Avancées et perspectives dans les cellules souches pour la régénération du cartilage
Les caractéristiques histologiques du cartilage attirent l’attention sur le fait que le cartilage a une faible capacité à se réparer en raison du manque d’apport sanguin., nerfs, ou lymphangion. Les cellules souches sont apparues comme une option prometteuse dans le domaine de l’ingénierie des tissus cartilagineux et de la médecine régénérative et pourraient conduire à la réparation du cartilage. De nombreuses recherches ont examiné la régénération du cartilage à l'aide de cellules souches.. Cependant, le potentiel et les limites de cette procédure restent controversés. Cette revue présente un résumé des tendances émergentes concernant l'utilisation des cellules souches dans l'ingénierie des tissus cartilagineux et la médecine régénérative.. En particulier, il se concentre sur la caractérisation des cellules souches du cartilage, la différenciation chondrogénique des cellules souches, et les diverses stratégies et approches impliquant des cellules souches qui ont été utilisées dans la réparation du cartilage et les études cliniques. Basé sur la recherche sur les technologies des chondrocytes et des cellules souches, cette revue traite des dommages et de la réparation du cartilage et de l'application clinique des cellules souches, en vue d'accroître notre compréhension systématique de l'application des cellules souches dans la régénération du cartilage; en plus, plusieurs stratégies avancées pour la réparation du cartilage sont discutées.
1. Introduction
Défauts cartilagineux, la maladie des articulations la plus courante, peut provoquer un gonflement, douleur, et perte ultérieure de la fonction articulaire [1]. La capacité d’auto-réparation du cartilage est limitée en raison de sa structure unique, car il manque d'approvisionnement en sang, nerfs, et lymphangion; le cartilage absorbe les suppléments principalement du liquide synovial. Donc, lésion traumatique du cartilage articulaire et arthrose précoce (OA) causer de la douleur, accélérer l'arthrose, et provoquer de graves dysfonctionnements. Une blessure au ménisque entraîne des douleurs chez les patients, limite leur mouvement, et peut accélérer l’apparition et le développement de l’arthrose. Les lésions du cartilage des disques intervertébraux sont l’une des principales causes de maux de dos chroniques [2].
Les lésions du cartilage et la dégénérescence tissulaire qui en résulte peuvent provoquer des maladies chroniques à long terme; de plus, de tels dommages consomment de grandes quantités de ressources médicales [3]. Cependant, le domaine de la médecine régénérative a montré des développements prometteurs dans la réparation du cartilage endommagé.
Les cellules séminales sont les éléments clés de la médecine régénérative, qui mène à la guérison. Le cartilage autologue est la référence en matière de cellules germinales cartilagineuses en médecine régénérative [4]. Implantation de chondrocytes autologues (ACI) a été largement appliqué avec des effets cliniques confirmés en termes de réparation des défauts du cartilage [5, 6]. Comme la source de donneurs de chondrocytes autologues est limitée, les cellules doivent être amplifiées en monocouches in vitro avant implantation pour répondre aux exigences de réparation. Cependant, l'expansion des monocouches peut provoquer une dédifférenciation rapide des chondrocytes, conduisant à la perte du phénotype cellulaire d’origine [7]. Par rapport aux cellules cartilagineuses normales, les chondrocytes dédifférenciés sont plus susceptibles de générer du cartilage fibreux au lieu du cartilage hyalin; ce dernier a de meilleures propriétés biomécaniques et est plus durable. Cependant, la greffe de cartilage autologue nécessite une deuxième opération chirurgicale et augmente le risque de lésion du cartilage sain dans la zone donneuse. Les chondrocytes conservent leur phénotype lorsqu'ils sont cultivés in vivo avec des cytokines en trois dimensions (3D) cultures [8, 9]. Cependant, l'application clinique de la réparation autologue des chondrocytes est limitée.
