Indotta Research cellule staminali pluripotenti nell'era della medicina precisione

Takashi Hamazaki Nihal El Rouby Natalie C. Fredette Katherine E. Santostefano Naohiro Terada
pubblicato la prima volta: 18 gennaio 2017 https://doi.org/10.1002/stem.2570

I recenti progressi nelle tecnologie di sequenziamento del DNA stanno rivelando come le variazioni genetiche umane associano con rischi per la salute differenziali, suscettibilità malattia, e le risposte di droga. Tali informazioni è ora previsto per aiutare a valutare i singoli rischi per la salute, progettazione personalizzata piani sanitari e curare i pazienti con precisione. E 'ancora una sfida, però, capire come tali variazioni genetiche causano alterazioni fenotipiche in pathobiologies e risposta al trattamento. cellule staminali pluripotenti indotte umane (IPSC) tecnologie stanno emergendo come strategia promettente per colmare le lacune di conoscenza tra gli studi di associazione genetica e meccanismi molecolari sottostanti. Innovazioni nelle tecnologie di editing genoma e miglioramento continuo nelle tecniche di differenziazione IPSC sono particolarmente rendendo questa direzione di ricerca più realistico e pratico. Studi hanno dimostrato che Pionierismo iPSCs derivati ​​da una varietà di malattie monogeniche possono fedelmente ricapitolare fenotipi della malattia in vitro quando differenziate in tipi cellulari malattie rilevanti. E 'stato dimostrato possibile ricapitolare parzialmente fenotipi della malattia, anche con insorgenza tardiva e le malattie poligeniche. Più recentemente, iPSCs hanno dimostrato di validare effetti della malattia e singoli polimorfismi nucleotidici correlati al trattamento identificato attraverso genoma associazione analisi. In questa recensione, si discuterà di come la ricerca IPSC contribuirà ulteriormente alla salute umana nella nuova era della medicina di precisione. Cellule staminali 2017;35:545-550

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Dichiarazione significato
Ogni persona ha un unico insieme di variazioni genetiche che influenzano la suscettibilità alle e la protezione da entrambi i disturbi comuni e rare. Anche se le associazioni tra salute umana e singoli variabilità devono essere convalidati in linea di principio, è ancora una sfida per convalidare effetti sui processi biologici effettivi. cellule staminali pluripotenti indotte umane forniscono un'occasione unica per sezionare i ruoli delle varianti genetiche per patogenesi. Questa recensione panoramiche recenti sviluppi come indotto staminali pluripotenti ricerca sulle cellule contribuirà ulteriormente alla salute umana nella nuova era della medicina di precisione.

Recent Advances in Human Genome Research portando ad un'era della medicina di precisione
Il primo genoma di riferimento umano è stato redatto in 2001 dopo uno sforzo di collaborazione internazionale tra le istituzioni accademiche, con l'obiettivo di caratterizzare le variazioni genetiche in tutto il genoma umano 1, 2. Dopo il completamento del progetto genoma umano, sforzi prolungati a catalogare queste varianti genetiche sono state fatte, il primo dei quali è stato il progetto HapMap internazionale, che mirava a costruire blocchi aplotipo delle variazioni genetiche più comuni, cioè, polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) tra le popolazioni umane 3, 4. Il 1000 progetto di genomi (http://www.1000genomes.org/) caratterizzati variazioni genetiche comuni e rari 2,504 persone provenienti da 26 diverse popolazioni utilizzando metodi basati sequenziamento di prossima generazione e array di genotipizzazione densi 5. Con l'afflusso di informazioni e la disponibilità di piattaforme di genotipizzazione, è stato possibile interrogare milioni di SNPs simultaneamente da centinaia di migliaia di persone attraverso genoma analisi di associazione (GWAS). Questo approccio ha rivoluzionato il campo della genetica, permettendo per molte associazioni genetiche da effettuarsi attraverso un agnostico, nonhypothesis driven. Dal momento che le prime ondate di pubblicazioni GWAS in 2005, 23,058 associazioni SNP-tratto sono stati pubblicati dall'Istituto Nazionale Genoma Umano Research - europea (NHGRI-EBI) catalogo per un totale di 2,502 studi GWAS 6

