Ultimo aggiornamento: agosto 17, 2026
Le infusioni autologhe di sangue cordonale sono sicure e fattibili nei bambini piccoli con disturbo dello spettro autistico: Risultati di uno studio in aperto di Fase I in un singolo centro
Nonostante i progressi nella diagnosi precoce e nelle terapie comportamentali, trattamenti più efficaci per i bambini con disturbi dello spettro autistico (ASD) sono necessari. Abbiamo ipotizzato che le terapie cellulari derivate dal sangue del cordone ombelicale possano avere un potenziale nell’alleviare i sintomi dell’ASD modulando i processi infiammatori nel cervello. Di conseguenza, abbiamo condotto una fase I, studio in aperto per valutare la sicurezza e la fattibilità di una singola infusione endovenosa di sangue autologo del cordone ombelicale, così come la sensibilità al cambiamento in diversi strumenti di valutazione dell’ASD, per determinare endpoint idonei per sperimentazioni future. Venticinque bambini, età media 4.6 anni (intervallo 2,26–5,97), con una diagnosi confermata di ASD e un'unità qualificata di sangue cordonale autologo conservato in banca, sono stati iscritti. I bambini sono stati valutati con una serie di test comportamentali e funzionali immediatamente prima dell'infusione del sangue cordonale (linea di base) E 6 E 12 mesi dopo.
La valutazione degli eventi avversi nel periodo di 12 mesi ha indicato che il trattamento era sicuro e ben tollerato. Miglioramenti significativi nel comportamento dei bambini sono stati osservati nelle misurazioni riferite dai genitori delle capacità di comunicazione sociale e dei sintomi dell’autismo, valutazioni cliniche della gravità complessiva dei sintomi dell’autismo e del grado di miglioramento, misure standardizzate del vocabolario espressivo, e misure oggettive di tracciamento oculare dell’attenzione dei bambini agli stimoli sociali, indicando che queste misure potrebbero essere endpoint utili in studi futuri.
Durante il primo sono stati osservati miglioramenti comportamentali 6 mesi dopo l’infusione ed erano maggiori nei bambini con quozienti di intelligenza non verbale di base più elevati. Questi dati serviranno come base per studi futuri per determinare l’efficacia delle infusioni di sangue del cordone ombelicale nei bambini con ASD. Medicina traslazionale delle cellule staminali 2017;6:1332–1339
____________________________
Annuncio:
Clinica di terapia con cellule staminali in Europa
____________________________
Dichiarazione di significato
Questo studio di fase I dimostra che è sicuro e fattibile eseguire infusioni autologhe di sangue del cordone ombelicale nei bambini piccoli con disturbo dello spettro autistico e identifica diverse misure di risultati promettenti da utilizzare in studi futuri.
Introduzione
Disturbo dello spettro autistico (ASD) è un disturbo dello sviluppo neurologico caratterizzato da disturbi della comunicazione sociale e dalla presenza di comportamenti ripetitivi e di una gamma ristretta di attività, con esordio precoce nella vita. Si stima che l'ASD colpisca circa 1 In 68 bambini negli Stati Uniti. 1. La maggior parte delle persone con ASD non sono in grado di vivere in modo indipendente e necessitano di sostegno o sistemazioni per tutta la vita. Di conseguenza, si stima che il costo per tutta la vita del sostegno di un individuo con ASD sia $1.4 milioni. Il costo è $2.4 milioni per chi ha anche una disabilità intellettiva 2.
Gli approcci terapeutici per l’ASD includono i farmaci, terapia comportamentale, terapie occupazionali e logopediche, e supporto educativo e professionale specializzato. Un intervento comportamentale intensivo precoce è associato a risultati sostanzialmente migliori 3, ma anche con tale intervento, molti individui con ASD rimangono significativamente compromessi. Tutti i trattamenti medici attualmente disponibili, come i farmaci psicotropi, hanno lo scopo di migliorare i sintomi di comorbidità associati, come l'irritabilità, ma non affrontano i sintomi principali dell’autismo. Alla luce di ciò, esiste un ampio bisogno insoddisfatto di trattamenti più efficaci mirati ai sintomi principali dell’ASD.
Sia i fattori genetici che quelli ambientali contribuiscono all’eziologia dell’ASD 4-6. Sebbene la fisiopatologia esatta sia sconosciuta, le osservazioni hanno incluso un funzionamento sinaptico anormale in aree del cervello 7, 8, anomalie della sostanza bianca 9, e neuroinfiammazione 10. La patogenesi della patologia immunitaria nel cervello dei pazienti con ASD può essere dovuta alla sovraespressione di reti genetiche immuno-correlate 11, presenza di anticorpi materni contro il tessuto cerebrale fetale 12, livelli atipici di citochine proinfiammatorie (IL‐6, TNF-α) nel liquido cerebrospinale 13, ed eccessiva attivazione microgliale che porta a percorsi di connettività neurale aberranti 14, 15. Come tale, gli approcci terapeutici che incidono sulla modulazione immunitaria o sulla regolazione della connettività neurale sono obiettivi logici per nuovi trattamenti per questa popolazione. Modelli preclinici hanno dimostrato che il sangue del cordone ombelicale contiene cellule effettrici, attraverso la segnalazione paracrina, alterano la connettività cerebrale e sopprimono anche l’infiammazione 16, 17. Le infusioni di cellule del sangue cordonale autologo si sono dimostrate sicure nei pazienti con paralisi cerebrale e altre lesioni cerebrali acquisite 18-20. Abbiamo ipotizzato che le infusioni di cellule del sangue cordonale autologo potrebbero svolgere un ruolo importante nel trattamento dell’ASD e abbiamo condotto un unico centro, in etichetta aperta, studio di fase I sulla sicurezza e sulla fattibilità in giovani partecipanti pediatrici. Lo studio si è concentrato su (UN) la sicurezza di una singola infusione endovenosa di sangue autologo del cordone ombelicale e (B) la sensibilità al cambiamento e la fattibilità della somministrazione di diversi strumenti di valutazione nei bambini piccoli con ASD.
