rivelando come le variazioni genetiche umane si associano a rischi differenziali per la salute, suscettibilità alle malattie, e risposte ai farmaci. Si prevede ora che tali informazioni contribuiscano a valutare i rischi per la salute individuale, progettare piani sanitari personalizzati e curare i pazienti con precisione. È ancora impegnativo, Tuttavia, comprendere come tali variazioni genetiche causino le alterazioni fenotipiche nelle patologie e nella risposta al trattamento. Cellula staminale pluripotente indotta dall'uomo (iPSC) Le tecnologie stanno emergendo come una strategia promettente per colmare le lacune di conoscenza tra gli studi di associazione genetica e i meccanismi molecolari sottostanti. Le scoperte nelle tecnologie di modifica del genoma e il miglioramento continuo delle tecniche di differenziazione delle iPSC stanno rendendo questa direzione di ricerca più realistica e pratica.. Studi pionieristici hanno dimostrato che le iPSC derivate da una varietà di malattie monogeniche possono ricapitolare fedelmente i fenotipi della malattia in vitro quando differenziate in tipi cellulari rilevanti per la malattia. È stato dimostrato possibile ricapitolare parzialmente i fenotipi della malattia, anche con malattie ad esordio tardivo e poligeniche. Più recentemente, È stato dimostrato che le iPSC convalidano gli effetti dei polimorfismi a singolo nucleotide correlati alla malattia e al trattamento identificati attraverso l'analisi di associazione sull'intero genoma. In questa recensione, discuteremo di come la ricerca iPSC contribuirà ulteriormente alla salute umana nella prossima era della medicina di precisione. Cellule staminali 2017;35:545–550
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Dichiarazione di significato
Ogni persona ha un insieme unico di variazioni genetiche che influenzano la suscettibilità e la protezione da disturbi sia comuni che rari. Sebbene le associazioni tra salute umana e variabilità individuali debbano essere convalidate in linea di principio, è ancora difficile convalidare gli effetti sui processi biologici reali. Le cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo offrono un'opportunità unica per analizzare i ruoli delle varianti genetiche per la patogenesi. Questa recensione illustra i recenti sviluppi su come la ricerca sulle cellule staminali pluripotenti indotte contribuirà ulteriormente alla salute umana nella prossima era della medicina di precisione.
I recenti progressi nella ricerca sul genoma umano portano all’era della medicina di precisione
È stato redatto il primo genoma umano di riferimento 2001 dopo uno sforzo di collaborazione internazionale tra istituzioni accademiche, con l’obiettivo di caratterizzare le variazioni genetiche nel genoma umano 1, 2. Dopo il completamento del progetto sul genoma umano, sono stati compiuti sforzi estesi per catalogare queste varianti genetiche, il primo dei quali è stato il progetto internazionale HapMap, che mirava a costruire blocchi di aplotipi delle variazioni genetiche più comuni, vale a dire, Polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) attraverso le popolazioni umane 3, 4. IL 1000 progetto genomi (http://www.1000genomes.org/) caratterizzato variazioni genetiche comuni e rare in 2,504 individui da 26 popolazioni diverse utilizzando metodi basati sul sequenziamento di nuova generazione e densi array di genotipizzazione 5. Con l'afflusso di informazioni e la disponibilità di piattaforme di genotipizzazione, è diventato possibile interrogare simultaneamente milioni di SNP da centinaia a migliaia di individui attraverso l'analisi dell'associazione dell'intero genoma (GWAS). Questo approccio ha rivoluzionato il campo della genetica, consentendo che molte associazioni genetiche vengano effettuate attraverso un agnostico, approccio non guidato da ipotesi. Fin dalle prime ondate di pubblicazioni GWAS in 2005, 23,058 Le associazioni dei tratti SNP sono state pubblicate nel National Human Genome Research Institute - European (NHGRI–EBI) totale del catalogo 2,502 Studi GWAS 6
La farmacogenomica è un campo dedicato all’identificazione dei determinanti genetici della risposta ai farmaci o degli effetti avversi ed è fondamentale per il concetto di medicina di precisione, che implica l’utilizzo del genotipo per guidare la selezione dei farmaci. Nonostante un’era fruttuosa di scoperte GWAS nella farmacogenomica, molte di queste varianti non sono ancora arrivate all'utilizzo clinico. Uno dei principali ostacoli all’implementazione della farmacogenomica è l’ignoto collegamento meccanicistico sottostante(S) tra fenotipo e genotipo della risposta al farmaco. Mentre alcuni SNP si trovano in geni biologicamente rilevanti per il fenotipo studiato, la maggior parte delle varianti si trova in aree non codificanti del genoma, dove non è nota una connessione diretta al fenotipo e si presume un ruolo nella regolazione genetica. Decifrare il ruolo dei segnali genetici associati per rivelare come queste varianti funzionano a livello molecolare e cellulare è fondamentale per una chiara comprensione del processo patologico e per l’implementazione della medicina personalizzata.
