Les perfusions de sang de cordon autologue sont sûres et réalisables chez les jeunes enfants atteints de troubles du spectre autistique: Résultats d'un essai ouvert de phase I monocentrique

Malgré les progrès du diagnostic précoce et des thérapies comportementales, des traitements plus efficaces pour les enfants atteints de troubles du spectre autistique (TSA) sont nécessaires. Nous avons émis l'hypothèse que les thérapies cellulaires dérivées du sang de cordon ombilical pourraient potentiellement soulager les symptômes des TSA en modulant les processus inflammatoires dans le cerveau.. Par conséquent, nous avons mené une phase I, essai ouvert pour évaluer la sécurité et la faisabilité d'une perfusion intraveineuse unique de sang de cordon ombilical autologue, ainsi que la sensibilité au changement dans plusieurs outils d'évaluation des TSA, pour déterminer les critères d'évaluation appropriés pour les essais futurs. Vingt‐cinq enfants, âge médian 4.6 années (plage 2,26–5,97), avec un diagnostic confirmé de TSA et une unité de sang de cordon ombilical autologue qualifiée en banque, étaient inscrits. Les enfants ont été évalués avec une batterie de tests comportementaux et fonctionnels immédiatement avant la perfusion de sang de cordon. (ligne de base) et 6 et 12 des mois plus tard.

L'évaluation des événements indésirables sur la période de 12 mois a indiqué que le traitement était sûr et bien toléré.. Des améliorations significatives du comportement des enfants ont été observées sur les mesures des compétences de communication sociale et des symptômes de l'autisme rapportées par les parents., évaluations par les cliniciens de la gravité globale des symptômes de l'autisme et du degré d'amélioration, mesures standardisées du vocabulaire expressif, et des mesures objectives de suivi oculaire de l'attention des enfants aux stimuli sociaux, indiquant que ces mesures pourraient constituer des paramètres utiles dans les études futures.

Des améliorations comportementales ont été observées au cours de la première 6 mois après la perfusion et étaient plus élevés chez les enfants présentant un quotient intellectuel non verbal de base plus élevé. Ces données serviront de base à de futures études visant à déterminer l'efficacité des perfusions de sang de cordon ombilical chez les enfants atteints de TSA.. Médecine translationnelle des cellules souches 2017;6:1332–1339

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Déclaration d'importance
Cette étude de phase I démontre qu'il est sûr et réalisable d'effectuer des perfusions autologues de sang de cordon ombilical chez de jeunes enfants atteints de troubles du spectre autistique et identifie plusieurs mesures de résultats prometteuses à utiliser dans de futurs essais..

Introduction
Trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par des troubles de la communication sociale et la présence de comportements répétitifs et d'un éventail restreint d'activités, avec un début précoce dans la vie. On estime que les TSA affectent environ 1 dans 68 enfants aux États-Unis. 1. La majorité des personnes atteintes de TSA ne sont pas capables de vivre de manière indépendante et ont besoin d’un soutien ou d’aménagements tout au long de leur vie.. Par conséquent, le coût à vie du soutien à une personne atteinte de TSA est estimé à $1.4 million. Le coût est $2.4 millions pour ceux qui ont également une déficience intellectuelle 2.

Les approches thérapeutiques pour les TSA incluent des médicaments, thérapie comportementale, ergothérapie et orthophonie, et un soutien éducatif et professionnel spécialisé. Une intervention comportementale intensive précoce est associée à des résultats considérablement améliorés 3, mais même avec une telle intervention, de nombreuses personnes atteintes de TSA restent considérablement affaiblies. Tous les traitements médicaux actuellement disponibles, comme les médicaments psychotropes, sont destinés à améliorer les symptômes comorbides associés, comme l'irritabilité, mais ne traitent pas les principaux symptômes de l'autisme. À la lumière de cela, il existe un grand besoin non satisfait de traitements plus efficaces ciblant les principaux symptômes des TSA.

Des facteurs génétiques et environnementaux contribuent à l’étiologie des TSA 4-6. Bien que la physiopathologie exacte soit inconnue, les observations ont inclus un fonctionnement synaptique anormal dans des zones du cerveau 7, 8, anomalies de la substance blanche 9, et neuroinflammation 10. La pathogenèse de la pathologie immunitaire dans le cerveau des patients atteints de TSA pourrait être due à la surexpression de réseaux de gènes liés au système immunitaire 11, présence d'anticorps maternels contre le tissu cérébral fœtal 12, niveaux atypiques de cytokines proinflammatoires (IL-6, TNF‐α) dans le liquide céphalo-rachidien 13, et une activation microgliale excessive conduisant à des voies de connectivité neuronale aberrantes 14, 15. En tant que tel, les approches thérapeutiques ayant un impact sur la modulation immunitaire ou la régulation de la connectivité neuronale sont des cibles logiques pour de nouveaux traitements pour cette population. Des modèles précliniques ont montré que le sang du cordon ombilical contient des cellules effectrices qui, par la signalisation paracrine, modifier la connectivité cérébrale et supprimer également l’inflammation 16, 17. Il a été démontré que les perfusions de cellules de sang de cordon autologues sont sans danger chez les patients atteints de paralysie cérébrale et d'autres lésions cérébrales acquises. 18-20. Nous avons émis l'hypothèse que les perfusions de cellules de sang de cordon autologues pourraient jouer un rôle important dans le traitement des TSA et avons mené une étude en un seul centre., ouvert, essai de phase I sur l'innocuité et la faisabilité chez de jeunes participants pédiatriques. L'étude s'est concentrée sur (un) la sécurité d’une perfusion intraveineuse unique de sang de cordon ombilical autologue et (b) la sensibilité au changement et la faisabilité de l'administration de plusieurs outils d'évaluation différents chez les jeunes enfants atteints de TSA.