Cellules souches ont le potentiel d’auto-renouvellement et de différenciation en plusieurs lignées cellulaires. Les cellules souches peuvent être divisées en trois catégories principales: cellules souches embryonnaires (ESC), cellules souches pluripotentes induites (iPSC), et cellules souches adultes [10]. Les CES sont dérivés de la masse cellulaire interne des embryons au stade blastocyste [11]. Les iPSC peuvent être dérivées de cellules somatiques via une reprogrammation génétique [12]. Les cellules souches adultes sont isolées de divers tissus adultes [13]. Les ESC et les iPSC sont des cellules pluripotentes qui se différencient en cellules des trois lignées: ectoderme, mésoderme, et l'endoderme [14]. Les cellules souches adultes sont subdivisées en cellules souches multipotentes et unipotentes; les cellules unipotentes ne peuvent se différencier qu'en un seul type de cellule, telles que les cellules souches satellites ou les cellules souches épidermiques. Les cellules multipotentes peuvent se différencier en plusieurs types de cellules dans une même lignée; Par exemple, cellules souches mésenchymateuses (MSC) peut se différencier en ostéoblastes, chondrocytes, et les cellules graisseuses [13]. La capacité d’auto-renouvellement et le potentiel de différenciation multiple des cellules souches, comme les ESC, iPSC, et MSC, ont été largement étudiés dans le domaine de la régénération tissulaire. En outre, les études impliquant les CSM ont été pleinement appliquées en milieu clinique [15]. Dans cette revue, nous nous concentrons sur le mécanisme des lésions du cartilage, les stratégies de traitement et les études des cellules souches dans le domaine de la régénération du cartilage.
2. Caractérisation des cellules souches du cartilage
Basé sur la théorie de la réparation continue des dommages, Dowthwaite et coll.. ont été les premiers à décrire les cellules souches du cartilage (CSC) à la surface du cartilage articulaire [16]. Ils ont découvert que les CSC et la fibronectine entretiennent une relation étroite. En outre, ils ont montré que les CSC ont une grande efficacité de formation de colonies et peuvent exprimer Notch 1, qui joue un rôle important dans les premières étapes de la signalisation par encoche, induire la chondrogénèse [17].
Les CSC existent également chez les patients atteints d'arthrose terminale [18], et les cellules ayant un potentiel chondrogénique peuvent migrer rapidement dans le cartilage endommagé pour réguler négativement l'expression de Runx-2, un facteur de transcription ostéogénique, et améliorer l'expression de Sox-9, un facteur de transcription chondrogénique. En régulant Runx-2 et Sox-9 pour inhiber l'ostéogenèse dans le cartilage endommagé, Les CSC peuvent faciliter la chondrogénèse pour améliorer l'auto-réparation du cartilage [19]. Le potentiel de synthèse matricielle des CSC peut être augmenté sans altérer leur capacité migratoire. Alors que les cellules cartilagineuses existent généralement à la surface du cartilage [16, 18], Yu et al. trouvé dans 2014 que les CSC existent également dans la zone profonde du cartilage [20]; un tiers de la surface contient plus de cellules souches cartilagineuses que les deux tiers de la surface profonde.
Différentes régions ont des modèles d'expression génique distincts et un potentiel de différenciation spécifique, et ces caractéristiques peuvent être liées aux propriétés uniques des cellules souches des zones superficielles et profondes, participant ainsi à l'homéostasie du cartilage articulaire. Zhou et al. a montré que, par rapport aux chondrocytes, les cellules souches du cartilage peuvent surexprimer des chimiokines telles que l'interleukine-8 (IL-8) et ligand du motif C-C 2 (CCL-2). Cependant, pendant la culture des granulés, la teneur en glycosaminoglycane (GAG) est inférieur à celui des cellules cartilagineuses [21]. Les CSC surexpriment les chimiokines, qui augmente les cellules immunitaires. En outre, ils médient l'inflammation pendant les processus de lésion et de réparation du cartilage. Après induction chondrogénique, le collagène de type II et l'aggrécane peuvent être détectés (mais pas le collagène de type X), qui diffère des cellules souches de la moelle osseuse (BMSC) [22]. Cependant, le collagène de type X est étroitement lié à la dégénérescence et au vieillissement du cartilage [23]. Entre-temps, l'induction de BMSC et de CSC dans les chondrocytes in vitro est plus susceptible de conduire à une hypertrophie cellulaire. Plusieurs études ont rapporté que les CSC ont un meilleur effet que les synoviocytes en termes d'induction du cartilage in vitro. [21]. Ces résultats suggèrent que les CSC pourraient avoir un potentiel plus fort que les MSC. (BMSC et synoviocytes) pour l'induction du cartilage.
