Type de cellule utilisé dans les essais cliniques: Raisonnement

Til est disponible pharmacologique thérapies dans la maladie de Parkinson (PD) ne sauvez pas le système nigrostriatal, ne délivre pas de dopaminergique (ET) spécifiquement aux régions du cerveau nécessaires, n'imitez pas la libération normale de DA, perdre de l'efficacité avec le temps, et sont souvent limités par des effets secondaires pénibles, y compris des hallucinations et une dyskinésie gênante. Les thérapies de remplacement cellulaire constituent une voie prometteuse pour le traitement de la MP et d’autres troubles neurodégénératifs. Les premières études examinant les effets du mésencéphalique ventral fœtal humain (hfVM) les tissus des patients parkinsoniens à la fin des années 1980 et au début des années 1990 ont donné des résultats prometteurs [1–3]. Cependant cette approche a montré certaines limites. Par exemple, un certain nombre de sujets souffraient de dyskinésies induites par la greffe (GID) [4,5].

Suite aux premiers rapports encourageants de transplantations fœtales, d'autres pistes potentielles ont été explorées. Ceux-ci incluent les dérivés différenciés provenant de sources de cellules souches pluripotentes humaines telles que les cellules souches embryonnaires humaines. (CSEh), cellules souches pluripotentes induites (iPSC), et cellules souches parthénogénétiques humaines (HPSC). Les cellules souches pluripotentes humaines ont la capacité de proliférer indéfiniment et de se différencier en trois lignées, offrant des avantages et des limites potentiels.

Nous transplantons ISC-hpNSC, qui sont des cellules souches neurales (NSC) dérivé des hpSC. Les hpSC sont dérivées de l'activation chimique d'ovocytes non fécondés [6,7]. Les dérivés différenciés des cellules souches parthénogénétiques se sont révélés sûrs et efficaces dans divers modèles de maladies par plusieurs laboratoires à travers le monde. [8–13]. Dans 2014 la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) autorisé la lignée hpSC utilisée pour dériver ISC-hpNSC pour une utilisation clinique expérimentale. Les hpSC présentent un certain nombre d’avantages potentiels par rapport à d’autres sources de remplacement cellulaire. Les hpSC contournent les préoccupations éthiques associées aux tissus hfVM ou aux CSEh, car aucun fœtus ou embryon viable n'est utilisé dans leur obtention. [6,7].

Les hpSC utilisées dans cette étude provenaient de l’ovocyte d’un jeune donneur consentant.. La dérivation d'iPSC à partir de donneurs plus âgés peut présenter un risque supplémentaire d'acquisition de mutations cancérigènes [14,15]. Les iPSC compatibles HLA ne confèrent pas nécessairement des améliorations dans la survie du greffon neuronal DA (voir la figure. 8n-p dans [16]). Les cellules souches d’origine parthénogénétique pourraient présenter d’autres avantages: une étude récente publiée dans Cellule souche ont montré que les hpSC ont un nombre inférieur de mutations codantes de novo que les iPSC [17], un facteur de risque potentiel de tumorigénicité. Dans l'ensemble, Les hpSC ont un potentiel thérapeutique et des risques comparables à ceux d'autres cellules souches pluripotentes. Dans cette étude, nous expliquons pourquoi nous avons choisi de différencier les hpSC en NSC pour traiter la MP..

Les NSC sont des cellules multipotentes auto-renouvelées qui génèrent les neurones et les cellules gliales du système nerveux.. Les NSC se sont révélés efficaces dans le traitement des modèles de maladie de Parkinson il y a plus de dix ans par Snyder, Redmond et ses collègues [18–22]. Les cellules souches/progénitrices neurales ont également été étudiées dans la maladie de Parkinson par de nombreux autres laboratoires. [23–35]. Contrairement aux neurones DA, ISC-hpNSC a plusieurs mécanismes d'action, y compris le soutien neurotrophique, neurorégénération, et immunomodulation [36]. ISC-hpNSC sécrètent divers facteurs neurotrophiques tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et facteur neurotrophique d'origine gliale (GDNF), dont il a été démontré qu'ils augmentent la survie des neurones DA [37–40]. ISC-hpNSC augmente également la concentration de ces facteurs neurotrophiques in vivo [39].