Matériels et méthodes
Conception et aperçu de l’étude
Cette étude était une phase I, monocentrique, essai ouvert portant sur une perfusion intraveineuse unique de sang de cordon ombilical autologue chez 25 enfants atteints de TSA. Tous les enfants ont été initialement inscrits à un protocole de dépistage pour obtenir des dossiers médicaux et des informations sur leur unité de sang de cordon en banque.. Les soignants de tous les participants ont effectué un entretien de sélection préalable à l'étude par téléphone et ont fourni des dossiers médicaux et des vidéos pour examen par l'équipe d'étude afin de déterminer l'éligibilité à l'essai.. Les enfants avec un diagnostic confirmé de TSA et une unité de sang de cordon ombilical autologue en banque qualifiée étaient éligibles pour participer.. Un consentement éclairé écrit a été obtenu pour les phases de dépistage et de traitement de l'essai.. L'essai a été approuvé par le comité d'examen institutionnel de l'hôpital Duke et mené sous le contrôle de l'IND. #15949.

Les participants et leurs soignants se sont rendus trois fois à l'Université Duke dans le cadre de leur participation à l'étude.. Lors de leur visite de référence, ils ont été évalués et ont reçu une seule perfusion intraveineuse de sang de cordon autologue. À 6 et 12 mois après la perfusion, les participants sont revenus pour des évaluations cliniques de suivi. Des entretiens et des questionnaires supplémentaires avec les soignants ont été collectés à 3 et 9 mois après la perfusion.

Participants
Participants entre 2 et 5 ans qui répondaient aux critères d'un diagnostic clinique de TSA basé sur le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, Cinquième édition (DSM-5) 21 étaient éligibles pour l’inclusion dans l’étude. Le diagnostic DSM-5 de TSA a été établi par des cliniciens experts et éclairé par le calendrier d'observation du diagnostic de l'autisme. (D'ACCORD), Deuxième édition 22 et l'entretien de diagnostic de l'autisme, Révisé (ADI‐R) 23. Critères d'inclusion supplémentaires inclus (un) un quotient intellectuel non verbal (QI) de ≥ 35 sur les échelles d'intelligence Stanford‐Binet pour la petite enfance, Cinquième édition 24 ou échelles de Mullen pour l'apprentissage précoce 25, (b) disponibilité d’une unité de sang de cordon ombilical autologue qualifiée, (c) le participant était stable avec ses médicaments actuels pendant au moins 2 mois avant la perfusion, (d) possibilité de se rendre à l'Université Duke trois fois (ligne de base et 6 et 12 mois après le départ), et (e) les parents parlaient anglais. Critères d'exclusion inclus (un) des antécédents de thérapie cellulaire antérieure, (b) utilisation d'immunoglobulines intraveineuses ou d'autres médicaments anti‐inflammatoires (à l'exception des AINS), (c) génétique connue (PAR EX., fragile X) ou autre comorbidité médicale importante, (d) dysmorphologie physique évidente évocatrice d'un syndrome génétique, (e) un trouble épileptique incontrôlé, (f) fonction rénale ou hépatique considérablement altérée, et (g) clinically significant abnormalities in complete blood count.

Umbilical Cord Blood Units
All participants had to have an available autologous umbilical cord blood unit banked at a family or public cord blood bank. During screening, Les rapports sur le sang de cordon des participants potentiels ont été examinés pour s'assurer qu'ils répondaient aux critères de pré‐cryoconservation suivants: (un) nombre total de cellules nucléées (TNCC) ≥ 1 × 107/kg, (b) cultures de stérilité préformées et négatives, (c) marqueurs négatifs de maladies infectieuses maternelles testés sur le donneur maternel ou le produit de sang de cordon (incluant au minimum l'hépatite B, hépatite C, virus de l'immunodéficience humaine [VIH], virus lymphotrophe T humain [HTLV], et la syphilis), et (d) échantillon de test disponible pour des tests supplémentaires. Si le participant et son unité de sang de cordon étaient susceptibles d'être éligibles, un échantillon de l'unité de sang de cordon a été expédié à Duke pour des tests d'activité 26. Des tests HLA basse résolution ont été effectués sur le participant et sur un échantillon de l'unité de sang de cordon pour confirmer l'identité.. Si la viabilité du CD45 sur l'échantillon de test était >40% et l'identité HLA a été confirmée, l'unité de sang de cordon cryoconservé a été expédiée dans un expéditeur sec au Duke Stem Cell Transplant Laboratory, où il a été conservé sous azote liquide jusqu'au jour de la perfusion.