Dans 2016, Jiang et coll.. étudié plus en détail les cellules souches dérivées du cartilage humain et leur potentiel dans l'application clinique de la réparation des tissus cartilagineux [24]. Utilisation d'expériences in vitro et in vivo, ils ont comparé la capacité chondrogénique de cellules souches cartilagineuses cultivées dans différentes conditions. Ils ont trouvé que, en basse densité, à faible teneur en glucose, bidimensionnel (2DLL) moyen, les cellules souches du cartilage peuvent se différencier spontanément en cartilage, sans être induit, qui soutient le potentiel d’applications cliniques. L'une des études in vivo incluait 15 patients subissant une chirurgie de réparation du cartilage avec des cellules progénitrices du cartilage, dont chacun présentait une zone de dégâts de 6 à 13 cm2. Récemment, Huang et coll.. trouvé des cellules souches dans le ménisque [25]. Ils ont comparé plusieurs caractéristiques des cellules stromales dérivées du ménisque, BMSC autologues, et fibrochondrocytes, y compris leur morphologie, prolifération, formation de colonies, immunocytochimie, et multidifférenciation. Les cellules stromales dérivées du ménisque et les BMSC possèdent un marqueur lié aux cellules souches. En outre, ils peuvent se différencier en ostéocytes, adipocytes, et chondrocytes in vitro. Comparé aux BMSC, cependant, davantage de cellules stromales dérivées du ménisque peuvent se différencier en cartilage, ce qui signifie qu'ils sont plus efficaces dans la chondrogénèse.
Chanson et autres. cellules souches isolées du noyau pulpeux (NPSC) et cellules souches de l'anneau fibreux (AFSC) des disques intervertébraux [26]. Les deux cellules souches du disque peuvent former des colonies et exprimer des marqueurs de cellules souches lors des premiers passages cellulaires, et chaque type de cellule souche a des caractéristiques différentes qui reflètent la fonction tissulaire qu'elles représentent.
Il existe un écart entre le phénotype cellulaire et le potentiel de régénération entre le cartilage articulaire régulier et le cartilage induit formé par des cellules souches cartilagineuses différenciées.. Cette différence affecte la capacité à former un cartilage hyalin de haute qualité. Cependant, par rapport à la plupart des cellules souches, les cellules souches du cartilage ont un potentiel supérieur de régénération du cartilage [27]. Les études sur les CSC en sont encore à leurs débuts, et d'autres études sont nécessaires pour comprendre leur rôle dans la régénération du cartilage. Les cellules souches autologues sont confrontées à des problèmes similaires à ceux de l’ACI, comme le risque de blessure du cartilage sain, la nécessité d'une deuxième opération, et une série de problèmes qui surviennent lors de la réparation d'un défaut du cartilage. Pour surmonter les problèmes de rejet immunitaire cellulaire ou de cellules à faible immunogénicité, les cellules souches allogéniques du cartilage présentent une approche intéressante pour la réparation des défauts du cartilage [24].
3. Différenciation chondrogénique des cellules souches
Les cellules souches ont le potentiel de différenciation et d’auto-réplication multiples, ce qui en fait un choix idéal pour une utilisation comme cellules germinales dans l'ingénierie des tissus cartilagineux. Une étape importante dans l’ingénierie tissulaire du cartilage est l’induction de cellules souches. (y compris les ESC, iPSC, et cellules souches adultes) en chondrocytes. Grâce à l'ingénierie tissulaire, Les CSE peuvent être amenés à former des chondrocytes qui réparent les lésions du cartilage [54]. Parce que les CES indifférenciés présentent un risque élevé de tumorigénicité et de tératome, il est important d'utiliser des conditions de culture stables et efficaces pour amplifier les CSE et les inciter à se différencier en une lignée chondrogénique spécifique [55]. De nombreuses stratégies ont été appliquées pour induire la différenciation des ESC en lignée chondrogénique [56], y compris (1) formation du corps embryonnaire, une stratégie qui imite le stade précoce du développement embryonnaire comme l'ectoderme, mésoderme, et l'ectoderme; (2) différenciation en MSC, une méthode qui tire parti des fonctionnalités d'exemption immunitaire et de la sécurité accrue des MSC, ce qui facilite l’ingénierie des tissus cartilagineux; et (3) l'utilisation de facteurs de croissance et de cytokines tels que les membres de la famille TGF-β (PAR EX., TGF-β1 et TGF-β2), Famille BMP (PAR EX., BMP-2, BMP-4, et BMP-6), PDGF-bb, IGF-1, et protéine Sonic Hedgehog (CHUT). Plusieurs autres stratégies similaires aux stratégies sur les cellules souches adultes ont été utilisées., comme la coculture de chondrocytes ou de fibrocytes, 3Culture D pour modifier le microenvironnement cellulaire, induction d'hypoxie, et stimulation mécanique [54].