Farmacogenomica è un campo dedicato a identificare i determinanti genetici della risposta ai farmaci o effetti negativi ed è essenziale per il concetto di medicina di precisione, che comporta l'utilizzo di genotipo per guidare selezione del farmaco. Nonostante un periodo fecondo di risultati GWAS in farmacogenomica, molte di queste varianti non hanno ancora fatto a utilizzo clinico. Uno degli ostacoli principali di implementazione farmacogenomica è l'ignoto legame meccanicistico sottostante(S) tra fenotipo risposta ai farmaci e del genotipo. Mentre alcuni SNP si trovano nei geni biologicamente rilevanti per il fenotipo in fase di studio, la maggior parte delle varianti si trovano nelle zone non codificanti del genoma, dove un collegamento diretto con fenotipo è sconosciuto e un ruolo nella regolazione genica si presume. Decifrare il ruolo dei segnali genetici associati a rivelare come queste varianti funzionano a livello molecolare e cellulare è fondamentale per una chiara comprensione del processo patologico e attuazione della medicina personalizzata.

In 2015, l'amministrazione Obama ha annunciato il lancio di un'iniziativa di medicina di precisione dal National Institutes of Health 7, 8 (https://www.nih.gov/precision-medicine-initiative-cohort-program) In questa iniziativa, studi di coorte su larga scala saranno condotte per integrare lo stile di vita individuale, ambiente, e informazioni genomiche, per costruire una base di conoscenze che possono predire il rischio di malattia individuale e la risposta ai trattamenti. Sequenziamento del genoma e la caratterizzazione della variabilità genetica sono stati passi iniziali verso obiettivi di medicina precisione di utilizzo di dati individuali per la diagnosi, trattare, e predire la risposta ai trattamenti medici. Con l'avvento di alte tecnologie di sequenziamento generazione di throughput-next e dei costi in rapido declino, è possibile effettuare intero genoma, intero exome (codifica proteine), e trascrittoma (RNA trascritto) sequenziamento per sondare le associazioni con tratti fenotipici / condizioni di malattia. Inoltre, l'integrazione dei dati multidimensionale-omiche (es, genomica, trascrittomica, Epigenomics, proteomica, e metabolomica) promette di chiarire le interazioni biologiche coinvolte in malattie complesse e di far luce su importanti varianti genetiche che possono essere perse con approcci genetici a causa della mancanza di significatività statistica rigorosa.

Anche se le associazioni tra salute umana e singoli variabilità devono essere convalidati in linea di principio, è ancora una sfida per convalidare effetti sui processi biologici effettivi. L'uso di cellule staminali pluripotenti indotte (IPSC) è un sistema interessante per modellare varianti genetiche per studiare conseguenze molecolari in un tipo di cellula pertinente. La tecnologia IPSC riprogramma una cellula somatica pienamente maturo in una cellula staminale pluripotente che mantiene tutte le caratteristiche genetiche di un singolo paziente. Questi iPSCs possono essere differenziate in diversi tipi di tessuto differenti (per una lista crescente di pietre miliari differenziazione dei tessuti convalidati, vedi Cell Stem Cell 18, marzo 2016) 9, 10. sistemi di editing gene come CRISPR-CAS9 o TALEN espanderanno studi che mirano a svelare i meccanismi e conseguenze funzionali di variazioni genetiche 11, 12. Questo può essere fatto attraverso la modifica singoli nucleotidi, introdurre o invertire mutazioni in iPSCs e osservando le variazioni fenotipiche nelle cellule terminalmente differenziate.