Procédures
Perfusion de sang de cordon ombilical autologue

Le jour de la perfusion, le sang de cordon a été décongelé et lavé dans du dextrane 40 + 5% d'albumine (ET) et placé dans 1.25 ml/kg DA pour administration 27. Des unités de sang de cordon décongelé ont été testées pour le dénombrement des TNCC, cellules CD34+ viables, unités formant des colonies (CFU), viabilité cellulaire via le bleu trypan, et cultures de stérilité. La perfusion autologue de sang de cordon ombilical a été réalisée à la suite d'une imagerie par résonance magnétique cérébrale sous sédation. (IRM). Intraveineux (IV) l’accès a été obtenu par un anesthésiste pédiatrique. Une fois l'IRM terminée, children were admitted to the Duke Children’s Health Center Day Hospital, un centre de traitement ambulatoire, pour leur infusion. Après prémédication avec Benadryl (0.5 mg/kg IV), Solu‐Medrol (0.5 mg/kg IV), et, si l'enfant était éveillé et capable de prendre des médicaments par voie orale, Tylénol (10 mg/kg PO), les participants ont reçu une partie ou la totalité de leur unité de sang de cordon, ajusté pour fournir 1 à 5 × 107 cellules par kilogramme, via une perfusion IV périphérique sur 2 à 30 minutes. Des liquides intraveineux ont été administrés à 1.5 temps d'entretien pour 30 minutes pour 2 heures après la perfusion de sang de cordon. Les signes vitaux et l'oxymétrie de pouls ont été surveillés en continu pendant la perfusion et jusqu'à ce que l'enfant se réveille de la sédation..

Critères d'évaluation de la sécurité
Les participants ont été observés pendant la perfusion et surveillés pour détecter les réactions liées à la perfusion.. Événements indésirables supplémentaires (AE) ont été identifiés lors d’entretiens téléphoniques avec le parent/tuteur légal des participants après 7 à 10 jours., 3 mois, et 9 mois après la perfusion, et en personne au départ, 6‐ et visites cliniques à 12 mois. Pour analyse, Les termes AE textuels ont été mappés sur la terminologie standard définie par les critères de terminologie communs pour les événements indésirables. (CTCAE) version 4.0 et résumé en fonction de la gravité et de la relation avec l'intervention, selon le jugement de l'investigateur..

Évaluations cliniques
De multiples évaluations ont été utilisées pour déterminer à la fois la faisabilité de l'administration et l'utilité comme critère d'évaluation pour les futurs essais cliniques de phase II et III.. Il s'agit notamment des échelles de comportement adaptatives de Vineland-II. (VABS-II), Échelle d’impression clinique globale (Image de synthèse), Inventaire comportemental des troubles envahissants du développement (PDDBI), Test de vocabulaire illustré expressif en un mot-4 (EOWPVT‐4), Sous-échelle d'évaluation du comportement pour les compétences sociales des enfants, Liste de contrôle des comportements aberrants, Questionnaire sur les expériences sensorielles, Échelle de comportement répétitif, Balances de renseignement (Échelles de Mullen pour l'apprentissage précoce ou Stanford‐Binet), Analyse de l'environnement linguistique, Évaluation psychiatrique pour l’âge préscolaire, Liste de contrôle des comportements aberrants, Inventaire des symptômes gastro-intestinaux de l’ATN, et indice de stress parental. En outre, trois biomarqueurs objectifs ont été collectés: Suivi du regard des stimuli sociaux (EGT), EEG, et IRM cérébrale. Les résultats de l'EEG et de l'IRM cérébrale seront rapportés séparément. Résultats des mesures choisies a priori comme critère d'évaluation comportemental principal (Score standard de la sous-échelle de socialisation VABS‐II) et comme paramètres comportementaux secondaires clés (Image de synthèse, PDDBI, EOWPVT) et du biomarqueur EGT sont inclus dans ce rapport.

Les échelles de comportement adaptatif de Vineland-II (VABS-II) 28 is a caregiver questionnaire that is used to assess children’s adaptive behavior across a wide range of domains. The VABS‐II is a well‐standardized measure with strong reliability and validity 29-32 which yields an overall composite score, as well as subscale standard scores in the following domains: Socialization, Communication, Daily Living Skills, and Motor Skills. The VABS‐II was collected from each participant’s primary caregiver at the baseline and 6‐ and 12‐month visits. The Socialization Subscale Score was used to measure improvements in the core ASD symptom of social behavior.