Materiali e metodi
Progettazione e panoramica dello studio
Questo studio era una fase I, unico centro, studio in aperto di una singola infusione endovenosa di sangue autologo del cordone ombelicale 25 bambini con ASD. Tutti i bambini sono stati inizialmente arruolati in un protocollo di screening per ottenere cartelle cliniche e informazioni sulla loro unità di sangue cordonale conservata. Tutti i caregiver dei partecipanti hanno completato telefonicamente un colloquio di screening pre-studio e hanno fornito cartelle cliniche e video affinché il team di studio potesse esaminarli per determinare l'idoneità alla sperimentazione. Erano idonei a partecipare i bambini con una diagnosi confermata di ASD e un'unità di sangue del cordone ombelicale autologo conservata qualificata. È stato ottenuto il consenso informato scritto sia per la fase di screening che per quella di trattamento dello studio. Lo studio è stato approvato dal Duke Hospital Institutional Review Board e condotto sotto l'IND #15949.
I partecipanti e i loro caregiver si sono recati alla Duke University tre volte come parte della loro partecipazione allo studio. Alla visita di base, sono stati valutati e hanno ricevuto una singola infusione endovenosa di sangue cordonale autologo. A 6 E 12 mesi dopo l’infusione, i partecipanti sono tornati per valutazioni cliniche di follow-up. Ulteriori interviste e questionari ai caregiver sono stati raccolti su 3 E 9 mesi dopo l’infusione.
Partecipanti
Partecipanti tra 2 E 5 anni di età che soddisfacevano i criteri per una diagnosi clinica di ASD basata sul Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, Quinta edizione (DSM‐5) 21 erano idonei per l'inclusione nello studio. La diagnosi DSM-5 di ASD è stata stabilita da medici esperti e informata dal Programma di osservazione diagnostica dell’autismo (OK), Seconda edizione 22 e l'intervista diagnostica sull'autismo, Revisionato (ADI-R) 23. Sono inclusi ulteriori criteri di inclusione (UN) un quoziente di intelligenza non verbale (QI) di ≥ 35 sulle scale di intelligenza Stanford-Binet per la prima infanzia, Quinta edizione 24 o Scale Mullen dell'apprendimento precoce 25, (B) disponibilità di un'unità qualificata di sangue cordonale autologo, (C) il partecipante era stabile con i farmaci attuali per almeno 2 mesi prima dell'infusione, (D) possibilità di recarsi alla Duke University tre volte (linea di base e 6 E 12 mesi dopo il basale), E (e) i genitori parlavano inglese. Criteri di esclusione inclusi (UN) una storia di precedente terapia cellulare, (B) uso di immunoglobuline per via endovenosa o altri farmaci antinfiammatori (ad eccezione dei FANS), (C) genetica conosciuta (PER ESEMPIO., fragile X) o altra comorbilità medica significativa, (D) evidenti dismorfismi fisici suggestivi di una sindrome genetica, (e) un disturbo convulsivo incontrollato, (F) funzionalità renale o epatica significativamente compromessa, E (G) anomalie clinicamente significative nell'emocromo completo.
Unità di sangue del cordone ombelicale
Tutti i partecipanti dovevano avere a disposizione un'unità di sangue cordonale autologo presso una banca familiare o pubblica. Durante la proiezione, I referti del sangue cordonale dei potenziali partecipanti sono stati esaminati per garantire che soddisfacessero i seguenti criteri di pre-crioconservazione: (UN) conteggio totale delle cellule nucleate (TNCC) ≥ 1 × 107/kg, (B) colture di sterilità preformate e negative, (C) marcatori negativi di malattie infettive materne testati sul donatore materno o sul prodotto del sangue cordonale (inclusa in minima parte l’epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana [HIV], virus T-linfotrofico umano [HTLV], e sifilide), E (D) campione di prova disponibile per ulteriori test. Se è probabile che il partecipante e la sua unità di sangue cordonale siano idonei, un campione dell'unità di sangue cordonale è stato spedito alla Duke per il test di potenza 26. Il test HLA a bassa risoluzione è stato eseguito sia sul partecipante che su un campione dell'unità di sangue cordonale per la conferma dell'identità. Se la vitalità del CD45 sul campione di prova era >40% e l'identità HLA è stata confermata, l'unità di sangue cordonale crioconservata è stata spedita tramite dry shipper al Duke Stem Cell Transplant Laboratory, dove veniva conservato sotto azoto liquido fino al giorno dell'infusione.
