Nouvelle approche de thérapie par cellules souches dans la maladie de Parkinson

 

Dans ce commentaire, nous discutons International Stem cellulaire Corporation de (CITP de) approche de l'élaboration d'un traitement à base de cellules souches pluripotentes pour la maladie de Parkinson (PD). Dans 2016, CITP a reçu l'autorisation d'effectuer la première étude clinique d'une thérapie à base de cellules souches pluripotentes du monde pour PD. L'organisme de réglementation australienne Therapeutic Goods Administration (TGA) et Comité d'éthique de la recherche humaine de la santé Melbourne (CEESH) un examen indépendant des données précliniques importantes Isco et l'approbation accordée pour l'évaluation d'un nouveau parthénogénétique humain dérivé de cellules souches neurales (NSC) ligne, ISC-hpNSC, dans une phase PD 1 essai clinique (ClinicalTrials.gov NCT02452723). C'est un monocentrique, étiquette ouverte, dose croissante étude de 12 mois avec un suivi de 5 ans d'évaluer un certain nombre de mesures de sécurité et d'efficacité objectifs et rapportés par le patient. Un total de 6 années de données de sécurité et d'efficacité seront recueillies auprès de chaque patient. Douze participants sont recrutés dans cette étude avec quatre participants par cohorte de dose unique de 30, 50, et 70 millions ISC-hpNSC. Les greffons sont placés de manière bilatérale dans le noyau caudé, putamen, et substantia nigra par imagerie guidée chirurgie stéréotaxique de résonance magnétique. Les participants sont 30-70 ans avec PD idiopathique et ≤ 13 ans durée échelle score moteur de notation PD unifié (partie III) dans l'état « OFF » ≤49. Ce procès est entièrement financé par CITP sans engagement économique des patients. Il convient de noter que la CITP a subi un processus d'examen exhaustif et a répondu avec succès le très complet, détaillé, et des questions spécifiques posées par la TGA et CEESH. Le processus d'examen réglementaire / éthique est basée sur l'utilisation des connaissances scientifiques et cliniques à la prise de décision, veiller à ce que les avantages pour les consommateurs l'emportent sur les risques liés à l'utilisation de médicaments ou de nouvelles thérapies.

Type de cellule utilisée dans l'essai clinique: Raisonnement

Til pharmacologique disponible thérapies dans la maladie de Parkinson (PD) ne pas sauver le système nigro, ne fournissent pas dopaminergique (DE) en particulier dans les régions du cerveau nécessaires, ne pas imiter la libération normale de DA, perdre l'efficacité au fil du temps, et sont souvent limités par des effets secondaires pénibles, y compris des hallucinations et dyskinésie gênante. Les thérapies de remplacement cellulaire sont une voie prometteuse pour le traitement de maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives. Les premières études portant sur les effets de mésencéphalique ventrale du foetus humain (hfVM) tissus chez les patients parkinsoniens fin des années 1980 à début des années 1990 a donné des résultats prometteurs [1-3]. Cependant, cette approche a démontré certaines limites. Par exemple, un certain nombre de sujets ont été trouvés à souffrir de dyskinésie induite par greffage (GUIDE) [4,5].

A la suite des premiers rapports encourageants de greffes fœtales, d'autres avenues possibles ont été explorées. Ceux-ci comprennent les dérivés différenciés à partir de sources de cellules souches pluripotentes humaines telles que les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh), Les cellules souches pluripotentes induites (CSPi), et les cellules souches parthénogénétique humain (hPSCs). Les cellules souches pluripotentes humaines ont la capacité de proliférer indéfiniment et se différencier en trois lignées, offrant des avantages potentiels et les limites.

Nous traduisons ISC-hpNSC, qui sont des cellules souches neurales (NNC) dérivé de hPSCs. hPSCs sont dérivées de l'activation chimique des ovocytes non fécondés [6,7]. dérivés différentiées à partir de cellules souches parthénogénétique ont été trouvés pour être sûr et efficace dans divers modèles de la maladie par plusieurs laboratoires dans le monde [8-13]. Dans 2014 la Food and Drug Administration (FDA) dégagé la ligne HPSC utilisée pour calculer ISC-hpNSC pour une utilisation clinique expérimentale. hPSCs ont un certain nombre d'avantages potentiels par rapport à d'autres sources de remplacement cellulaire. hPSCs contourner les problèmes éthiques associés à des tissus hfVM ou CSEh car aucun foetus ou d'un embryon viable est utilisé dans leur dérivation [6,7].

Les hPSCs utilisées dans cette étude sont tirées de l'ovocyte d'un jeune donneur consentant. Dérivation des CSPi de donneurs plus âgés peuvent représenter un risque supplémentaire de contracter des mutations causant le cancer [14,15]. iPSCs HLA apparié ne confèrent pas forcément l'amélioration de la survie du greffon de neurones DA (voir fig. 8n-p dans [16]). Parthénogenèse cellules souches dérivées peuvent avoir d'autres avantages: une étude récente publiée dans Cell Stem Cell a montré que hPSCs ont plus faible nombre de mutations de novo codant pour que CSPi [17], un facteur de risque potentiel tumorigène. Global, hPSCs ont un potentiel thérapeutique comparable et les risques pour les autres cellules souches pluripotentes. Dans cette étude, nous expliquons pourquoi nous avons choisi de faire la différence dans hPSCs NSCs pour traiter PD.