In 2015, l’amministrazione Obama ha annunciato il lancio di un’iniziativa di medicina di precisione da parte del National Institutes of Health 7, 8 (https://www.nih.gov/precision-medicine-initiative-cohort-program) In questa iniziativa, saranno condotti studi di coorte su larga scala per integrare lo stile di vita individuale, ambiente, e informazioni genomiche, costruire una base di conoscenze completa in grado di prevedere il rischio di malattia individuale e la risposta ai trattamenti. Il sequenziamento del genoma e la caratterizzazione della variabilità genetica sono stati i primi passi verso gli obiettivi della medicina di precisione che prevedevano l'utilizzo di dati individuali per la diagnosi, trattare, e prevedere la risposta ai trattamenti medici. Con l’avvento di tecnologie di sequenziamento di prossima generazione ad alto rendimento e costi in rapida diminuzione, è possibile eseguire l'intero genoma, intero esoma (codifica proteica), e trascrittoma (Trascrizione dell'RNA) sequenziamento per sondare le associazioni con tratti fenotipici/condizioni di malattia. Inoltre, integrazione di dati omici multidimensionali (PER ESEMPIO., genomica, trascrittomica, epigenomica, proteomica, e metabolomica) promette di chiarire le interazioni biologiche coinvolte in malattie complesse e di far luce su importanti varianti genetiche che potrebbero sfuggire agli approcci genetici a causa della mancanza di un rigoroso significato statistico.
Sebbene le associazioni tra salute umana e variabilità individuali debbano essere convalidate in linea di principio, è ancora difficile convalidare gli effetti sui processi biologici reali. L'uso di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) è un sistema interessante per modellare varianti genetiche per studiare le conseguenze molecolari in un tipo di cellula rilevante. La tecnologia iPSC riprogramma una cellula somatica completamente matura in una cellula staminale pluripotente che conserva tutte le caratteristiche genetiche di un singolo paziente. Queste iPSC possono quindi essere differenziate in più tipi di tessuto diversi (per un elenco crescente di tappe fondamentali della differenziazione tissutale convalidate, vedere Cellula staminale cellulare 18, Marzo 2016) 9, 10. I sistemi di editing genetico come CRISPR-CAS9 o TALEN amplieranno gli studi che mirano a svelare i meccanismi e le conseguenze funzionali delle variazioni genetiche 11, 12. Questo può essere fatto modificando singoli nucleotidi, introducendo o invertendo mutazioni nelle iPSC e osservando i cambiamenti fenotipici nelle cellule terminalmente differenziate.