Procedure
Infusione autologa di sangue cordonale ombelicale
Il giorno dell'infusione, il sangue cordonale è stato scongelato e lavato in destrano 40 + 5% albumina (E) e inserito 1.25 ml/kg DA per la somministrazione 27. Le unità di sangue cordonale scongelate sono state analizzate per il conteggio del TNCC, cellule CD34+ vitali, unità formanti colonie (CFU), vitalità cellulare tramite trypan blue, e colture di sterilità. L'infusione autologa del sangue del cordone ombelicale è stata eseguita dopo una risonanza magnetica cerebrale sedata (risonanza magnetica). Per via endovenosa (IV) l'accesso è stato ottenuto da un anestesista pediatrico. Una volta completata la risonanza magnetica, i bambini sono stati ricoverati al Duke Children’s Health Center Day Hospital, un centro di trattamento ambulatoriale, per la loro infusione. Dopo la premedicazione con Benadryl (0.5 mg/kg e.v), Solu-Medrol (0.5 mg/kg e.v), E, se il bambino era sveglio e in grado di assumere farmaci per via orale, Tylenol (10 mg/kg PO), i partecipanti hanno ricevuto una parte o l'intera unità di sangue cordonale, regolato per fornire 1–5 × 107 cellule per chilogrammo, tramite infusione IV periferica 2 A 30 minuti. Sono stati somministrati liquidi per via endovenosa 1.5 tempi di manutenzione per 30 minuti a 2 ore dopo l'infusione del sangue cordonale. I segni vitali e la pulsossimetria sono stati monitorati continuamente durante l'infusione e fino al risveglio del bambino dalla sedazione.
Criteri di valutazione della sicurezza
I partecipanti sono stati osservati durante l'infusione e monitorati per le reazioni all'infusione. Ulteriori eventi avversi (AE) sono stati identificati attraverso interviste telefoniche con i genitori/tutori dei partecipanti a 7-10 giorni, 3 mesi, E 9 mesi dopo l'infusione, e di persona alla linea di base, 6- e visite cliniche a 12 mesi. Per analisi, I termini testuale degli eventi avversi sono stati mappati sulla terminologia standard definita dai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0 e riassunti in base alla gravità e alla relazione con l'intervento secondo il giudizio dello sperimentatore.
Valutazioni cliniche
Sono state utilizzate valutazioni multiple per determinare sia la fattibilità della somministrazione sia l'utilità come endpoint per futuri studi clinici di fase II e III. Questi includevano le Vineland Adaptive Behavior Scale-II (VABS-II), Scala delle impressioni globali cliniche (CGI), Inventario comportamentale del disturbo pervasivo dello sviluppo (PDDBI), Test sul vocabolario espressivo di una sola parola-4 (EOWPVT‐4), Sottoscala Valutazione del comportamento per le abilità sociali dei bambini, Lista di controllo del comportamento aberrante, Questionario sulle esperienze sensoriali, Scala del comportamento ripetitivo, Scale di intelligenza (Mullen Scales of Early Learning o Stanford-Binet), Analisi dell'ambiente linguistico, Valutazione psichiatrica in età prescolare, Lista di controllo del comportamento aberrante, Inventario dei sintomi GI dell'ATN, e Indice di stress genitoriale. Inoltre, sono stati raccolti tre biomarcatori oggettivi: Monitoraggio dello sguardo degli stimoli sociali (EGT), EEG, e risonanza magnetica cerebrale. I risultati dell'EEG e della MRI cerebrale verranno riportati separatamente. Risultati delle misure scelte a priori come endpoint comportamentale primario (Punteggio standard della sottoscala di socializzazione VABS-II) e come principali endpoint comportamentali secondari (CGI, PDDBI, EOWPVT) e del biomarcatore EGT sono inclusi in questo rapporto.
Le scale di comportamento adattivo Vineland-II (VABS-II) 28 è un questionario per i caregiver utilizzato per valutare il comportamento adattivo dei bambini in un’ampia gamma di ambiti. Il VABS-II è una misura ben standardizzata con forte affidabilità e validità 29-32 che produce un punteggio composito complessivo, così come i punteggi standard delle sottoscale nei seguenti domini: Socializzazione, Comunicazione, Abilità di vita quotidiana, e abilità motorie. Il VABS-II è stato raccolto dal caregiver primario di ciascun partecipante al basale e alle visite a 6 e 12 mesi. Il punteggio della sottoscala di socializzazione è stato utilizzato per misurare i miglioramenti nel sintomo principale dell’ASD del comportamento sociale.
L'impressione clinica globale (CGI) è una scala di valutazione comunemente utilizzata che misura la gravità dei sintomi e la risposta al trattamento o il cambiamento del comportamento tra i vari momenti. Sono state utilizzate due versioni della CGI: Gravità CGI (CGI-S) e miglioramento della CGI (CGI-I). La CGI-S è una scala a 7 punti che indica la gravità dei sintomi di ASD di ciascun partecipante al momento della valutazione, rispetto all’esperienza passata del valutatore esperto con partecipanti che hanno la stessa diagnosi. Basato sull’esperienza clinica del valutatore esperto e su tutte le informazioni disponibili, ogni partecipante è stato valutato come 1: non presente (niente ASD), 2: Sintomi ASD appena evidenti, 3: sintomi ASD lievi, 4: sintomi ASD moderati, 5: sintomi di ASD moderatamente gravi, 6: gravi sintomi di ASD, O 7: sintomi di ASD molto gravi. A ciascun partecipante è stata assegnata una valutazione CGI-S al basale e 6 E 12 visite mensili. La CGI-I è una scala a 7 punti che indica il grado di miglioramento o peggioramento dei sintomi dell’ASD rispetto al basale. Sulla base di tutte le informazioni disponibili, ogni partecipante è stato valutato come 1: molto migliorato, 2: molto migliorato, 3: minimamente migliorato, 4: nessun cambiamento, 5: minimamente peggio, 6: molto peggio, O 7: molto molto peggio. A ciascun partecipante è stata assegnata una valutazione CGI-I alle visite a 6 e 12 mesi, e ciascuno faceva riferimento al grado di miglioramento o peggioramento rispetto al basale. Tutte le valutazioni CGI-S e CGI-I sono state effettuate da medici di grande esperienza con esperienza nell’ASD.