The Clinical Global Impression (Image de synthèse) is a commonly used rating scale that measures symptom severity and treatment response or change in behavior between time points. Two versions of the CGI were used: CGI-Sévérité (CGI‐S) et amélioration CGI (CGI-I). The CGI‐S is a 7‐point scale indicating the severity of each participant’s symptoms of ASD at the time of assessment, relative to the expert rater’s past experience with participants who have the same diagnosis. Based on the expert rater’s lifetime clinical experience and all available information, chaque participant a été noté comme 1: pas présent (pas de TSA), 2: Symptômes de TSA à peine évidents, 3: symptômes légers de TSA, 4: symptômes modérés de TSA, 5: symptômes de TSA modérément sévères, 6: symptômes graves de TSA, ou 7: symptômes de TSA très graves. Chaque participant s'est vu attribuer une note CGI‐S au départ et 6 et 12 visites mensuelles. Le CGI‐I est une échelle de 7 points indiquant le degré d'amélioration ou d'aggravation des symptômes de TSA par rapport à la valeur initiale.. Basé sur toutes les informations disponibles, chaque participant a été noté comme 1: très amélioré, 2: bien amélioré, 3: peu amélioré, 4: aucun changement, 5: un peu pire, 6: bien pire, ou 7: bien pire. Chaque participant s'est vu attribuer une note CGI‐I lors des visites à 6 et 12 mois., et chacun faisait référence au degré d'amélioration ou d'aggravation par rapport au niveau de référence. Toutes les évaluations CGI‐S et CGI‐I ont été réalisées par des cliniciens hautement expérimentés possédant une expertise dans le domaine des TSA..

Le PDDBI 33 est un questionnaire pour les soignants conçu pour mesurer le comportement social, fonctionnement adaptatif, et un fonctionnement inadapté dans les zones généralement touchées par les TSA. Le PDDBI a été standardisé auprès d'un échantillon de soignants et d'enseignants d'enfants atteints de TSA issus de diverses origines raciales., ethnique, et milieux socio-économiques 34. The PDDBI was collected from each participant’s primary caregiver at the baseline, 6‐ et visites à 12 mois, ainsi qu'à distance au 3 et 9 mois après le départ.

L'EOWPVT‐4 35 is a clinician‐administered assessment which measures an individual’s ability to match a spoken word with an image of an object, action, ou une idée. L'EOWPVT‐4 a été administré à chaque enfant au départ et lors des visites à 6 et 12 mois..

Une tâche conçue pour mesurer l'attention visuelle aux stimuli sociaux et non sociaux via l'EGT a été administrée. EGT est une technologie qui permet de quantifier les modèles de regard des individus depuis la petite enfance jusqu'à l'âge adulte. Le matériel EGT 36 utilise des diodes électroluminescentes infrarouges et des caméras infrarouges pour mesurer les reflets cornéens, qui sont utilisés pour calculer la direction du regard. Pendant la tâche EGT, les participants ont regardé une vidéo de 4 minutes de stimuli sociaux dynamiques, which includes episodes of an actress presenting bids for joint attention 37. Using these stimuli, prior studies have found that young children with ASD show decreased attention both to the entire scene and to the actress’s face during bids for joint attention. Decreased attention to the entire scene was also correlated with autism symptom severity 37. The EGT task was presented to each child at the baseline, 6‐ et visites à 12 mois.

Information about the number of hours that children were involved in behavioral, speech‐language, occupational, and other behavioral therapies and educational services the child received was assessed every three months from baseline to 12 mois après le départ via un entretien structuré sur l'historique des interventions avec le parent.

Méthodes statistiques
L'analyse s'est appuyée principalement sur des méthodes descriptives, en commençant par un résumé des caractéristiques de base de la cohorte. Des boîtes à moustaches ont été préparées pour illustrer la distribution des mesures continues des résultats au fil du temps.. La fréquence des mesures des résultats ordinaux à chaque instant a été tracée à l'aide de graphiques à barres. La signification statistique du changement sur les résultats continus et ordinaux a été évaluée à l'aide du test de rang signé de Wilcoxon, à l'exception du PDDBI., qui a été modélisé à l'aide d'une spline linéaire à effet fixe avec un nœud en 3 mois. Ce modèle a été choisi par rapport à d'autres modèles longitudinaux à effets fixes et aléatoires en utilisant les critères d'information d'Akaike.. L'EGT a été analysé à l'aide d'équations d'estimation généralisées (GE) avec lien logit, structure d'erreur binomiale, et corrélation de travail échangeable ou non structurée. L'association de l'âge de base, QI non verbal, et la dose cellulaire perfusée avec son évolution dans le temps a été explorée dans chaque analyse à l'aide de la corrélation de Spearman. (rs). Il n’y avait pas assez de femmes inscrites pour explorer les schémas de changement par sexe. Enfin, nous avons évalué le potentiel de résultats faussement positifs en appliquant le taux de fausses découvertes de Benjamini‐Hochberg (RAD) la procédure aux résultats observés pour les périodes de suivi de l'inclusion à 6 mois et de 6 à 12 mois.