iPSCs per trovare cure di malattie monogeniche
Le malattie possono avere monogeniche o poligenica eziologie. malattie monogeniche, causata dalla successione di un singolo gene difettoso sono considerate rare perché la prevalenza di ogni malattia è molto bassa, di solito meno di 1/10,000 alla nascita. Il numero di malattie con nota loci genetici causale è raddoppiato nell'ultimo 10 anni come si vede nella Mendelian Inheritance in Man (OMIM) statistiche di ingresso. Miglioramento della diagnostica genetica e l'attuazione dei programmi di screening (es, di screening neonatale e ad alto rischio proiezioni) permettono di identificare le persone con tale malattia rara. Di conseguenza, malattie genetiche rare colpiscono 350 milioni di persone in tutto il mondo e la prevalenza globale di tutte le singole malattie genetiche alla nascita è di circa 1/100. Dal momento che l'istituzione di iPSCs umani in 2007 13, 14, c'è stata un'aspettativa straordinaria per utilizzare le cellule per modellare “malattie in un piatto” umani 15, 16. Studi hanno dimostrato che Pionierismo iPSCs derivati ​​da una varietà di malattie monogeniche possono fedelmente ricapitolare fenotipi della malattia in vitro quando differenziate in tipi cellulari malattie rilevanti 17, 18. Generatrici IPSC da pazienti con queste malattie monogeniche è un approccio utile per stabilire un modello in vitro umano duraturo ed è stata dimostrata in numerosi studi pubblicati 19-22. gli sforzi di collaborazione tra le comunità di ricerca hanno prodotto una serie di malattia-specifiche linee IPSC prontamente disponibili presso le banche IPSC 23 e ricercatori potrebbe essere in grado di trovare linee di cellule staminali di interesse per condurre ulteriori studi meccanicistici o applicare direttamente le cellule per lo screening farmacologico.

Anche se molte importanti scoperte sono state fatte per malattie monogeniche attraverso la ricerca IPSC, uno degli studi più interessanti è un recente rapporto sulla acondroplasia da Yamashita et al. 24. È importante sottolineare che, gli autori accuratamente stabilito un metodo di differenziarsi in condrociti iPSCs per formare tessuto cartilagineo. Questo è stato un passo fondamentale per Yamashita et al., perché lo sviluppo di protocolli di differenziazione appropriati per i tipi di cellule malattie rilevanti può ancora essere un fattore limitante per la ricerca IPSC. Sono stati in grado di ricapitolare con successo la formazione della cartilagine anormale durante il differenziamento in vitro di iPSCs derivate da pazienti affetti da acondroplasia rispetto a quelli provenienti da controlli sani. inoltre, upon proiezione composto, hanno mostrato che le statine, farmaci ipolipemizzanti ampiamente usate, inaspettatamente corretto la cartilagine degradata nel modello COPSI. Questo lavoro esemplare riassume chiaramente processi di malattia in un piatto e dimostra l'utilità e la promessa di modelli IPSC per scoprire nuovi trattamenti per malattie monogeniche rare.

Oltre alla differenziazione monostrato bidimensionale o tridimensionale di base (3D) differenziazione aggregato, diversi gruppi hanno sviluppato protocolli di differenziazione sofisticato 3D, spesso definito “cultura organoide” a causa della loro capacità di formare strutture organizzate che ricordano di organi in via di sviluppo. In particolare, per il sistema nervoso centrale coltura organoide, Lancaster et al. hanno dimostrato che l'iPSCs derivati ​​da un paziente microcefalia infatti formato un organoide cervello più piccolo di iPSCs da un controllo sano 25. allo stesso modo, diverse tecniche di coltura organoide per iPSCs sono evoluti per generare altri tipi di tessuto e organi (coppa ottica, ghiandola pituitaria) 26, 27. indubbiamente, queste scoperte rivoluzionarie forniranno necessaria complessità per modellare in modo più accurato i disturbi e consentire una maggiore opportunità per i test preclinici di opzioni di trattamento per le cellule umane in vitro.