Il PDDBI 33 è un questionario per i caregiver progettato per misurare il comportamento sociale, funzionamento adattivo, e funzionamento disadattivo nelle aree tipicamente colpite da ASD. Il PDDBI è stato standardizzato con un campione di operatori sanitari e insegnanti di bambini con ASD provenienti da una vasta gamma di razze, etnico, e contesti socioeconomici 34. Il PDDBI è stato raccolto dal caregiver primario di ciascun partecipante al basale, 6- e visite di 12 mesi, nonché da remoto presso 3 E 9 mesi dopo il basale.
L'EOWPVT-4 35 è una valutazione somministrata dal medico che misura la capacità di un individuo di abbinare una parola parlata con l’immagine di un oggetto, azione, o concetto. L'EOWPVT-4 è stato somministrato a ciascun bambino al basale e alle visite a 6 e 12 mesi.
È stato somministrato un compito progettato per misurare l'attenzione visiva agli stimoli sociali rispetto a quelli non sociali tramite EGT. L'EGT è una tecnologia che consente la quantificazione dei modelli di sguardo degli individui dall'infanzia all'età adulta. L'hardware dell'EGT 36 utilizza diodi emettitori di luce a infrarossi e telecamere a infrarossi per misurare i riflessi corneali, che vengono utilizzati per calcolare la direzione dello sguardo. Durante l'attività EGT, i partecipanti hanno guardato un video di 4 minuti di stimoli sociali dinamici, che include episodi di un'attrice che presenta offerte per l'attenzione congiunta 37. Utilizzando questi stimoli, studi precedenti hanno scoperto che i bambini piccoli con ASD mostrano una diminuzione dell’attenzione sia sull’intera scena che sul volto dell’attrice durante i tentativi di attenzione congiunta. Anche la diminuzione dell’attenzione all’intera scena era correlata alla gravità dei sintomi dell’autismo 37. Il compito EGT è stato presentato a ciascun bambino al basale, 6- e visite di 12 mesi.
Informazioni sul numero di ore in cui i bambini sono stati coinvolti in comportamenti comportamentali, linguaggio parlato, professionale, e altre terapie comportamentali e servizi educativi ricevuti dal bambino sono stati valutati ogni tre mesi dal basale al 12 mesi dopo il basale tramite un colloquio strutturato sulla storia degli interventi con il genitore.
Metodi statistici
L’analisi si è basata principalmente su metodi descrittivi, iniziando con una sintesi delle caratteristiche di base della coorte. Sono stati preparati box plot per illustrare la distribuzione delle misure di risultato continue nel tempo. La frequenza delle misure di risultato ordinali in ciascun punto temporale è stata tracciata utilizzando grafici a barre. La significatività statistica del cambiamento sugli esiti continui e ordinali è stata valutata utilizzando il test dei ranghi con segno di Wilcoxon ad eccezione del PDDBI, che è stato modellato utilizzando una spline lineare ad effetto fisso con nodo a 3 mesi. Questo modello è stato scelto rispetto ad altri modelli longitudinali a effetti fissi e casuali utilizzando i criteri di informazione di Akaike. L'EGT è stato analizzato utilizzando equazioni di stima generalizzate (GEO) con collegamento logit, struttura dell'errore binomiale, e correlazione lavorativa scambiabile o non strutturata. L'associazione dell'età di base, QI non verbale, e in ciascuna analisi è stata analizzata la dose di cellule infuse con la variazione nel tempo utilizzando la correlazione di Spearman (rs). Non c’erano abbastanza donne iscritte per esplorare i modelli di cambiamento in base al sesso. Finalmente, abbiamo valutato il potenziale di risultati falsi positivi applicando il tasso di scoperta di falsi positivi di Benjamini-Hochberg (FDR) procedura per i risultati osservati per i periodi di follow-up dal basale a 6 mesi e da 6 a 12 mesi.
Risultati
Partecipanti
Venticinque partecipanti (21 maschi, 4 femmine), maggioranza bianca (n = 22, 1 asiatico, 2 razza mista), sono stati arruolati con un'età media di 4.62 anni (intervallo 2,26–5,97) e QI non verbale mediano di 65 (intervallo 22–123). Il punteggio medio di confronto ADOS dei partecipanti all'ingresso nello studio era 8.0 (intervallo 6-10), E 72% aveva sintomi di ASD moderatamente gravi o gravi (Tavolo 1). Tutti i partecipanti hanno completato la valutazione di base e quella semestrale. Tre partecipanti non hanno completato la valutazione di 12 mesi.
Tavolo 1. Caratteristiche basali dei pazienti e delle unità di sangue cordonale autologo (n = 25)
Caratteristiche del paziente
Sesso, NO. (%)
Femmina 4 (16.0%)
Maschio 21 (84.0%)
Età, anni, mediano (allineare) 4.62 (2.26–5,97)
Gara, NO. (%)
Bianco 22 (88%)
Altro 3 (12%)
Etnia, NO. (%)
ispanico 2 (8%)
Non ispanico 23 (92%)
Punteggio di gravità ADOS, mediano (allineare) 8 (6–10)
Quoziente di intelligenza non verbale, mediano (allineare) 65 (22–123)
CGI-S, NO. (%)
Appena evidente 4 (16.0%)
Sintomi ASD moderati 3 (12.0%)
ASD moderatamente grave 10 (40.0%)
Sintomi gravi di ASD 8 (32.0%)
Caratteristiche del sangue cordonale, mediano (allineare)
Totale cellule infuse, ×108 4.42 (1.53–12.28)
Dose cellulare infusa, ×106/kg 25.80 (9.97–80,80)
Dose di CD34+ vitale infusa, ×105/kg 0.3 (0.1–4.2)
Dose di CFU infusa, /kg 1,225.50 (85.50–4.620,00)
Abbreviazioni: OK, Programma di osservazione diagnostica dell'autismo; ASD, disturbo dello spettro autistico; CFU, unità formanti colonie; CGI-S, Severità dell'impronta globale clinica; TNCC, conteggio totale delle cellule nucleate.