IPSC per trovare cure per i disturbi monogenici
Le malattie possono avere eziologie monogeniche o poligeniche. Malattie monogeniche, causate dall'ereditarietà di un singolo gene difettoso sono considerate rare perché la prevalenza di ciascuna malattia è piuttosto bassa, solitamente inferiore a 1/10,000 alla nascita. Negli ultimi anni il numero di malattie con loci genetici causali noti è raddoppiato 10 anni come visto in Online Mendelian Inheritance in Man (Oh mio Dio) statistiche di ingresso. Miglioramento della diagnostica genetica e implementazione di programmi di screening (PER ESEMPIO., screening neonatale e screening ad alto rischio) consentire di identificare le persone affette da questa malattia rara. Di conseguenza, colpiscono malattie genetiche rare 350 milioni di persone in tutto il mondo e la prevalenza globale di tutte le malattie monogeniche alla nascita è di circa 1/100. Dalla creazione delle iPSC umane in 2007 13, 14, c'è stata una straordinaria aspettativa di utilizzare le cellule per modellare le "malattie umane in un piatto" 15, 16. Studi pionieristici hanno dimostrato che le iPSC derivate da una varietà di disturbi monogenici possono ricapitolare fedelmente i fenotipi della malattia in vitro quando differenziati in tipi cellulari rilevanti per la malattia 17, 18. La generazione di linee iPSC da pazienti affetti da queste malattie monogeniche è un approccio utile per stabilire un modello umano in vitro duraturo ed è stato dimostrato in numerosi studi pubblicati 19-22. Gli sforzi di collaborazione tra le comunità di ricerca hanno prodotto una varietà di linee iPSC specifiche per la malattia facilmente disponibili attraverso le banche iPSC 23 e i ricercatori potrebbero essere in grado di trovare linee di cellule staminali di interesse per condurre ulteriori studi meccanicistici o applicare direttamente le cellule per lo screening farmacologico.
Sebbene siano state fatte molte scoperte importanti per le malattie monogeniche attraverso la ricerca iPSC, uno degli studi più interessanti è un recente rapporto sull'acondroplasia di Yamashita et al. 24. È importante sottolineare che, gli autori hanno stabilito attentamente un metodo per differenziare le iPSC in condrociti per formare tessuto cartilagineo. Questo è stato un passo fondamentale per Yamashita et al., perché lo sviluppo di protocolli di differenziazione appropriati per i tipi cellulari rilevanti per la malattia può ancora essere un fattore limitante per la ricerca sulle iPSC. Sono stati in grado di ricapitolare con successo la formazione anomala di cartilagine durante la differenziazione in vitro di iPSC derivate da pazienti con acondroplasia rispetto a quelle di controlli sani. Inoltre, dopo lo screening del composto, hanno dimostrato che le statine, farmaci ipolipemizzanti ampiamente utilizzati, ha corretto inaspettatamente la cartilagine degradata nel modello iPSC. Questo lavoro esemplare riepiloga chiaramente i processi patologici in una piastra e dimostra l'utilità e la promessa dei modelli iPSC per scoprire nuovi trattamenti per rari disturbi monogenici.
Oltre alla differenziazione monostrato bidimensionale o tridimensionale di base (3D) differenziazione aggregata, diversi gruppi hanno sviluppato sofisticati protocolli di differenziazione 3D, spesso definiti “cultura organoide” per la loro capacità di formare strutture organizzate che ricordano gli organi in via di sviluppo. In particolare, per la coltura di organoidi del sistema nervoso centrale, Lancaster et al. ha dimostrato che le iPSC derivate da un paziente microcefalico formavano effettivamente un organoide cerebrale più piccolo rispetto alle iPSC di un controllo sano 25. Allo stesso modo, diverse tecniche di coltura di organoidi per iPSC si sono evolute per generare altri tipi di tessuti e organi (coppa ottica, ghiandola pituitaria) 26, 27. Indubbiamente, queste scoperte rivoluzionarie forniranno la complessità necessaria per modellare in modo più accurato i disturbi e consentiranno maggiori opportunità di sperimentazione preclinica delle opzioni di trattamento per le cellule umane in vitro.