iPSCs per definire ulteriori variazioni fenotipiche in malattie monogeniche
In malattie monogeniche umani, una singola mutazione genica è prevalentemente responsabile del fenotipo della malattia. In molti casi, siamo in grado di prevedere come una specifica mutazione in un singolo gene influisce sulla funzione della proteina (es, attività enzimatica residua), che correla con la gravità e la presentazione di una malattia. È, però, ancora difficile da prevedere con precisione i sintomi clinici, gravità e insorgenza della malattia dal tipo di mutazione. Un esempio di questa sfida è la malattia di Gaucher (GD), una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene che codifica per GBA glucocerebrosidasi (GCase) 28. GCase è un enzima lisosomiale che catalizza l'idrolisi del glucocerebroside glycolipid di ceramide e glucosio. I pazienti con GD mostrano un ampio spettro di sintomi clinici tra cui epatosplenomegalia, deformità ossee, anomalie ematologiche, e sintomi neurologici. La mutazione N370S in GBA è spesso trovata in Tipo 1 GD, che si presenta con sintomi non neuronali. D'altra parte, la mutazione L444P è spesso trovata in Tipo 2 o 3 GD, che fa presente con sintomi neurologici. eventi di ricombinazione del locus GBA con un pseudogene limitrofo sono stati collegati ad alcune presentazioni cliniche insolite 29. variabilità fenotipica, però, sono stati osservati nei pazienti con identiche mutazioni GBA, ad esempio tra coppie di fratelli affetti, e anche tra gemelli identici. In un caso gemelli monozigoti, uno è stato colpito con GD ma l'altro non ha avuto sintomi clinici anche con bassa attività GCase 30. in GD, carenza di GCase comporta l'accumulo di glucosilceramide del metabolita intermedio glucosphingolipids, che viene ulteriormente metabolizzato in sfingosina da un GCase lisosomiale in più, GBA2. È interessante notare che, la cancellazione di GBA2 in un modello di topo GD salvato sintomi viscerali e delle ossa, suggerendo che GBA2 potrebbe potenzialmente essere mirata a migliorare certe manifestazioni debilitanti di GD 31.

In un altro studio, Awad et al. coinvolgimento coperto di disfunzioni lisosomiali ed uno autofagia durante il processo neurodegenerativo di GD utilizzando cellule neuronali derivate dalle iPSCs di pazienti con tipo 2 GD (forma neuropatica). Al trattamento rapamicina, la morte neuronale è stata preferenzialmente indotta in neuroni da tipo 2 GD-iPSCs, ma non di tipo 1 GD-iPSCs. Anche se l'espressione del fattore di trascrizione EB (TFEB), il principale regolatore dei geni lisosomiali era downregulated, sovraespressione di TFEB solo parzialmente ripristinato il processo neurodegenerativo nei neuroni di tipo 2 GD-iPSCs 32. Questi risultati rappresentano una strada promettente per identificare genetica e non genetica (epigenetica e / o ambientale) modulatori che influenzano le mutazioni che causano la malattia. Poiché iPSCs possono essere generati da individui con diversi background genetico, e loci genomici possono essere mirati in iPSCs, tipi cellulari malattie rilevanti ottenuti da tali iPSCs sarà uno strumento indispensabile per validare meccanismi di malattia recentemente proposte e allo schermo fattori ambientali / piccoli composti di modulare fenotipi della malattia.