Infusioni di sangue del cordone ombelicale
Unità di sangue autologo del cordone ombelicale sono state recuperate da due centri statunitensi. banche del sangue cordonale familiare e una banca pubblica (n = 1). Tutti erano conservati in borse a doppio scomparto. Per raggiungere la dose cellulare bersaglio di 1–5 × 107 TNCC/kg, l'intera unità di sangue cordonale è stata utilizzata in sei partecipanti. In 19 partecipanti, IL 80% compartimento dell'unità del sangue cordonale è stato scongelato e utilizzato per l'infusione e il resto 20% la porzione è stata mantenuta nello stato crioconservato e immagazzinata, con il permesso dei genitori, per un potenziale utilizzo futuro. Tutti i pazienti hanno completato l’infusione del sangue cordonale. Le caratteristiche del prodotto del sangue cordonale scongelato somministrato al paziente sono mostrate nella Tabella 1. Le dosi mediane di TNCC e di cellule CD34 vitali infuse erano 2.6 × 107/kg (intervallo 1–8 × 107) E 0.3 × 105/kg (intervallo 0,1–4,2 × 105), rispettivamente. Le CFU mediane infuse erano 1.225,5/kg (intervallo 85,5–4620). Sebbene i criteri di dosaggio utilizzati in questo studio fossero coerenti con i nostri studi precedenti che utilizzavano unità di sangue cordonale conservate privatamente, questi TNCC, CD34, e i valori CFU sono inferiori alla nostra esperienza precedente 18. Nonostante le colture di sterilità pre-crioconservazione negative riportate dalla banca, in un'unità è cresciuto stafilococco coagulasi negativo da un campione post-scongelamento presso la Duke.
Sicurezza
L'endpoint primario di questo studio di fase I in aperto era la sicurezza (Fico. 1). Come precedentemente riportato nel nostro precedente studio sulla sicurezza dell’infusione autologa di sangue cordonale in bambini con disturbi neurologici 18, l’infusione autologa di sangue cordonale è stata ben tollerata. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi in nessun partecipante. Un totale di 92 Sono stati segnalati eventi avversi 23 partecipanti (Fico. 1) con una media di tre eventi per partecipante (allineare: 1–15). Tutti gli eventi sono stati classificati come lievi (71 eventi) o moderato (21 eventi). Dodici eventi (13%) sono stati considerati correlati all'infusione, la più comune delle quali è la reazione allergica, manifestato da orticaria e/o tosse che si manifesta il giorno dell'infusione (5 eventi dentro 4 partecipanti; tutto lieve; 2 richiedendo una dose aggiuntiva di Benadryl IV). Gli eventi avversi non correlati più comuni sono stati l’agitazione, cambiamenti della pelle, e le tipiche infezioni infantili, riportato tra 2 giorni e 1 anno dopo l’infusione. In nessun paziente sono state riscontrate infezioni correlate all’infusione o del flusso sanguigno o infezioni gravi.
Figura 1
Apri nel visualizzatore di figurePowerPoint
Frequenza degli eventi avversi. Il numero di pazienti che hanno segnalato un evento è elencato tra parentesi.
____________________________
Annuncio:
Terapia con cellule staminali in Europa
____________________________
Test comportamentali
Abbiamo anche testato la fattibilità della somministrazione e descritto i risultati di diverse misure tipicamente utilizzate per valutare gli esiti comportamentali nei bambini con ASD. Sono state valutate misure multiple valutate dai genitori e dai medici. I risultati comportamentali erano correlati al QI di base, ma non l’età o la dose cellulare. Anche i cambiamenti nel comportamento non erano correlati al numero di ore di interventi comportamentali, logopedia, ore di terapia occupazionale o di istruzione ricevute dal bambino durante il periodo di studio. Le misure scelte, endpoint comportamentali primari e secondari chiave (VABS-II, CGI-S, GCI‐I, PDDBI, EOWPBT) e la misura del biomarcatore EGT, tutti i miglioramenti dimostrati e sono descritti di seguito.
Il VABS-II è una misura del rapporto genitoriale che valuta la socializzazione, comunicazione, e comportamenti adattivi. Figura 2 mostra la distribuzione dei punteggi standard in tutti i pazienti (Pannello A) e stratificato per QI (Pannello B) per il dominio di socializzazione VABS‐II nel 24 partecipanti che hanno completato le valutazioni in tutti e tre i punti temporali. È stato osservato un aumento statisticamente significativo del punteggio standard dal basale al 6 mesi. Questo cambiamento è stato stabile da 6 A 12 mesi. Il cambiamento è stato correlato positivamente con il QI non verbale nella socializzazione (rs = .57, 95% CI: 0.20–0,79, p = .004) e comportamento adattivo (rs = .42, 95% CI: 0.01–0,70, p = .04) domini, ma non nel dominio della comunicazione (rs = .22, 95% CI: −0,21 a 0.57, p = .31).