Résultats
Participants
Vingt‐cinq participants (21 les hommes, 4 les femelles), majorité blanche (n = 22, 1 asiatique, 2 métis), étaient inscrits avec un âge médian de 4.62 années (plage 2,26–5,97) et QI non verbal médian de 65 (plage 22-123). Le score médian de comparaison ADOS des participants à l'entrée dans l'étude était 8.0 (range 6–10), et 72% had moderately severe or severe ASD symptoms (Tableau 1). All participants completed the baseline and 6‐month assessments. Three participants did not complete the 12‐month assessment.

Tableau 1. Baseline characteristics of patients and autologous cord blood units (n = 25)
Patient characteristics
Sexe, Non. (%)
Female 4 (16.0%)
Male 21 (84.0%)
Âge, années, median (range) 4.62 (2.26–5.97)
Race, Non. (%)
White 22 (88%)
Autre 3 (12%)
Ethnicity, Non. (%)
Hispanic 2 (8%)
Not Hispanic 23 (92%)
ADOS Severity Score, median (range) 8 (6–10)
Nonverbal intelligence quotient, median (range) 65 (22–123)
CGI‐S, Non. (%)
Barely evident 4 (16.0%)
Moderate ASD symptoms 3 (12.0%)
Moderately severe ASD 10 (40.0%)
Severe ASD symptoms 8 (32.0%)
Cord blood characteristics, median (range)
Total cells infused, ×108 4.42 (1.53–12.28)
Cell dose infused, ×106/kg 25.80 (9.97–80.80)
Viable CD34+ dose infused, ×105/kg 0.3 (0.1–4.2)
CFU dose infused, /kilos 1,225.50 (85.50–4,620.00)
Abréviations: D'ACCORD, Autism Diagnostic Observation Schedule; TSA, trouble du spectre autistique; CFU, unités formant des colonies; CGI‐S, Clinical Global Impression‐Severity; TNCC, nombre total de cellules nucléées.
Umbilical Cord Blood Infusions
Autologous umbilical cord blood units were retrieved from two U.S. family cord blood banks and one public bank (n = 1). All were stored in dual compartment bags. To achieve the target cell dose of 1–5 × 107 TNCC/kg, the entire cord blood unit was used in six participants. Dans 19 participants, le 80% compartment of the cord blood unit was thawed and used for infusion and the remaining 20% portion was maintained in the cryopreserved state and stored, with the parents’ permission, for potential future use. All patients completed their cord blood infusion. Characteristics of the thawed cord blood product administered to the patient are shown in Table 1. The median TNCC and viable CD34 cell doses infused were 2.6 × 107/kg (range 1–8 × 107) et 0.3 × 105/kg (range 0.1–4.2 × 105), respectivement. Le nombre médian d'UFC perfusées était de 1 225,5/kg (plage 85,5–4620). Bien que les critères de dosage utilisés dans cette étude soient cohérents avec nos études précédentes utilisant des unités de sang de cordon en banque privée, ces TNCC, CD34, et les valeurs CFU sont inférieures à notre expérience antérieure 18. Malgré des cultures de stérilité pré‐cryoconservation négatives signalées par la banque, une unité a développé des staphylocoques à coagulase négative à partir d'un échantillon post-décongélation à Duke.

Sécurité
Le critère d’évaluation principal de cet essai ouvert de phase I était la sécurité (figue. 1). Comme indiqué précédemment dans notre précédente étude de sécurité sur la perfusion de sang de cordon autologue chez les enfants atteints de troubles neurologiques 18, la perfusion autologue de sang de cordon a été bien tolérée. Aucun EI grave n’a été signalé chez aucun participant. Un total de 92 Des EI ont été signalés dans 23 participants (figue. 1) avec une médiane de trois événements par participant (range: 1–15). Tous les événements ont été classés comme légers (71 événements) ou modéré (21 événements). Douze événements (13%) ont été considérés comme liés à la perfusion, la plus courante étant la réaction allergique, se manifestant par une urticartie et/ou une toux survenant le jour de la perfusion (5 événements dans 4 participants; tout doux; 2 nécessitant une dose supplémentaire de Benadryl IV). Les EI non liés les plus courants étaient l'agitation., changements cutanés, et infections typiques de l'enfance, signalé entre 2 jours et 1 année après la perfusion. Aucune infection ou infection sanguine ou grave liée à la perfusion n'a été observée chez aucun patient..

Chiffre 1
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Fréquence des événements indésirables. Le nombre de patients signalant un événement est indiqué entre parenthèses.

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Tests comportementaux
Nous avons également testé la faisabilité de l'administration et décrit les résultats de plusieurs mesures généralement utilisées pour évaluer les résultats comportementaux chez les enfants atteints de TSA.. Plusieurs mesures évaluées par les parents et les cliniciens ont été évaluées. Résultats comportementaux corrélés au QI de base, mais pas l'âge ou la dose cellulaire. Les changements de comportement n'étaient pas non plus corrélés au nombre d'heures d'interventions comportementales, orthophonie, heures d'ergothérapie ou de formation que l'enfant a reçues pendant la durée de l'étude. Les mesures choisies, un critère d'évaluation comportemental principal et secondaire (VABS-II, CGI‐S, GCI-I, PDDBI, EOWPBT) et la mesure du biomarqueur EGT, toutes les améliorations démontrées et sont décrites ci-dessous.