iPSCs a sezionare i ruoli di SNPs nei disturbi poligeniche e differenziali risposta ai farmaci
Molte malattie umane comuni e tratti sono influenzati da diversi fattori genetici e ambientali. malattie poligeniche risultano dalla successione additivo di molteplici polimorfismi sottili, si conclude con un fenotipo interessata. In 2016, quasi 5,000 fenotipi della malattia sono stati catalogati e collegati con causale loci genetici in OMIM (http://omim.org/statistics/entry). GWAS hanno identificato con successo centinaia di varianti genetiche associate con varie condizioni e hanno fornito preziose informazioni diagnostiche, prognosi, e l'ottimizzazione terapeutica per malattie umane complesse 33. Un esempio di un comune, malattia complessa e polifattoriale è ipertensione (HTN). HTN è un importante onere sanitario nel U.S.. che colpisce circa 80 un milione di persone 34 e trattamento diretto paziente ammonta quasi 40 miliardi di dollari all'anno 35. Inoltre, HTN si aumenta il rischio di anticipo malattie cardiovascolari come ictus e scompenso cardiaco 34, 36 Numerosi agenti antipertensivi, come i diuretici, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina, beta-bloccanti e gli inibitori dei canali del calcio sono attualmente disponibili, ma la loro efficacia sulla pressione sanguigna varia tra gli individui. GWAS e case study per geni candidati hanno identificato diverse varianti genetiche che possono regolare la pressione sanguigna o contribuire a percorso farmacologico di un farmaco 37. I modelli animali sono stati utilizzati intensivamente per lo studio delle malattie sistemiche come HTN, tuttavia essi potrebbero non essere sempre idonei per comprendere l'impatto biologico di varianti genetiche umane. È inoltre difficile ottenere un gran numero di appropriate tessuti di rilevanza per il fenotipo di interesse (es, muscolatura liscia vascolare o endotelio) da una persona con un genotipo specifico per testare le conseguenze biologiche o funzionali di queste variazioni genetiche. Per combattere queste sfide, Biel et al. costruito un repository COPSI da 17 pazienti HTN, variazioni SNP cui genoma e le risposte cliniche ai farmaci antiipertensivi erano disponibili 38. I iPSCs sono stati generati da un prelievo di sangue di cellule mononucleari del sangue periferico raccolti dai partecipanti alla farmacogenomica Valutazione della risposta antipertensiva (PERA) studia 39 (https://clinicaltrials.gov/NCT00246519). Biel et al. poi differenziato queste iPSCs in cellule muscolari lisce vascolari e quantificati loro contrazione in risposta a vari stimoli fisiologici 38. inoltre, lo studio ha anche dimostrato la capacità di iPSCs ricapitolare una modifica SNP-associato di espressione PRKCA. Il rs16960228 SNP è stata ben documentata in più coorti GWAS da associare a un farmaco risposta ipertensiva nonché livelli di espressione differenziale di PRKCA. Questi dati supportano il valore applicabilità e traslazionale di iPSCs nel modellare risultati GWAS.

Un altro esempio di modellazione malattie cardiovascolari utilizzando iPSCs è presentato da Ebert et al. 40. Ebert et al. studiato uno SNP nel gene che codifica per aldehydronease 2 enzima, che conferisce una perdita di effetti cardioprotettivi e aumenta il rischio di coronaropatia e cardiopatia ischemica. cardiomiociti (CENTIMETRO) differenziato da iPSCs derivate da una popolazione est asiatico genotipizzazione per un comune ALDH2 * SNP (MAF = 0,08), dimostrato che CMs portante i ALDH2 * genotipo aveva un aumento dei livelli di stress ossidativo e aldeide sottoprodotto 4HNE accumulo. Accumulo di questi due sottoprodotti determinato ciclo cellulare deregolazione e segnalazione apoptosi, che esacerbato danni e ridotto recupero cellulare per sfida ischemico nel CMS di ALDH2 * vettori, stabilendo così i meccanismi cellulari per una maggiore suscettibilità malattia per un singolo SNP.

Finalmente, è ben noto che le differenze di risposta suscettibilità e droghe alla HTN e più malattie poligeniche varia per etnia (cioè, African American vs. Occidentale americana europea), sarà importante per capire l'utilità di tali librerie IPSCs base etnica. Per affrontare la sfida della diversità genetica delle malattie utilizzando iPSCs, Chang et al. segnalato la costruzione di una banca COPSI da etnicamente diverse popolazioni 41. Presi insieme, questi studi dimostrano che una libreria COPSI con SNP definiti e dati fenotipici sarà una risorsa utile per convalidare gli effetti di SNP GWAS identificati e per facilitare la comprensione meccanicistica della fisiologica umana e condizioni patologiche.