Il a été démontré que ISC-hpNSC se différencie efficacement in vitro en neurones DA qui libèrent de la dopamine, Potentiels d'action spontanée du feu, et exprimer les marqueurs DA [41]. Avec nos collaborateurs scientifiques, nous avons pu démontrer que l'ISC-hpNSC se greffe et se différencie en tyrosine hydroxylase⁺ (ÈME⁺) Neurones DA dans des modèles de MP chez les rongeurs et les primates non humains [13,39]. Bien qu'entre 1% et 2% des ISC-hpNSC greffés se différencient en TH⁺ Neurones DA in vivo, un nombre suffisant peut être implanté pour permettre une amélioration des symptômes moteurs. En supposant un 10% survie des cellules implantées, les patients recevant 30 à 70 millions d'ISC-hpNSC auraient environ 30 000 à 140 000 TH greffés⁺ DA neurons. Les analyses cérébrales post-mortem de patients parkinsoniens ayant reçu du tissu hfVM ont estimé que seulement 30 000 à 100 000 TH greffés⁺ Les neurones DA sont nécessaires au soulagement symptomatique à long terme [42–45].

La majeure partie de la récupération observée dans l'innervation des neurones striatum DA est dérivée de l'hôte et est due à la neuroprotection et au soutien neurotrophique fournis par ISC-hpNSC, où la majorité des cellules greffées restent sous forme de NSC qui subissent un arrêt de croissance et deviennent au repos et un petit pourcentage se différencie en cellules gliales et en neurones [13,39]. Il n'y avait aucun signe de prolifération incontrôlée chez aucun des animaux transplantés par ISC-hpNSC..

L'immunogénicité potentielle de l'ISC-hpNSC greffé peut être faible. Les NSC d'origine parthénogénétique humaine expriment HLA-G et présentent une résistance unique à la destruction médiée par les cellules NK [46]. La liaison du HLA-G à ses récepteurs entraîne la destruction des cellules T et NK [47]. En général, l’échec du greffon dans la transplantation de cellules souches augmente avec le nombre croissant de disparités dans le sens hôte/greffe. Cependant, une transplantation autologue ou compatible HLA peut ne pas être strictement nécessaire sur la base des observations selon lesquelles les greffes hfVM, dérivé de plusieurs sources de tissus, peut montrer une intégration stable et une persistance à long terme, confirmées par l'imagerie fonctionnelle, ainsi que des analyses post-mortem - sans utilisation d'immunosuppression concomitante [5,48].

La survie à long terme des greffons pourrait être attribuée au fait que les cellules hfVM expriment HLA-G pour une tolérance immunitaire pendant la grossesse. [49]. Les protéines placentaires HLA-G facilitent la grossesse semi-allogénique en inhibant les réponses immunitaires maternelles aux antigènes étrangers [50]. Les NSC peuvent diminuer davantage la neuroinflammation en réduisant l’expression du facteur de nécrose tumorale α⁺ (TNF-α⁺) et complexe majeur d'histocompatibilité II⁺ (CMH II⁺) cellules inflammatoires activées, qui se sont révélés efficaces dans plusieurs modèles de maladies neurologiques [51–54].

D'autres mécanismes d'action potentiels pour les NSC incluent l'observation selon laquelle l'analyse RNAseq des tissus cérébraux a montré que la transplantation d'ISC-hpNSC chez des primates non humains induit l'expression de gènes et de voies régulées négativement dans la MP. [13]. Une étude récente a également montré que les cellules progénitrices neurales humaines réduisent les oligomères d'α-synucléine et sauvent les déficits cognitifs et moteurs dans un modèle murin de démence à corps de Lewy. [55]. La normalisation de l'agrégation de l'α-synucléine a également été observée après une transplantation de NSC humaine dans de la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP)-primates non humains lésés [18].

La transplantation de cellules précurseurs neurales induit la prolifération, neurogenèse, et migration vers le site de greffe des précurseurs neuronaux de la zone sous-ventriculaire de l'hôte qui conduisent à la préservation significative de l'expression du TH striatal et du nombre de cellules TH de la substance noire dans la 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-rats lésés [56]. Les NSC exploitent les mécanismes de réparation endogènes pour favoriser la régénération des tissus et ont la capacité intrinsèque de sauver les neurones DA dysfonctionnels dans le cerveau de souris âgées [22,57]. Les actions combinées du soutien neurotrophique, neurorégénération, immunomodulation, régulation négative des gènes associés à la MP, et le recrutement de précurseurs neuraux de l'hôte favorisent la récupération comportementale et augmentent la concentration de DA striatale, Innervation des fibres neuronales striatales DA, et nombre de neurones DA nigraux après transplantation ISC-hpNSC chez des primates non humains lésés par MPTP [13].