Les iPSC peuvent être dérivées de cellules somatiques grâce à une reprogrammation génétique [57]. Les ESC et les iPSC affichent l'auto-réplication et la pluripotence, les iPSC ayant des avantages éthiques distincts par rapport aux CES. Initialement, quatre facteurs : facteurs de transcription de liaison à l'octamère 3 et 4 (3/4 octobre), Facteur de type Kruppel 4 (Klf4), Homologue d'oncogène viral de la myélocytomatose aviaire v-myc (c-myc), et Sox-2 - ont été identifiés dans un modèle murin comme étant impliqués dans la transformation des fibroblastes en iPSC [57]. Des quatre, Oct3/4 et Sox-2 sont des facteurs de transcription, tandis que Klf4 et c-myc sont des gènes régulés positivement dans les tumeurs [10]. Cette découverte a constitué une avancée majeure dans le domaine des cellules souches et a fourni un nouvel outil en thérapie génique et en ingénierie tissulaire.. Depuis lors, cellules somatiques, fibroblastes, et les chondrocytes ont été reprogrammés avec succès pour devenir des iPSC et se différencier en lignée chondrogénique [58]. Les iPSC dérivées des fibroblastes de la peau peuvent être induites dans les chondrocytes. En plus, basé sur le phénotype HLA, il est possible de créer une bibliothèque iPSC pouvant fournir des iPSC allogéniques. Les cellules de la bibliothèque peuvent être induites dans les chondrocytes pour régénérer le cartilage. Cette stratégie est avantageuse car elle limite les coûts tout en offrant une large couverture [59]. Par rapport aux autres lignes iPSC, la lignée iPSC dérivée des chondrocytes peut exprimer des quantités plus élevées de produits du gène agrécane [60]. En outre, l'expression des gènes liés au cartilage ne diffère pas de celle des marqueurs chondrogéniques. La technologie iPSC offre un moyen nouveau et sûr de réparer le cartilage. Ce processus nécessitera une optimisation du processus de production, une meilleure compréhension des caractéristiques biologiques, et établissement d'une stratégie de différenciation pour obtenir une lignée cellulaire de type chondrocyte productive et fonctionnelle.
Les CSM sont considérées comme les cellules les plus prometteuses pour la régénération du cartilage par transplantation cellulaire, et ils ont été appliqués cliniquement [61]. Les CSM qui se différencient en chondrocytes sont induites par des molécules, cytokines (qui sont principalement des facteurs de croissance), et le microenvironnement dans les cellules en culture. La chondrogénèse des CSM peut être divisée en trois étapes [62]. D'abord, les cellules souches se condensent et des interactions de cellule à cellule se produisent. Les MSC commencent à exprimer des molécules d’adhésion, comme la N-cadhérine, ténascine-C, et molécule d'adhésion des cellules neurales (N-CAM). La condensation des MSC est cruciale au début de la chondrogénèse. Alors, les médiateurs de transcription sont activés, comme les protéines morphogénétiques osseuses (PGB), Sox-9, PTHrP/IHH, et les voies de signalisation FGF [63]. Enfin, matrice extracellulaire (MEC) et des cellules précartilagineuses se forment. Suite à la formation du précartilage, les cellules périchondriales prolifèrent rapidement, sécréter plus de MEC, et différencier pleinement.
Les chondrocytes matures se localisent dans le tissu cartilagineux. La capacité des chondrocytes à conserver leur phénotype est étroitement liée aux conditions de leur microenvironnement local. [64], y compris le type de matrice extracellulaire 3D, conditions hypoxiques, chargement mécanique, et structure morphologique spécialisée [65]. De la même manière, Les MSC nécessitent des conditions spécifiques pour se différencier en chondrocytes. La coculture de chondrocytes et de MSC est une nouvelle façon de cultiver des cellules afin que les chondrocytes puissent induire des MSC., et les MSC peuvent favoriser la prolifération des chondrocytes [66].