NSCs sont des cellules multipotentes auto-renouvellement qui génèrent les neurones et les cellules gliales du système nerveux. NNC se sont révélés efficaces dans le traitement des modèles de perfectionnement professionnel il y a plus d'une décennie par Snyder, Redmond et ses collègues [18-22]. souches neurales / cellules souches ont également été étudiés dans la MP par de nombreux autres laboratoires [23-35]. Contrairement aux neurones DA, ISC-hpNSC ont de multiples mécanismes d'action, y compris le soutien neurotrophique, neurorégénération, et immunomodulation [36]. ISC-hpNSC sécrètent divers facteurs neurotrophiques tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et glial-derived neurotrophic factor (GDNF), qui ont été montré pour augmenter la survie des neurones DA [37-40]. ISC-hpNSC augmentent également la concentration de ces facteurs neurotrophiques in vivo [39].

ISC-hpNSC a été démontré que pour différencier efficacement in vitro en neurones DA qui libèrent la dopamine, feu potentiels d'action spontanés, et exprimer des marqueurs DA [41]. En collaboration avec nos collaborateurs scientifiques, nous avons été en mesure de démontrer que l'ISC-hpNSC et se différencier en greffer la tyrosine hydroxylase+ (TH+) DA neurones dans les rongeurs et des primates non humains de PD [13,39]. Bien entre 1% et 2% de l'ISC-hpNSC entée se différencier en TH+ DA neurones in vivo, un nombre suffisant peuvent être implantés afin de permettre l'amélioration des symptômes moteurs. en supposant une 10% la survie des cellules implantées, les patients recevant 30-70000000 ISC-hpNSC auraient environ 30,000-140,000 greffé TH+ DA neurones. cerveau post-mortem des analyses de patients parkinsoniens qui ont reçu des tissus hfVM ont estimé que seulement 30,000-100,000 greffée TH+ DA neurones sont nécessaires pour soulager les symptômes à long terme [42-45].

La plupart de la récupération observée dans innervation des neurones striataux DA est dérivé hôte et est due à la neuroprotection et de support neurotrophique fourni par ISC-hpNSC, où la majorité des cellules greffées restent comme NNC qui subissent un arrêt de croissance et deviennent au repos et un petit pourcentage se différencie en cellules gliales et neurones [13,39]. Il n'y avait aucun signe de prolifération incontrôlée dans l'un des animaux transplantées ISC-hpNSC.

L'immunogénicité potentielle du CSI-hpNSC entée peut être faible. NNC dérivés parthénogénétique humains expriment HLA-G et présentent une résistance unique pour la destruction des cellules NK médiation [46]. La liaison de HLA-G à ses récepteurs conduit à la destruction des cellules T et NK [47]. En général, échec de la greffe dans une transplantation de cellules souches augmente avec l'augmentation du nombre de mésappariements dans l'hôte par rapport à la direction du greffon. toutefois, autologue ou transplantation HLA compatible peuvent ne pas être strictement nécessaire en fonction des observations que les greffes hfVM, provenant de sources multiples de tissus, peut montrer une intégration stable et à long terme la persistance confirmée à l'imagerie fonctionnelle, ainsi que des analyses post-mortem, sans utilisation d'un traitement immunosuppresseur concomitant [5,48].

La survie à long terme des greffons peut être attribuée au fait que les cellules expriment hfVM HLA-G pour la tolérance immunitaire pendant la grossesse [49]. Placentaires protéines HLA-G facilitent la grossesse semiallogeneic en inhibant les réponses immunitaires maternelles à des antigènes étrangers [50]. NSCs peut en outre diminuer la neuro-inflammation, en réduisant l'expression du facteur-α de nécrose des tumeurs+ (TNF-a+) et complexe majeur d'histocompatibilité II+ (CMH II+) les cellules inflammatoires activées, qui ont été montré pour être efficace dans plusieurs modèles de maladies neurologiques [51-54].

D'autres mécanismes d'action possibles pour NSCs comprennent l'observation selon laquelle l'analyse de RNA-seq tissus cérébraux ont montré que la transplantation d'ISC-hpNSC chez les primates non humains induit l'expression de gènes et les voies régulée à la baisse dans la MP [13]. Une récente étude a également montré que les cellules progénitrices neurales humaines réduire les oligomères α-synucléine et sauver les déficits cognitifs et moteurs dans une démence à corps de Lewy modèle de souris [55]. La normalisation d'agrégation α-synucléine a également été observée après transplantation NSC humain dans le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP)-les primates non humains lésés [18].

La transplantation de cellules précurseurs nerveuses induit la prolifération, neurogenèse, et la migration vers le site de la greffe de la zone sous-ventriculaire de l'hôte précurseurs neurales qui conduisent à la conservation significative de l'expression de la TH striatale et substantia nigra TH nombre de cellules dans la 6-hydroxydopamine (6-O ः da)-rats lésés [56]. NNC exploiter les mécanismes de réparation endogènes pour favoriser la régénération des tissus et la capacité intrinsèque pour sauver les neurones DA dysfonctionnelles dans le cerveau des souris âgées [22,57]. Les actions combinées de soutien neurotrophique, neurorégénération, immunomodulation, la régulation négative des gènes associés PD, et le recrutement de précurseurs neurales de l'hôte promouvoir la récupération comportementale et augmenter la concentration de striatum de DA, striatal DA innervation de fibres de neurone, et nigrale nombre de neurones DA après transplantation ISC-hpNSC chez les primates non humains lésés à la MPTP [13].


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