Le VABS‐II est une mesure rapportée par les parents qui évalue la socialisation, communication, et comportements adaptatifs. Chiffre 2 montre la distribution des scores standards chez tous les patients (Panneau A) et stratifié par QI (Panneau B) pour le domaine de socialisation VABS‐II dans le 24 les participants qui ont terminé les évaluations aux trois moments. Une augmentation statistiquement significative du score standard a été observée entre le début et la fin. 6 mois. Ce changement est stable depuis 6 à 12 mois. Le changement était positivement corrélé au QI non verbal dans la socialisation (rs = .57, 95% CI: 0.20–0,79, p = .004) et comportement adaptatif (rs = .42, 95% CI: 0.01–0,70, p = .04) domaines, mais pas dans le domaine de la communication (rs = .22, 95% CI: −0,21 à 0.57, p = .31).

Chiffre 2
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Échelles de comportement adaptatif Vineland-II (VABS-II) Score standard de socialisation. (UN): Distribution du score standard de socialisation VABS‐II chez tous les participants au fil du temps. (B): Distribution du score de socialisation VABS‐II stratifié par quotient intellectuel non verbal.

Les critères CGI‐S et –I sont des mesures évaluées par des cliniciens et utilisées pour évaluer la gravité et l'évolution de la gravité des principaux symptômes du TSA au fil du temps.. Chiffre 3 montre la distribution de CGI‐S (Panneau A) et CGI-I (Panneau B) dans 22 des participants qui étaient entièrement évaluables à tout moment. Dans le CGI‐S, au départ, la majorité des participants ont été classés comme modérément sévères (43.5%) ou Sévère (26.1%), et les participants restants présentaient des symptômes de TSA modérés ou à peine évidents. (13.6% chaque). À 6 mois, la proportion de participants présentant des symptômes modérément sévères et sévères a diminué (22.7% chaque), avec les participants restants classés comme modérés (31.8%), Bénin (13.6%), ou à peine évident (9.1%). La figure 3B montre la distribution de CGI-I à 6 et 12 mois. L'amélioration mesurée à chacun de ces moments est relative à la ligne de base. À 6 mois, 9 participants (40.9%) n'avait montré aucun changement, alors que 2 (9.1%) ont été peu améliorés, 8 (36.4%) ont été grandement améliorés et 3 (13.6%) ont été très améliorés (p < .001). Le CGI-I à 12 les mois étaient similaires (p = .001), bien que 2 participants (13.6%) ont été évalués comme étant légèrement pires que la valeur de référence, alors qu'aucun participant n'était dans cette catégorie lors de l'évaluation à 6 mois. Le CGI-I à 12 mois était associé au QI non verbal, mais pas l'âge ou la dose de cellules perfusées (non affiché).

Chiffre 3
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Échelle d'impression globale (GCI). (UN): CGI‐Sévérité au fil du temps. (B): Amélioration du CGI par rapport à la ligne de base, telle qu'évaluée à 6 et 12 mois.

Le PDDBI—Autism Composite T‐Score est une mesure rapportée par les parents évaluant les symptômes du TSA.. Le PDDBI a été administré au départ, 3, 6, 9, et 12 mois (Tableau 2). Le T-Score composite de l’autisme a diminué au fil du temps, suggérant une amélioration des symptômes du TSA. La majorité du changement s'est produite dans l'intervalle entre la ligne de base et 3 mois, avec un déclin moyen prévu de 7.52 points (95% CI: −12h38, −2,67; p = .004). Il n'y a eu aucun changement significatif par rapport à 3 à 12 mois (signifier: 0.72, 95% CI: −1,14, 2.57; p = .43).

Tableau 2. Résumé des évaluations comportementales
Ligne de base à 6 mois 6 à 12 mois
Mesure des résultats
Non. de

patients

évalué

Changer le score

median (Gamme)

valeur p
Changer le score

median (Gamme)

valeur pa
Score standard de socialisation VABS 24 2.0 (−8, 30) .016 0 (−19, 9) .602
Score standard de communication VABS 24 4.5 (−8, 20) .002 0.0 (−13, 13) .459
Score standard composite du comportement adaptatif VABS 24 3 (−3, 24) .007 0 (−12, 8) .687
Score standard du moteur VABS 24 0 (−10, 7) .788 0 (−14, 16) .991
Score du niveau de vie quotidien VABS 24 1 (−9, 34) .457 0 (−16, 16) .999
Score brut EOWPVT 22 4 (−1, 24) .001 5.5 (−12, 16) .001
Score T composite de l'autisme PDDBIb 25 7.52 (−12h38, −2,67) .004 0.72 (−1,14, 2.57) .430
Les valeurs p proviennent du test de rang signé de Wilcoxon ou du modèle spline pour PDD‐BI..
b Le PDD‐BI a été collecté au départ, 3, et 6 mois. Les scores de changement sont la moyenne prévue (et 95% intervalle de confiance) à partir d'un modèle de spline linéaire avec nœud en 3 mois.
Abréviations: EOWPVT, Test de vocabulaire illustré expressif en un mot-4; GRATUIT, Échelles de comportement adaptatif Vineland-II; PDDBI, Inventaire comportemental des troubles envahissants du développement.
L'EOWPVT est une évaluation administrée par un clinicien de la capacité à faire correspondre un mot prononcé avec une image.. Le score brut EOWPVT s’est amélioré en 57% des patients entre le départ et 6 mois et dans 68% de patients âgés de 6 à 12 mois (Tableau 2). La modification du score brut EOWPVT était associée au QI non verbal (ligne de base à 6 mois: rS = .59, 95% CI: 0.23, 0.80, p = .002; 6–12 mois: rS = .55, 95% CI: 0.15, 0.78; p = .009), mais pas l'âge ou la dose de cellules perfusées (p > .05 pour les deux).