4. Mécanismes et traitement des lésions cartilagineuses
4.1. Cartilage articulaire
Des lésions du cartilage articulaire peuvent survenir suite à des blessures violentes, maladie inflammatoire chronique telle que la polyarthrite rhumatoïde (RA), ou des maladies articulaires dégénératives telles que l'arthrose. Plusieurs mécanismes importants liés à l’apparition et au développement de lésions et de dégénérescences du cartilage comprennent des réactions inflammatoires qui modifient le phénotype des chondrocytes., la perte des composants ECM, et dommages et refactorisation de l'unité cartilage-os [67]. Les cytokines inflammatoires jouent un rôle important dans la progression de la dégénérescence du cartilage, et le blocage de certaines cytokines inflammatoires peut retarder la dégénérescence du cartilage. Les cytokines inflammatoires sont sécrétées par les cellules mononucléées, qui induisent une hyperplasie de la membrane synoviale [68]. Des études suggèrent que les réactions inflammatoires existent uniquement dans le tissu synovial, mais des études récentes ont également confirmé la survenue d'une inflammation du cartilage. Les chondrocytes sont séparés de l'hypertrophie du cartilage articulaire dégénéré in vitro [69]. Le changement du phénotype des chondrocytes les empêche de produire des composants cartilagineux de la MEC, tels que le protéoglycane et le collagène de type II., qui sont nécessaires au maintien des caractéristiques biologiques des cellules cartilagineuses. Inversement, les chondrocytes peuvent réduire la proportion de protéoglycane et produire davantage de collagène de type X, qui est lié à la sénescence cellulaire [70]. Le cartilage articulaire et l’os sous-chondral forment une unité organique cartilage-os indissociable; En fait, les dommages et la dégénérescence du cartilage articulaire entraîneront certainement la destruction de l'os sous-chondral [71]. De plus, la séparation du cartilage articulaire et de l'os sous-chondral provoque une ostéochondrite disséquante (TOC).
Les stratégies de traitement des lésions du cartilage articulaire comprennent des stratégies de traitement palliatif, stratégies de débridement arthroscopique et de traitement par arthroplastie, et stratégies de traitement régénératif.
Les stratégies de traitement palliatif incluent principalement la physiothérapie (stimulation thermique et électrique, ultrasons de haute intensité, champs électromagnétiques pulsés, ondes millimétriques, ultrason, et thérapie laser de faible intensité), programmes de perte de poids et de renforcement musculaire, et les médicaments (la glucosamine et la chondroïtine sont utilisées comme traitements pour les défauts du cartilage, et bien qu'aucun des deux médicaments ne soit utilisé pour soulager les symptômes, Il a été prouvé qu'ils inversent ou suspendent la progression de la dégénérescence du cartilage). Stratégies de traitement par injection, par rapport à la chirurgie, offrir commodité et faible risque. Le matériau injecté peut avoir un effet direct sur le cartilage articulaire et rester longtemps dans la cavité articulaire. En raison de ces caractéristiques, de nombreuses études différentes sur les stratégies de traitement par injection dans la cavité articulaire ont été rapportées, se rapportant, Par exemple, au plasma riche en plaquettes (PRP) [72, 73], stratégies d'administration de médicaments [74], stabilisation polyphénol du collagène du cartilage contre la dégradation, action du récepteur de l'IL-1 comme antagoniste du métabolisme de la lubricine et de la dégénérescence du cartilage, les activités de la rapamycine [75], alendronate [76], acide hyaluronique [77], protéine morphogénétique osseuse-7 [78], et la lidocaïne [79], qui réduisent les chondrocytes vivants et modifient l'expression des gènes du COL II et de l'aggrecan, et injections intra-articulaires de stéroïdes [80]. Le débridement arthroscopique est utilisé principalement au stade moyen-tardif de la dégénérescence du cartilage articulaire.. Bien que le débridement arthroscopique comme traitement de l'arthrose du genou ait été largement adopté comme option chirurgicale, son efficacité a été controversée [81–83].