È sempre più importante capire come specifiche varianti di rischio contribuiscono alla patogenesi funzionalmente sottostante. Rispetto mutazione del singolo gene trovato in malattie monogeniche, gli effetti delle varianti di SNP possono spesso essere minore o sottili. E 'importante utilizzare le cellule isogeni per decodificare il significato di tali varianti del gene. I recenti progressi nella tecnologia del genoma-editing (es, / Sistemi di Cas9 CRISPR) hanno semplificato la possibilità di individuare specifici loci genetici per studi funzionali. metodi di Gene-editing in IPSC di è stato rivisto in dettaglio altrove 42, 43. Soldner et al. dimostrato funzionale connessione di varianti di rischio GWAS-identificati della malattia di Parkinson in neuroni derivati ​​da iPSCs umani 44. Si sono concentrati sulla malattia associata SNP rischio di Parkinson, che si trovavano in una α-sinucleina (SNCA) regolatoria regione sulla base di informazioni epigenetiche genome-wide. Stabilendo saggi di genotipizzazione TaqMan SNP per la trascrizione inversa reazione a catena della polimerasi quantitativa, sono stati in grado di monitorare sottili cambiamenti nella trascrizione allele-specifica di SNCA tra due SNP situate nella regione enhancer SCNA. Come un approccio di follow-up, hanno bussato-out il singolo allele del SNP utilizzando il sistema CRISPR / Cas9 per vedere come i SNP influenzano l'espressione SNCA. Essi hanno scoperto che l'espressione allele-specifica tradotto approssimativamente ad un aumento dell'espressione totale di SNCA 1.06 volte in neuroni e 1.18 volte in precursori neurali. inoltre, sequenza-dipendente legame del cervello-specifiche fattori di trascrizione NKX6-1 EMX2 e su questo locus è stato rivelato.

Come parte della prossima generazione Genetic Association Studies (Prossima generazione) Programma, vari campi di ricercatori stanno ora depositando risorse IPSC, generato da individui che rappresentano le varie condizioni e controlli sani, con l'obiettivo di seguito i risultati di genomica funzionale con indagini meccanicistiche. Il programma è volto a generare linee IPSC da più di 1,500 individui, alcuni dei quali sono disponibili attraverso una banca pubblica IPSC (http://www.wicell.org/home/stem-cell-lines/collections/collections.cmsx). Ogni linea IPSC è collegata con i dati clinici (es, condizione di lipidi, intervallo QT ed ECG tratto cardiaco, HTN polmonare) così come l'età, sesso e origine etnica. SNP genotipizzazione, espressione genica, e analisi dei dati -omica saranno disponibili per queste linee in futuro.

E 'estremamente importante che le linee IPSC di alta qualità sono anche abbinati a dati di alta qualità genetici e clinici. Questo può essere facilitato attraverso grandi collaborazioni che generano fenotipi armonizzate attraverso criteri stabiliti per la diagnosi e la definizione precisa fenotipo, con un obiettivo finale di ridurre la variabilità fenotipica. Il più precisamente un fenotipo è definita, maggiore è la probabilità di identificare il gene colpevole e varianti genetiche 45. Con tali fenotipi standardizzati, l'avanzamento delle scoperte genetiche e la loro replica può essere fatta, che può essere riportato a studi IPSC utilizzando i tessuti di rilevanza. Uno studio dal deserto et al. mostra che il valore delle informazioni di sequenza profonda diminuisce se non è accoppiato con dati fenotipo alta qualità da pazienti 46. Un'analogia può essere fatta qui come pensiamo alla diminuzione del valore COPSI se non abbiamo un fenotipo clinico accuratamente definito che verranno infine tradotta in un fenotipo cellulare in un piatto. Perciò, è sempre più importante per i consorzi genetiche collaborativi per stabilire procedure di accertamento fenotipo di trarre il massimo vantaggio COPSI modellazione.