Eye-Gaze ​​Tracking est un test informatisé dans lequel les mouvements oculaires des participants sont suivis par un ordinateur pendant que le sujet regarde un paysage naturaliste., stimulation sociale dynamique (actrice faisant des offres de fiançailles) entouré de divers stimuli non sociaux sur un moniteur. L'attention a été mesurée vers quatre cibles (les yeux de l'actrice, bouche, affronter, et le haut du corps) et des modèles GEE distincts ont été adaptés à chaque cible. Chaque modèle inclus 21 participants qui ont été mesurés au départ, 6, et 12 mois. Ces modèles ont montré un 20% augmentation des chances de regarder les yeux de l'actrice au fil du temps (OU = 1,20, 95% CI: 1.00, 1.43, p = .048). There were no significant changes in gaze at the other three targets (Tableau 3). Examination of the relation between eye‐tracking and the VABS‐II socialization standard score revealed that a 7‐point change in VABS‐II socialization standard score was associated with a 14% increase in odds of gazing at the actress (OR = 1.14, 95% CI: 1.07,1.21; p < .001).

Tableau 3. Summary of eye tracking studies (n = 21)
Target Odds ratio (95% CI)a p value
Eyes 1.20 (1.00, 1.43) .048
Actress 1.02 (0.92, 1.12) .716
Mouth 0.93 (0.81, 1.06) .270
Face 1.02 (0.91, 1.14) .800
a Odds ratios are estimated using Generalized Estimating Equations (one model for each target) and reflect the average trend in the cohort between successive 6‐month follow‐up periods (ligne de base à 6 mois, et 6 à 12 mois).
Adjustment for Multiple Testing
Given the large number of behavioral tests in this study, nous avons exploré la possibilité de résultats faussement positifs parmi les neuf mesures de résultats comportementaux en appliquant séparément la méthode FDR aux première et deuxième périodes de suivi de 6 mois. (Tableau 4). Toutes les mesures de résultats qui ont montré des résultats significatifs au cours de la première 6 les mois de suivi sont restés statistiquement significatifs après ajustement FDR des valeurs p. Pendant la période allant de 6 à 12 mois, the EOWPVT and CGI‐I remained statistically significant after application of the FDR procedure.

Tableau 4. Valeurs p brutes et corrigées pour les tests de l'hypothèse nulle d'absence de changement dans le temps des résultats comportementaux
Ligne de base à 6 mois 6 à 12 mois
Mesure du résultat Valeur p brute Valeur p FDR Valeur p brute Valeur p FDR
Score brut EOWPVT .0001 .0009 .0011 .0059
CGI-I .0010 .0045 .0013 .0059
Score standard de communication VABS .0020 .0060 .4590 .8262
Score T composite de l'autisme PDDBI .0040 .0090 .4300 .8262
Composite de comportement adaptatif VABS .0070 .0126 .6870 .8833
Score standard de socialisation VABS .0160 .0240 .6020 .8833
CGI‐S .0220 .0283 .3750 .8262
Score du niveau de vie quotidien VABS .4600 .5175 .9999 .9999
Score standard de la fonction motrice VABS .7880 .7880 .9907 .9999
a p values for the PDDBI are for baseline to 3 months and 3 à 12 mois.
Abréviations: CGI‐I/S, Clinical Global Impression—Improvement/Severity; EOWPVT, Test de vocabulaire illustré expressif en un mot-4; RAD, False Discovery Rate; PDDBI, Inventaire comportemental des troubles envahissants du développement; GRATUIT, Échelles de comportement adaptatif Vineland-II.
Discussion
In this phase I open‐label study, we evaluated the safety and feasibility of a single intravenous infusion of autologous umbilical cord blood in young children with ASD. We also described changes in various behavioral and functional outcome measures to determine which would be best suited for use as endpoints in future cell therapy trials. Assessments of AEs over the 12 months post‐infusion indicated that the cord blood infusion was safe and well tolerated. All related events were considered expected and resolved without sequelae. Les EI non liés les plus courants étaient l'agitation., changements cutanés, et infections typiques de l'enfance. Agitation, en particulier, n'était pas un effet secondaire fréquent dans nos études antérieures sur les perfusions de sang de cordon autologue chez des enfants atteints d'autres troubles neurologiques acquis, et peut donc être spécifique aux enfants atteints de TSA. Dans cette étude, les participants ont subi une sédation pour une IRM immédiatement avant leur perfusion de sang de cordon. L'incidence accrue de l'agitation peut ainsi refléter les difficultés liées au réveil après la sédation et à la mise en place d'un oxymètre intraveineux et d'un oxymètre de pouls pour un enfant atteint de TSA., et en tant que tel, cela peut être lié à leur état sous-jacent.