Le débridement arthroscopique comprend le rinçage de la cavité articulaire, néphrectomie partielle du ménisque, l'enlèvement des corps détachés, ablation de la membrane synoviale, chondroplastie, et résection des ostéophytes. Des études ont montré que le débridement arthroscopique peut soulager les symptômes à court terme, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose avec douleur aiguë et les patients présentant des corps lâches dans la cavité articulaire. L'arthroplastie a été largement utilisée dans le traitement des lésions du cartilage articulaire à un stade avancé., le remplacement étant généralement du genou ou de la hanche [84].
4.2. Ménisque
Le ménisque est composé de fibres latérales et de tissus chondroïdes médiaux transparents.. Il disperse la pression entre les plateformes tibia et le condyle fémoral. Les lésions du ménisque sont souvent dues à une violence directe et peuvent également refléter une dégénérescence chronique. [85]. Comme une blessure au cartilage, une blessure au ménisque montre des limites dans l'auto-réparation. Seule la fibre latérale, qui a un approvisionnement en sang, peut être cousu, mais les dommages à cette fibre sont assez rares. En plus de provoquer une restriction des mouvements de l'articulation du genou, une lésion du ménisque modifie également la structure mécanique de l'articulation, accélérer la dégénérescence du cartilage à l'intérieur. Le traitement le plus couramment utilisé pour les lésions du ménisque est la suture ou la résection arthroscopique.. Cette procédure peut fournir la meilleure stabilité mécanique dans le ménisque et la force de liaison la plus forte dans la zone endommagée.. Les lésions du ménisque qui ne peuvent pas être suturées sont généralement traitées par mérotomie et résection du ménisque. [86]. La greffe de ménisque par allogreffe et les matériaux synthétiques ont été appliqués cliniquement et ont montré une meilleure prévention de la dégénérescence de l'articulation du genou par rapport à la résection du ménisque. [87, 88]. De nombreux rapports décrivant l'utilisation de l'ingénierie tissulaire associée aux cellules souches pour traiter les lésions méniscales ont démontré des avantages dans la régénération du ménisque., prometteur pour les futurs traitements des lésions du ménisque [89, 90].
4.3. Disque intervertébral
De nombreux patients souffrent de maux de dos (prévalence au cours de la vie allant jusqu'à 84%) [91]. Bien que le mal de dos soit une maladie complexe qui peut être affectée par de multiples facteurs, la majorité des maux de dos chez les patients sont causés par une blessure aiguë et une dégénérescence du disque intervertébral [92]. Le disque intervertébral est formé par le noyau interne du noyau pulpeux (NP) et la fibrose annulaire, qui entoure le NP. Le premier est constitué de cellules de disque intervertébral ressemblant à des chondrocytes, collagène non arrangé, et des composants matriciels de type gel riches en protéoglycanes. NP se compose de fibres de collagène parallèles qui forment un arrangement circulaire et de cellules ressemblant à des fibroblastes [93]. Les blessures les plus aiguës dues à une force mécanique provoquent l'effondrement de la fibrose de l'anneau, et la hernie NP opprime les tissus environnants, entraînant des symptômes cliniques. La pathogenèse de la dégénérescence des disques intervertébraux n'est pas claire; cependant, le taux accru de mort cellulaire du disque intervertébral, perte de l'ECM, changement de phénotype des cellules du disque intervertébral, et une réaction inflammatoire excessive joueraient un rôle clé dans la dégénérescence du disque intervertébral [94].
Les lésions aiguës et la dégénérescence des articulations lombaires sont traitées principalement par des traitements conservateurs ou chirurgicaux.. Si le traitement conservateur échoue, une intervention chirurgicale peut être tentée pour soulager la neurothlipsis. Cependant, ces interventions sont axées sur le soulagement des symptômes, plutôt que de constituer un traitement régénérateur. Au cours des dernières années, l'introduction et le développement de thérapies biorégénératives ont retardé la dégénérescence des disques intervertébraux et permis la réparation des tissus (c'est-à-dire, Réparation et régénération de l'ECM). Les thérapies biorégénératives incluent la thérapie génique, ciblage de facteurs biologiques, microARN (miARN) traitement [95], et ingénierie tissulaire basée sur les cellules souches [2, 61]. Parmi ces thérapies biorégénératives, l'injection percutanée de CSM a été utilisée en clinique et a eu un effet remarquable sur l'amélioration de la douleur discogène [96]. Ces technologies peuvent modifier le métabolisme du microenvironnement des disques intervertébraux et permettre la régénération des tissus des disques intervertébraux., tout en conservant la biomécanique originale de la colonne vertébrale [97]. Bien que peu d'études cliniques aient examiné l'injection de CSM, ils ont prouvé leur sécurité et leur faisabilité pour améliorer la douleur discogène. Cependant, davantage de recherches cliniques sont nécessaires pour soutenir ces avantages [2].