Figura 2
Apri nel visualizzatore di figurePowerPoint
Scale di comportamento adattivo Vineland-II (VABS-II) Punteggio standard di socializzazione. (UN): Distribuzione del punteggio standard di socializzazione VABS-II in tutti i partecipanti nel tempo. (B): Distribuzione del punteggio di socializzazione VABS-II stratificato per quoziente di intelligenza non verbale.
CGI-S e –I sono misure valutate dal medico utilizzate per valutare la gravità e il cambiamento nella gravità dei sintomi principali dell’ASD nel tempo. Figura 3 mostra la distribuzione di CGI‐S (Pannello A) e CGI-I (Pannello B) In 22 partecipanti che erano pienamente valutabili in ogni momento. Nella CGI‐S, al basale, la maggior parte dei partecipanti è stata classificata come moderatamente grave (43.5%) o grave (26.1%), e i restanti partecipanti avevano sintomi di ASD moderati o appena evidenti (13.6% ogni). A 6 mesi, la percentuale di partecipanti con sintomi moderatamente gravi e gravi è diminuita (22.7% ogni), con i restanti partecipanti classificati come moderati (31.8%), Blando (13.6%), o appena evidente (9.1%). La Figura 3B mostra la distribuzione di CGI-I a 6 E 12 mesi. Il miglioramento misurato in ciascuno di questi punti temporali è relativo al basale. A 6 mesi, 9 partecipanti (40.9%) non aveva mostrato alcun cambiamento, mentre 2 (9.1%) sono stati minimamente migliorati, 8 (36.4%) erano molto migliorati e 3 (13.6%) erano molto migliorati (P < .001). Il CGI-I a 12 mesi è stato simile (p = .001), Sebbene 2 partecipanti (13.6%) sono stati valutati come minimamente peggiori rispetto al basale, mentre nessun partecipante rientrava in questa categoria alla valutazione a 6 mesi. Il CGI-I a 12 mesi era associato al QI non verbale, ma non l’età o la dose di cellule infuse (non mostrato).
Figura 3
Apri nel visualizzatore di figurePowerPoint
Scala delle impressioni globali (GCI). (UN): CGI-Severità nel tempo. (B): Miglioramento CGI rispetto al basale valutato in 6 E 12 mesi.
Il PDDBI—Autism Composite T-Score è una misura riportata dai genitori che valuta i sintomi dell’ASD. Il PDDBI è stato somministrato al basale, 3, 6, 9, E 12 mesi (Tavolo 2). Il T-Score composito dell’autismo è diminuito nel tempo, suggerendo un miglioramento dei sintomi dell’ASD. La maggior parte del cambiamento si è verificata nell'intervallo dal basale al 3 mesi, con un declino medio previsto di 7.52 punti (95% CI: −12.38, −2,67; p = .004). Non c'è stato alcun cambiamento significativo da 3 A 12 mesi (Significare: 0.72, 95% CI: −1.14, 2.57; p = .43).
Tavolo 2. Sintesi delle valutazioni comportamentali
Riferimento a 6 mesi 6 A 12 mesi
Misura dei risultati
NO. Di
pazienti
valutato
Cambia punteggio
mediano (Allineare)
valore p
Cambia punteggio
mediano (Allineare)
valore pa
Punteggio standard di socializzazione VABS 24 2.0 (−8, 30) .016 0 (−19, 9) .602
Punteggio standard di comunicazione VABS 24 4.5 (−8, 20) .002 0.0 (−13, 13) .459
Punteggio standard composito del comportamento adattivo VABS 24 3 (−3, 24) .007 0 (−12, 8) .687
Punteggio standard motorio VABS 24 0 (−10, 7) .788 0 (−14, 16) .991
Punteggio standard della vita quotidiana VABS 24 1 (−9, 34) .457 0 (−16, 16) .999
Punteggio grezzo EOWPVT 22 4 (−1, 24) .001 5.5 (−12, 16) .001
PDDBI Autism Composite T-Scoreb 25 7.52 (−12.38, −2,67) .004 0.72 (−1.14, 2.57) .430
I valori p provengono dal test dei ranghi con segno di Wilcoxon o dal modello spline per PDD-BI.
b Il PDD-BI è stato raccolto al basale, 3, E 6 mesi. I punteggi di modifica rappresentano la media prevista (E 95% intervallo di confidenza) da un modello spline lineare con nodo a 3 mesi.
Abbreviazioni: EOWPVT, Test sul vocabolario espressivo di una sola parola-4; GRATUITO, Scale di comportamento adattivo Vineland-II; PDDBI, Inventario comportamentale del disturbo pervasivo dello sviluppo.
L'EOWPVT è una valutazione somministrata dal medico della capacità di abbinare una parola parlata a un'immagine. Il punteggio grezzo dell'EOWPVT è migliorato 57% dei pazienti tra il basale e 6 mesi e dentro 68% dei pazienti tra 6 e 12 mesi (Tavolo 2). La variazione del punteggio grezzo EOWPVT era associata al QI non verbale (linea di base a 6 mesi: rS = .59, 95% CI: 0.23, 0.80, p = .002; 6–12 mesi: rS = .55, 95% CI: 0.15, 0.78; p = .009), ma non l’età o la dose di cellule infuse (P > .05 per entrambi).