iPSC per definire ulteriori variazioni fenotipiche nei disturbi monogenici
Nelle malattie monogeniche umane, una singola mutazione genetica è prevalentemente responsabile del fenotipo della malattia. In molti casi, possiamo prevedere in che modo una mutazione specifica in un singolo gene influisce sulla funzione della proteina (PER ESEMPIO., attività enzimatica residua), che è correlato alla gravità e alla presentazione di una malattia. È, Tuttavia, è ancora difficile prevedere con precisione i sintomi clinici, gravità e insorgenza della malattia dal tipo di mutazione. Un esempio di questa sfida è la malattia di Gaucher (GD), una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene GBA che codifica per la glucocerebrosidasi (GCase) 28. GCase è un enzima lisosomiale che catalizza l'idrolisi del glicolipide glucocerebroside a ceramide e glucosio. I pazienti con GD mostrano un ampio spettro di sintomi clinici inclusa l'epatosplenomegalia, deformità ossea, anomalia ematologica, e sintomi neurologici. La mutazione N370S nel GBA si trova spesso nel tipo 1 GD, che si presenta con sintomi non neuronali. D'altra parte, la mutazione L444P si trova spesso nel tipo 2 O 3 GD, che si presenta con sintomi neurologici. Anche gli eventi di ricombinazione del locus GBA con uno pseudogene vicino sono stati collegati ad alcune presentazioni cliniche insolite 29. Variabilità fenotipiche, Tuttavia, sono stati osservati tra pazienti con mutazioni GBA identiche, come ad esempio tra coppie di fratelli affetti, e anche tra gemelli identici. In un caso di gemelli monozigoti, uno era affetto da GD ma l'altro non presentava sintomi clinici anche con una bassa attività di GCase 30. In G.D, la carenza di GCase porta all'accumulo del metabolita intermedio glucosfingolipidi glucosilceramide, che viene ulteriormente metabolizzato in sfingosina da una GCase extra lisosomiale, GB2. interessante, la delezione di GBA2 in un modello murino GD ha risolto i sintomi viscerali e ossei, suggerendo che GBA2 potrebbe potenzialmente essere preso di mira per migliorare alcune manifestazioni debilitanti della GD 31.
In un altro studio, Awad et al. scoperto il coinvolgimento di disfunzioni lisosomiali e un blocco dell'autofagia durante il processo neurodegenerativo della GD utilizzando cellule neuronali derivate dalle iPSC di pazienti con tipo 2 GD (forma neuropatica). Dopo il trattamento con rapamicina, la morte neuronale è stata indotta preferenzialmente nei neuroni del tipo 2 GD-iPSC, ma non digitare 1 GD-iPSC. Sebbene espressione del fattore di trascrizione EB (FEBBRAIO), il regolatore principale dei geni lisosomiali era sottoregolato, la sovraespressione di TFEB ha ripristinato solo parzialmente il processo neurodegenerativo nei neuroni del tipo 2 GD-iPSC 32. Questi risultati rappresentano una strada promettente per identificare genetici e non genetici (epigenetici e/o ambientali) modulatori che influenzano le mutazioni che causano malattie. Poiché le iPSC possono essere generate da individui con diversi background genetici, e i loci genomici possono essere presi di mira nelle iPSC, I tipi cellulari rilevanti per la malattia ottenuti da tali iPSC costituiranno uno strumento indispensabile per convalidare i meccanismi della malattia recentemente proposti e per selezionare fattori ambientali/piccoli composti per modulare i fenotipi della malattia.