5. Médecine régénérative dans la réparation du cartilage
5.1. Microfracture
La théorie des microfractures dans la régénération du cartilage articulaire repose sur l'hypothèse que les cellules souches pluripotentes, qui sont principalement des BMSC de la moelle osseuse, peut atteindre la zone endommagée par un espace de microfracture [98]. A la fin de la procédure, it is important to assess whether there are fat granules overflowing from the bone marrow to verify the correct hole depth. Microfracture technology is reported to work best when the damaged area is 2–4 cm2 [99]. This technology exploits the multipotent capability of stem cells and accomplishes cartilage repair at low cost and with little surgical damage. Cependant, the method causes fibrous cartilage formation in the repaired tissue, rather than the hyaline cartilage found in normal articular cartilage, which affects the biological performance [4, 100].
5.2. Mosaicplasty
Mosaicplasty, also known as autologous osteochondral transplantation, employs osteochondral plugs removed from a non-weight-bearing region of the joint to fill the damaged area. First applied in 1997, mosaicplasty is not strictly considered as a regenerative technology, et cela comporte également le risque d’un échec précoce de la transplantation. De plus, cette technologie ne peut réparer que les zones endommagées < 4 cm2 [101]. Le cartilage qui se forme dans la zone endommagée par transplantation ostéochondrale autologue est le même cartilage hyalin que le cartilage normal.. La technologie Mosaicplasty donne de meilleurs résultats que les réparations par microfracture, mais l'ACI présente à son tour plus d'avantages que la mosaïqueplastie [102].
5.3. Échafaud
L'utilisation d'échafaudages peut fournir un microenvironnement 3D pour les cellules cartilagineuses, résoudre le problème de la différenciation des chondrocytes dans les cultures monocouches. L'échafaudage empêche la perte de chondrocytes, qui se développent dans un échafaudage orienté qui simule la disposition normale des chondrocytes et forme ainsi une structure bionique [103]. Grâce à leurs propriétés mécaniques, les échafaudages peuvent offrir des avantages aux patients en rééducation précoce. L'échafaudage est l'un des composants les plus importants de l'ingénierie tissulaire [104]. Combiné avec diverses cytokines liées au cartilage, il peut être utilisé pour élever des cellules souches autologues afin de compléter l'état de réparation des tissus dans la région endommagée, y compris les cellules souches du sang, liquide synovial, tissus synoviaux, et du cartilage. Les cellules souches chargées sur l'échafaudage peuvent être induites in vivo dans un microenvironnement spécifique. Avec le développement continu de la science des matériaux et l'application de la technologie d'impression 3D au domaine de l'ingénierie tissulaire, la réparation du cartilage combinée à des matériaux d'échafaudage offre une direction future prometteuse pour le cartilage articulaire, ménisque, et réparation de disque intervertébral [105, 106].