L'Eye-Gaze Tracking è un test computerizzato in cui i movimenti oculari dei partecipanti vengono tracciati da un computer mentre il soggetto osserva un'immagine naturalistica, stimolo sociale dinamico (attrice che fa offerte per un fidanzamento) circondato da vari stimoli non sociali su un monitor. L'attenzione è stata misurata verso quattro obiettivi (gli occhi dell'attrice, bocca, viso, e parte superiore del corpo) e modelli GEE separati erano adatti per ciascun obiettivo. Ogni modello incluso 21 partecipanti che sono stati misurati al basale, 6, E 12 mesi. Questi modelli hanno mostrato a 20% aumento delle probabilità di guardare negli occhi dell’attrice nel tempo (OR = 1,20, 95% CI: 1.00, 1.43, p = .048). Non ci sono stati cambiamenti significativi nello sguardo verso gli altri tre bersagli (Tavolo 3). L’esame della relazione tra eye-tracking e punteggio standard di socializzazione VABS-II ha rivelato che un cambiamento di 7 punti nel punteggio standard di socializzazione VABS-II era associato a un 14% aumento delle probabilità di guardare l'attrice (OR = 1,14, 95% CI: 1.07,1.21; P < .001).
Tavolo 3. Riepilogo degli studi di eye tracking (n = 21)
Rapporto quote target (95% CI)un valore p
Occhi 1.20 (1.00, 1.43) .048
Attrice 1.02 (0.92, 1.12) .716
Bocca 0.93 (0.81, 1.06) .270
Viso 1.02 (0.91, 1.14) .800
a I rapporti odd sono stimati utilizzando equazioni di stima generalizzate (un modello per ciascun target) e riflettono la tendenza media nella coorte tra successivi periodi di follow-up di 6 mesi (linea di base a 6 mesi, E 6 A 12 mesi).
Regolazione per test multipli
Dato il gran numero di test comportamentali in questo studio, abbiamo esplorato la possibilità di risultati falsi positivi tra le nove misure di esito comportamentale applicando il metodo FDR separatamente al primo e al secondo periodo di follow-up di 6 mesi (Tavolo 4). Tutte le misure di esito che hanno mostrato risultati significativi durante il primo 6 i mesi di follow-up sono rimasti statisticamente significativi dopo l’aggiustamento FDR dei valori p. Nel periodo da 6 A 12 mesi, l'EOWPVT e il CGI-I sono rimasti statisticamente significativi dopo l'applicazione della procedura FDR.
Tavolo 4. Valori p grezzi e corretti per i test dell'ipotesi nulla di nessun cambiamento nel tempo nei risultati comportamentali
Riferimento a 6 mesi 6 A 12 mesi
Misura del risultato Valore p grezzo Valore p FDR Valore p grezzo Valore p FDR
Punteggio grezzo EOWPVT .0001 .0009 .0011 .0059
CGI-I .0010 .0045 .0013 .0059
Punteggio standard di comunicazione VABS .0020 .0060 .4590 .8262
T-Score composito per l'autismo PDDBI .0040 .0090 .4300 .8262
Composito di comportamento adattivo VABS .0070 .0126 .6870 .8833
Punteggio standard di socializzazione VABS .0160 .0240 .6020 .8833
CGI-S .0220 .0283 .3750 .8262
Punteggio VABS Daily Living Standard .4600 .5175 .9999 .9999
Punteggio standard della funzione motoria VABS .7880 .7880 .9907 .9999
i valori p per il PDDBI sono per la linea di base 3 mesi e 3 A 12 mesi.
Abbreviazioni: CGI-I/S, Impressione clinica globale: miglioramento/gravità; EOWPVT, Test sul vocabolario espressivo di una sola parola-4; FDR, Tasso di false scoperte; PDDBI, Inventario comportamentale del disturbo pervasivo dello sviluppo; GRATUITO, Scale di comportamento adattivo Vineland-II.
Discussione
In questa fase ho uno studio in aperto, abbiamo valutato la sicurezza e la fattibilità di una singola infusione endovenosa di sangue autologo del cordone ombelicale nei bambini piccoli con ASD. Abbiamo anche descritto i cambiamenti in varie misure di risultati comportamentali e funzionali per determinare quale sarebbe più adatto per l’uso come endpoint nei futuri studi sulla terapia cellulare. Valutazioni degli eventi avversi rispetto al 12 mesi dopo l’infusione hanno indicato che l’infusione di sangue cordonale era sicura e ben tollerata. Tutti gli eventi correlati sono stati considerati attesi e si sono risolti senza sequele. Gli eventi avversi non correlati più comuni sono stati l’agitazione, cambiamenti della pelle, e le tipiche infezioni infantili. Agitazione, in particolare, non era stato un effetto collaterale comune nei nostri studi precedenti sulle infusioni di sangue cordonale autologo in bambini con altre condizioni neurologiche acquisite, e quindi potrebbe essere specifico per i bambini con ASD. In questo studio, i partecipanti sono stati sottoposti a sedazione per una risonanza magnetica immediatamente prima dell'infusione del sangue cordonale. L’aumentata incidenza di agitazione può quindi riflettere le difficoltà di svegliarsi dalla sedazione e avere una flebo e un pulsossimetro in atto per un bambino con ASD, e come tale può essere correlato alla loro condizione sottostante.
Miglioramenti significativi nel comportamento sono stati riscontrati in un’ampia gamma di misure di risultato in questo studio. Questi includevano miglioramenti nelle misure riportate dai genitori, inclusa la socializzazione VABS-II, Comunicazione, e punteggi di comportamento adattivo e PDDBI, valutazioni cliniche compreso il CGI-S, CGI-I, e EOWPVT, e misurazioni oggettive del monitoraggio dello sguardo. La maggior parte dei cambiamenti comportamentali osservati si sono verificati durante il primo 6 mesi e sono stati sostenuti tra 6 E 12 mesi dopo l’infusione. Una scoperta solida è stata che il QI non verbale dei bambini era correlato al cambiamento per la maggior parte delle misure di risultati, con un QI non verbale più elevato associato a maggiori miglioramenti nel comportamento.