iPSC per analizzare i ruoli degli SNP nei disturbi poligenici e nelle risposte differenziali ai farmaci
Molte malattie e caratteristiche umane comuni sono influenzate da diversi fattori genetici e ambientali. Le malattie poligeniche derivano dall'eredità additiva di molteplici polimorfismi sottili, culminando in un fenotipo affetto. In 2016, quasi 5,000 i fenotipi della malattia sono stati catalogati e collegati ai loci genetici causali in OMIM (http://omim.org/statistics/entry). GWAS ha identificato con successo centinaia di varianti genetiche associate a varie condizioni e ha fornito preziose informazioni diagnostiche, prognosi, e ottimizzazione terapeutica per malattie umane complesse 33. Un esempio di comune, La malattia complessa e polifattoriale è l’ipertensione (HTN). L’HTN rappresenta un grave onere sanitario negli Stati Uniti. che interessa circa 80 milioni di persone 34 e il trattamento diretto del paziente ammonta quasi a 40 miliardi di dollari all'anno 35. Inoltre, L'HTN aumenta il rischio di malattie cardiovascolari avanzate come ictus e insufficienza cardiaca 34, 36 Numerosi agenti antipertensivi come i diuretici, ACE inibitori, bloccanti dei recettori dell’angiotensina, Attualmente sono disponibili beta-bloccanti e inibitori dei canali del calcio, ma la loro efficacia sulla pressione sanguigna varia da individuo a individuo. GWAS e casi di studio sui geni candidati hanno identificato diverse varianti genetiche che possono regolare la pressione sanguigna o contribuire al percorso farmacologico di un farmaco 37. I modelli animali sono stati utilizzati intensamente per studiare malattie sistemiche come l'HTN, tuttavia potrebbero non essere sempre adatti a comprendere l'impatto biologico delle varianti genetiche umane. È anche difficile ottenere un gran numero di tessuti appropriati rilevanti per il fenotipo di interesse (PER ESEMPIO., muscolatura liscia vascolare o endotelio) da una persona con un genotipo specifico per testare le conseguenze biologiche o funzionali di queste variazioni genetiche. Per combattere tali sfide, Biel et al.. costruito un repository iPSC da 17 Pazienti HTN, di cui erano disponibili le variazioni SNP dell’intero genoma e le risposte cliniche ai farmaci antipertensivi 38. Le iPSC sono state generate da un prelievo di sangue di cellule mononucleate del sangue periferico raccolte dai partecipanti alla valutazione farmacogenomica della risposta antipertensiva (PERA) studio 39 (https://clinictrials.gov/NCT00246519). Biel et al.. quindi differenziato queste iPSC in cellule muscolari lisce vascolari e quantificata la loro contrazione in risposta a vari stimoli fisiologici 38. Inoltre, lo studio ha anche dimostrato la capacità delle iPSC di ricapitolare una modifica associata a SNP dell’espressione PRKCA. È stato ben documentato in più coorti GWAS che l'SNP rs16960228 è associato a una risposta farmacologica ipertensiva e a livelli di espressione differenziale di PRKCA. Questi dati supportano l'applicabilità e il valore traslazionale delle iPSC nella modellazione dei risultati GWAS.
Un altro esempio di modellazione delle malattie cardiovascolari utilizzando le iPSC è presentato da Ebert et al. 40. Ebert et al.. hanno studiato un SNP nel gene che codifica per l'aldeidroneasi 2 enzima, che conferisce una perdita di effetti cardioprotettivi e aumenta il rischio di malattia coronarica e cardiaca ischemica. Cardiomiociti (CM) differenziato dalle iPSC derivate da una popolazione dell'Asia orientale genotipizzata per un comune SNP ALDH2* (MAF = 0,08), ha dimostrato che i CM portatori del genotipo ALDH2* avevano livelli aumentati di stress ossidativo e accumulo di sottoprodotto aldeidico 4HNE. L'accumulo di questi due sottoprodotti ha provocato la disregolazione del ciclo cellulare e la segnalazione dell'apoptosi, che ha esacerbato il danno e ridotto il recupero cellulare alla sfida ischemica nei CM dei portatori di ALDH2*, stabilendo così i meccanismi cellulari per una maggiore suscettibilità alle malattie per un singolo SNP.
Finalmente, è risaputo che le differenze nella suscettibilità e nella risposta ai farmaci per l'HTN e le malattie poligeniche multiple variano a seconda del gruppo etnico (i.e., Afroamericano vs. Americano dell’Europa occidentale), sarà importante comprendere l'utilità di tali librerie iPSC basate sull'origine etnica. Affrontare la sfida della diversità nella genetica delle malattie utilizzando le iPSC, Chang et al. ha segnalato la costruzione di una banca iPSC composta da popolazioni etnicamente diverse 41. Presi insieme, questi studi dimostrano che una libreria iPSC con SNP definiti e dati fenotipici sarà una risorsa utile per convalidare gli effetti degli SNP identificati da GWAS e per facilitare la comprensione meccanicistica delle condizioni fisiologiche e patologiche umane.