Des améliorations significatives du comportement ont été constatées dans un large éventail de mesures de résultats dans cette étude. Celles-ci comprenaient des améliorations dans les mesures déclarées par les parents, notamment le test de socialisation VABS‐II., Communication, et les scores de comportement adaptatif et le PDDBI, évaluations cliniciennes, y compris le CGI‐S, CGI-I, and EOWPVT, and objective eye gaze tracking measurements. La plupart des changements de comportement observés se sont produits au cours de la première 6 mois et ont été maintenus entre 6 et 12 mois après la perfusion. Une conclusion solide était que le QI non verbal des enfants était corrélé au changement pour la majorité des mesures de résultats., un QI non verbal plus élevé étant associé à de plus grandes améliorations du comportement.

À noter, la majorité des participants à cette étude étaient blancs, reflétant la démographie aux États-Unis. susceptibles d’avoir les ressources nécessaires et de choisir de conserver le sang de cordon ombilical de leur bébé dans une banque privée. Cependant, car les TSA surviennent chez les enfants de tous horizons démographiques, si la thérapie par le sang de cordon est efficace, l'accès serait limité aux familles disposant de ressources bancaires privées si seules des cellules autologues sont utilisées. Par conséquent, notre prochaine étude testera le meilleur donneur disponible (autologue ou allogénique) versus placebo pour jeter les bases de l'extension de l'accès à cette thérapie à tous les enfants affectés, s'il s'avère efficace.

Bien que ces résultats soient prometteurs pour les travaux futurs sur les thérapies dérivées du sang de cordon dans le traitement des TSA, il est important de noter les limites de cette étude. En tant qu'étude ouverte non contrôlée, il n'est pas possible de déterminer si les changements de comportement observés étaient dus au traitement ou reflètent le cours naturel du développement au cours de la période préscolaire. Une étude longitudinale récente sur l'âge des enfants suédois 1.5 à 3 années avec un TSA ont démontré une amélioration moyenne de 3.0 points sur l’échelle de communication VABS et 1.0 point sur l’échelle de socialisation VABS sur une période de 2 ans 38, contre 4.5 points et 2.0 points, respectivement, over a 6‐month time period in the cord blood‐treated patients in this study. Cependant, potential cultural variations as well as different timing of assessments make it difficult to directly compare these two groups. En plus, the small sample size in this study makes it difficult to fully assess the contributions of confounding variables. While we did not find a correlation between behavioral changes and age, amount of behavioral intervention services or infused cell dose, the limited sample size and restricted age and dosing ranges may reduce the ability to detect such associations.

Each outcome measure described above showed sensitivity to change, indicating its potential usefulness in larger trials. En outre, attrition due to noncompliance on these measures was minimal, ce qui suggère que ces mesures sont réalisables avec les enfants atteints de TSA dans cette tranche d'âge. Utiliser les résultats de cette étude comme guide, nous avons sélectionné le score standard de socialisation VABS comme principal critère de jugement pour notre prochaine étude, administré par des cliniciens qualifiés afin de réduire les effets sur l'espérance parentale.. Ce score fournit une mesure validée des comportements sociaux fondamentaux pertinents à l'autisme, a montré une sensibilité au changement sur une période de 6 mois dans la présente étude, et est réalisable dans le cadre d'un essai clinique plus vaste. Conformément au récent projet de lignes directrices sur la conception des essais cliniques sur l'autisme de l'Agence européenne des médicaments 39, we recognize that a single therapy may not improve all autism symptoms and that global functional improvement is thus an important component of efficacy assessment in autism. Donc, we have also included the clinician‐rated CGI and additional measures as secondary endpoints in our next study, a phase II, double‐blind randomized clinical trial designed to formally evaluate the efficacy of umbilical cord blood infusion in improving core symptoms of ASD.

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Conclusion
We demonstrated in an open label, phase I trial that intravenous infusion of autologous umbilical cord blood in young children with ASD is safe and feasible. We describe significant improvements in behavior observed in the first 6 months post‐infusion and sustained at 12 mois. Un QI non verbal de base plus élevé était associé à un plus grand degré d’amélioration. Nous avons identifié des mesures de résultats réalisables, sensible au changement, et adaptés au développement, et peuvent donc être utilisés dans de futurs essais cliniques visant à tester l'efficacité de la thérapie par le sang de cordon pour le traitement des jeunes enfants atteints de TSA..

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