iPSCs da comprendere le variazioni genetiche e fenotipiche Beyond GWAS
E 'stato recentemente dimostrato che soprattutto rare varianti genetiche, quali difetti varianti omozigoti conseguente patologie rare, possono associarsi per un aumento del rischio di malattie più comuni come pure. Per esempio, avere una mutazione patogena GBA per la malattia di Gaucher (GD) 28 (es, N370S, L444P) in un allele (vettore) di solito non manifestare i sintomi completi di GD, ma fa aumentare il rischio di malattia di Parkinson 47, 48. Il rapporto di probabilità per la mutazione GBA in PD era maggiore 5, che è insolitamente elevato rispetto al rischio loci trovato da GWAS 49. D'altra parte, v'è un esempio in cui una rara variante genetica ha un effetto protettivo su una malattia complessa. SLC30A8 codifica per un trasportatore di zinco isolotto (ZnT8) e ZnT8 è stato conosciuto come un regolatore chiave di secrezione di insulina in cellule beta pancreatiche. 50. inoltre, larga scala GWAS identificato una variante comune (p.Trp325Arg) su SLC30A8 che si traduce in un aumento del rischio di tipo 2 diabete (T2D) 51-53. studi sugli animali con questa variante, però, ha mostrato risultati contrastanti per patogenesi della T2D. Breakthrough sono state fatte attraverso studi collaborativi internazionali, che mirava a trovare perdita di funzione protettiva contro varianti DT2. dati di sequenziamento di oltre 150,000 persone identificate individui eterozigoti per una variante senza senso (p. Arg 138*) in una coorte finlandese mostrato una 60% riduzione del rischio di tipo 2 diabete 54. Recentemente, Chen et al. proposto l'approccio inverso per trovare individui sani resilienti a forme altamente penetranti di disturbi infantili genetiche. Hanno sequenziato 874 geni 589,306 genomi e trovati 13 adulti effettuate mutazioni per 8 gravi condizioni mendeliana senza manifestazione clinica riferito della malattia indicata 55. Questo potrebbe essere un primo passo verso la scoperta varianti genetiche protettive, e ulteriori studi meccanicistici sono previsti. Come discusso in precedenza, iPSCs servirà come un potente strumento qui anche per sezionare meccanismi molecolari delle associazioni genetiche, si spera che porta a scoperte terapeutiche.

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Conclusione
Raccogliendo la nostra conoscenza della genetica malattie umane, cominciamo a capire che ogni persona ha un unico insieme di varianti che contribuiscono alla suscettibilità e la protezione per una varietà di disturbi. Fenotipi variano anche all'interno di malattie monogeniche rare in base al loro tipo di mutazione, background genetico e fattori ambientali. Ad ulteriore avanzamento della medicina di precisione, sarà sempre più importante per sezionare meccanismi molecolari alla base di queste associazioni genotipo-fenotipo. iPSCs umani offrono un'occasione unica per colmare queste lacune conoscitive, e il loro previsto aumento di utilizzo da parte dei ricercatori tramite repository cellulari posizionarli come reagente cruciale per la prossima generazione di studi di genomica malattia (Figura. 1).

figura 1
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Stem cell tattica per far progredire la medicina di precisione. Ogni persona ha un unico insieme di variazioni genetiche che influenzano la suscettibilità da e per la protezione sia comune & malattie rare. iPSCs umani offrono un'occasione unica per sezionare i ruoli di varianti genetiche per patogenesi. Abbreviazione: iPSCs, cellule staminali pluripotenti indotte.

Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto in parte dal Giappone Agenzia per la Ricerca e lo Sviluppo medica, AMED, Progetto di ricerca pratica per le Malattie Rare / intrattabili, Istituto Nazionale della Salute (GM119977 e DK104194), American Heart Association (16GRNT30980002), e l'Università della Florida clinica e traslazionale Science Institute (UL1TR001427). NCF è un destinatario di dottorato post-laurea T32 DK074367.


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