È sempre più importante capire come specifiche varianti di rischio contribuiscono funzionalmente alla patogenesi sottostante. Rispetto alla mutazione di un singolo gene riscontrata nelle malattie monogeniche, gli effetti delle varianti SNP possono spesso essere minori o sottili. È importante utilizzare cellule isogeniche per decodificare il significato di tali varianti genetiche. Recenti progressi nella tecnologia di modifica del genoma (PER ESEMPIO., Sistemi CRISPR/Cas9) hanno semplificato la capacità di prendere di mira specifici loci genetici per studi funzionali. I metodi di modifica genetica nelle iPSC sono stati esaminati in dettaglio altrove 42, 43. Soldner et al. dimostrato la connessione funzionale delle varianti di rischio della malattia di Parkinson identificate da GWAS nei neuroni derivati da iPSC umane 44. Si sono concentrati sugli SNP di rischio associati alla malattia di Parkinson, che erano localizzati in una α-sinucleina (SNCA) regione regolatoria basata su informazioni epigenetiche dell’intero genoma. Stabilendo test di genotipizzazione TaqMan SNP per la reazione a catena della polimerasi con trascrizione inversa quantitativa, sono stati in grado di monitorare sottili cambiamenti nella trascrizione allele-specifica di SNCA tra due SNP situati nella regione del potenziatore SCNA. Come approccio successivo, hanno eliminato il singolo allele degli SNP utilizzando il sistema CRISPR/Cas9 per vedere come gli SNP influenzano l’espressione degli SNCA. Hanno scoperto che l’espressione allele-specifica si traduce approssimativamente in un aumento dell’espressione totale di SNCA 1.06 volte nei neuroni e 1.18 volte nei precursori neurali. Inoltre, è stato rivelato il legame sequenza-dipendente dei fattori di trascrizione specifici del cervello EMX2 e NKX6-1 su questo locus.
Nell'ambito degli studi sull'associazione genetica di prossima generazione (La prossima generazione) Programma, vari campi di ricerca stanno ora depositando risorse iPSC, generato da individui che rappresentano varie condizioni e controlli sani, con l'obiettivo di dare seguito ai risultati della genomica funzionale con indagini meccanicistiche. Il programma ha lo scopo di generare linee iPSC da più di 1,500 individui, alcuni dei quali sono disponibili tramite una banca iPSC pubblica (http://www.wicell.org/home/stem-cell-lines/collections/collections.cmsx). Ogni linea iPSC è collegata ai dati clinici (PER ESEMPIO., condizione lipidica, Intervallo QT e tratto cardiaco dell'ECG, HTN polmonare) così come l'età, genere e provenienza etnica. Genotipizzazione SNP, espressione genica, e i dati di analisi omica saranno disponibili per queste linee in futuro.
È di fondamentale importanza che le linee iPSC di alta qualità siano abbinate anche a dati genetici e clinici di alta qualità. Ciò può essere facilitato attraverso ampie collaborazioni che generano fenotipi armonizzati attraverso criteri stabiliti per la diagnosi e una definizione accurata del fenotipo, con l’obiettivo finale di ridurre la variabilità fenotipica. Quanto più accuratamente viene definito un fenotipo, maggiore è la probabilità di identificare il gene colpevole e le varianti genetiche 45. Con fenotipi così standardizzati, è possibile fare avanzamenti nelle scoperte genetiche e nella loro replicazione, che possono essere portati avanti negli studi iPSC utilizzando i tessuti rilevanti. Uno studio di Akawi et al. mostra che il valore delle informazioni sul sequenziamento profondo diminuisce se non è accoppiato con dati fenotipici di alta qualità provenienti dai pazienti 46. Si può fare un'analogia qui quando pensiamo al valore diminuito di iPSC se non abbiamo un fenotipo clinico accuratamente definito che verrà infine tradotto in un fenotipo cellulare in una capsula. Perciò, è sempre più importante che i consorzi genetici collaborativi stabiliscano procedure per l’accertamento del fenotipo per ottenere il massimo beneficio dalla modellazione iPSC.