Da notare, la maggior parte dei partecipanti a questo studio erano bianchi, riflettendo la situazione demografica negli Stati Uniti. probabilmente hanno le risorse e scelgono di depositare il sangue del cordone ombelicale del loro bambino in una banca privata. Tuttavia, poiché l’ASD si verifica nei bambini di tutti i background demografici, se la terapia con sangue cordonale fosse efficace, l'accesso sarebbe limitato alle famiglie con risorse per il private banking se si utilizzassero solo cellule autologhe. Di conseguenza, il nostro prossimo studio metterà alla prova il miglior donatore disponibile (autologhe o allogeniche) rispetto al placebo per gettare le basi per estendere l’accesso a questa terapia a tutti i bambini affetti, se ritenuto efficace.
Mentre questi risultati forniscono qualche promessa per il lavoro futuro con le terapie derivate dal sangue cordonale nell’ASD, è importante notare i limiti di questo studio. Come studio in aperto non controllato, non è possibile determinare se i cambiamenti comportamentali osservati fossero dovuti al trattamento o riflettessero il corso naturale dello sviluppo durante il periodo prescolare. Un recente studio longitudinale sull'età dei bambini svedesi 1.5 A 3 anni con ASD hanno dimostrato un miglioramento medio di 3.0 punti sulla scala di comunicazione VABS e 1.0 punto sulla scala di socializzazione VABS per un periodo di 2 anni 38, contro 4.5 punti e 2.0 punti, rispettivamente, per un periodo di 6 mesi nei pazienti trattati con sangue cordonale in questo studio. Tuttavia, le potenziali variazioni culturali e le diverse tempistiche delle valutazioni rendono difficile il confronto diretto tra questi due gruppi. Inoltre, la piccola dimensione del campione in questo studio rende difficile valutare pienamente il contributo delle variabili confondenti. Mentre non abbiamo trovato una correlazione tra cambiamenti comportamentali ed età, quantità di servizi di intervento comportamentale o dose di cellule infuse, la dimensione limitata del campione, l’età e gli intervalli di dosaggio ristretti possono ridurre la capacità di rilevare tali associazioni.
Ciascuna misura di risultato sopra descritta ha mostrato sensibilità al cambiamento, indicando la sua potenziale utilità in studi più ampi. Inoltre, il logoramento dovuto al mancato rispetto di queste misure è stato minimo, suggerendo che queste misure sono fattibili con i bambini con ASD in questa fascia di età. Utilizzando i risultati di questo studio come guida, abbiamo selezionato il punteggio VABS Socialization Standard come misura di esito primaria per il nostro prossimo studio con la somministrazione da parte di medici qualificati per ridurre gli effetti sull'aspettativa dei genitori. Questo punteggio fornisce una misura convalidata dei comportamenti sociali fondamentali rilevanti per l’autismo, hanno mostrato sensibilità al cambiamento in un periodo di tempo di 6 mesi nel presente studio, ed è fattibile in uno studio clinico più ampio. In linea con la recente bozza di linee guida sulla progettazione di studi clinici sull’autismo dell’Agenzia europea per i medicinali 39, riconosciamo che una singola terapia potrebbe non migliorare tutti i sintomi dell’autismo e che il miglioramento funzionale globale è quindi una componente importante della valutazione dell’efficacia nell’autismo. Perciò, abbiamo incluso anche il CGI valutato dal medico e misure aggiuntive come endpoint secondari nel nostro prossimo studio, una fase II, Studio clinico randomizzato in doppio cieco progettato per valutare formalmente l’efficacia dell’infusione di sangue del cordone ombelicale nel migliorare i sintomi principali dell’ASD.
____________________________
Annuncio:
Terapia con cellule staminali in Europa
____________________________
Conclusione
Abbiamo dimostrato in un'etichetta aperta, studio di fase I che dimostra che l’infusione endovenosa di sangue autologo del cordone ombelicale nei bambini piccoli con ASD è sicura e fattibile. Descriviamo miglioramenti significativi nel comportamento osservato nel primo 6 mesi dopo l’infusione e mantenuto a 12 mesi. Un QI non verbale di base più elevato era associato a un maggiore grado di miglioramento. Abbiamo identificato misure di risultato fattibili, sensibile al cambiamento, e adeguati allo sviluppo, e quindi sono adatti per l’uso in futuri studi clinici per testare l’efficacia della terapia con sangue cordonale per il trattamento dei bambini piccoli con ASD.
stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com
Revisione scientifica del caso
Ti piacerebbe capire se i programmi clinici sono attuali, recenti sviluppi della ricerca, o potrebbero esserlo gli approcci emergenti rilevante per la tua situazione individuale?
Invia la tua domanda al nostro team scientifico. La sede centrale di NBScience nel Regno Unito coordina le richieste attraverso la rete internazionale di centri medici, scienziati, e consulenti specializzati.
- Revisione delle informazioni fornite
- Informazioni rilevanti sulla ricerca e sul programma clinico
- Una risposta chiara focalizzata sulla tua situazione
Nessun obbligo. La tua domanda verrà esaminata in modo confidenziale.
Solo informazioni didattiche e di ricerca. Questo servizio no costituiscono un parere medico, diagnosi, prescrizione, o uno personalizzato raccomandazione terapeutica.