iPSC per comprendere le variazioni genetiche e fenotipiche oltre il GWAS
È stato recentemente dimostrato che le varianti genetiche sono particolarmente rare, come i difetti della variante omozigote che causano patologie rare, possono associarsi anche ad un aumento del rischio di malattie più comuni. Per esempio, avere una mutazione GBA patogena per la malattia di Gaucher (GD) 28 (PER ESEMPIO., N370S, L444P) in un allele (vettore) di solito non manifesterà tutti i sintomi della GD, ma aumenta il rischio di malattia di Parkinson 47, 48. L'odds ratio per la mutazione GBA nel PD era maggiore di 5, che è insolitamente alto rispetto ai loci di rischio trovati da GWAS 49. D'altra parte, c'è un esempio in cui una variante genetica rara ha un effetto protettivo su una malattia complessa. SLC30A8 codifica un trasportatore di zinco in isole (ZnT8) e ZnT8 è noto come un regolatore chiave della secrezione di insulina nelle cellule beta pancreatiche. 50. Inoltre, GWAS su larga scala ha identificato una variante comune (p.Trp325Arg) su SLC30A8 che si traduce in un aumento del rischio per il tipo 2 diabete (T2D) 51-53. Studi sugli animali con questa variante, Tuttavia, hanno mostrato risultati contrastanti per la patogenesi del T2D. Le scoperte sono state fatte attraverso studi collaborativi internazionali, che mirava a trovare varianti di perdita di funzione protettive contro il T2D. Sequenziamento dei dati da più di 150,000 le persone hanno identificato gli individui eterozigoti per una variante senza senso (P. Arg 138*) in una coorte finlandese ha mostrato a 60% rischio di tipo ridotto 2 diabete 54. Recentemente, Chen et al. hanno proposto l'approccio inverso per trovare individui sani resilienti a forme altamente penetranti di disturbi genetici infantili. Hanno sequenziato 874 geni dentro 589,306 genomi e trovati 13 gli adulti portavano mutazioni per 8 gravi condizioni mendeliane senza manifestazioni cliniche segnalate della malattia indicata 55. Questo potrebbe essere un primo passo verso la scoperta di varianti genetiche protettive, e sono previsti ulteriori studi meccanicistici. Come discusso sopra, Anche in questo caso le iPSC costituiranno un potente strumento per analizzare i meccanismi molecolari delle associazioni genetiche, si spera che porti a nuove scoperte terapeutiche.
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Conclusione
Raccogliere le nostre conoscenze sulla genetica delle malattie umane, iniziamo a renderci conto che ogni persona ha un insieme unico di varianti che contribuiscono alla suscettibilità e alla protezione per una varietà di disturbi. I fenotipi variano anche all’interno delle malattie rare monogeniche in base ai tipi di mutazione, background genetico e fattori ambientali. Per far avanzare ulteriormente la medicina di precisione, diventerà sempre più importante analizzare i meccanismi molecolari alla base di queste associazioni genotipo-fenotipo. Le iPSC umane offrono un’opportunità unica per colmare queste lacune di conoscenza, e il loro previsto aumento nell’utilizzo da parte dei ricercatori tramite archivi cellulari li posiziona come un reagente cruciale per la prossima generazione di studi sulla genomica delle malattie (Fico. 1).
Figura 1
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Tattica delle cellule staminali per far avanzare la medicina di precisione. Ogni persona ha un insieme unico di variazioni genetiche che influenzano la suscettibilità e la protezione da entrambi i comuni & disturbi rari. Le iPSC umane offrono un'opportunità unica per analizzare i ruoli delle varianti genetiche per la patogenesi. Abbreviazione: iPSC, cellule staminali pluripotenti indotte.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto in parte dall’Agenzia giapponese per la ricerca e lo sviluppo medico, AMED, Progetto di ricerca pratica sulle malattie rare/intrattabili, Istituti Nazionali di Sanità (GM119977 e DK104194), Associazione americana del cuore (16GRNT30980002), e l'Istituto di scienze cliniche e traslazionali dell'Università della Florida (UL1TR001427). NCF è beneficiario della borsa di studio post-dottorato T32 DK074367.
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