5.4. ACI et MACI
First applied in 1994, L'ACI a été largement rapportée avec ses résultats satisfaisants à long terme, résultats cliniques à moyen terme et imagerie par résonance magnétique (IRM) résultat [5]. Les patients recevant un ACI sont généralement <50 ans, et la zone endommagée est >1 cm2, et les lésions du cartilage sont un type causé par un traumatisme aigu [107]. Par rapport à l'étape préliminaire, ACI a exploré beaucoup plus d’indications qu’auparavant. Il est tout à fait difficile de constater que la réparation des lésions du cartilage a été rapportée avec une meilleure efficacité clinique., comme chez les patients dont la chirurgie de réparation du cartilage a échoué [108], arthrose à un stade précoce [109], âge avancé [110], lésions fémoro-patellaires complexes [111], lésions ostéochondrales profondes, et TOC [112]. Peterson et coll.. résumé 224 patients atteints de lésions cartilagineuses qui avaient été traités par ACI dans le passé 20 années [113]. Les scores subjectifs ont une augmentation significative par rapport au temps préopératoire. Le rapport souligne également que 74% des patients se sentent mieux ou stables et 92% des patients sont satisfaits de leur traitement. Malgré les kystes sous-chondraux, ostéophytes, œdème de la moelle osseuse, and other common side effects, ACI still has an excellent clinical result in the long run. Cependant, this procedure also has several shortcomings, such as a second incision during gaining periosteal patch, hypertrophy in the repair area, and chondrocyte leakage [114]. It has been reported that utilizing collagen I or III membrane instead of periosteal patch can avoid a second incision and reduce the incidence rate of hypertrophy. MACI can avoid the cell leakage problem with the 3D culture of the cell. But no matter ACI or MACI, the chondrocyte phenotype maintenance is still a formidable issue during cell culture. Compared with prolonged monolayer culture in ACI, MACI can provide a 3D-culture microenvironment for chondrocyte adhesion, prolifération, and matrix secretion to maintain the chondrocyte phenotype [115]. It has been reported that 3D-culture microenvironment [65] and coculture [116] of stem cells with chondrocytes can do better in chondrocyte phenotype maintenance, which is the key point to determine the clinical effects of ACI and MACI, which needs more studies in the future.
5.5. Stem Cells and the Effect of Stem Cells on Cartilage Repair
In the past decade, stem cell-based treatment has been applied widely, and the number of studies on this topic has increased rapidly. Aujourd'hui, such treatment is an important branch of regenerative medicine. Stem cells have two effects: they have the potential for multiple differentiation and they have paracrine and immunomodulatory abilities, which are both important features in cartilage regeneration using MSCs [117, 118]. The fact that stem cells can differentiate into cartilage cells and that a scaffold can be utilized for cell attachment makes this system amenable to cartilage tissue engineering with stem cells in the clinic. Laboratory studies and clinical evidence show that stem cells are an efficient method for treating traumatic bone-cartilage injury [119]. Although the application of stem cells combined with scaffold materials, by using tissue engineering technology, can achieve a satisfactory repair effect, no studies have shown that the repair effect of stem cells is better than that of chondrocytes. The application of stem cells combined with scaffold, for tissue engineering of traumatic cartilage damage, has a satisfactory effect, mais peu de succès ont été rapportés en termes de réparation de la dégénérescence du cartilage arthrosique.
Ce traitement repose sur les effets paracrines et immunomodulateurs des cellules souches.. La plupart des traitements contre l'arthrose par cellules souches impliquent des injections pour insérer des cellules souches dans la zone endommagée de la cavité articulaire.. Les lésions du ménisque sont traitées par injection dans la cavité articulaire [120, 121], tandis que les lésions du disque intervertébral sont traitées par injection locale [122, 123]. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, l'effet est clair, spécialement pour le traitement de l'arthrose. De nombreux rapports pathologiques et essais contrôlés randomisés ont démontré des effets thérapeutiques. Les cellules souches sécrètent des médiateurs qui favorisent la croissance endogène, stimuler l'auto-prolifération des cellules progénitrices, et inhibent l'apoptose des chondrocytes ou la dégénérescence du cartilage, achieving cartilage regeneration and cartilage protection [124]. En outre, plusieurs études ont montré que la réponse inflammatoire dans la zone lésée inhibe la réparation des dommages par les cellules souches endogènes ou les cellules progénitrices (comme les cellules souches du cartilage) [125].
6. Applications cliniques de Thérapie par cellules souches en réparation du cartilage
Par rapport aux ESC et aux iPSC, les cellules souches adultes sont plus sûres et sont donc utilisées en premier en thérapie clinique. Les CSM sont les cellules souches adultes les plus représentatives et sont largement utilisées dans la régénération clinique du cartilage.. Les MSC peuvent provenir de diverses sources, comme la moelle osseuse, graisse, placenta, sang de cordon ombilical, membrane synoviale, sang périphérique, tendons, et du cartilage. BMSC, ADSC, cellules souches mésenchymateuses synoviales (SMSC), cellules souches mésenchymateuses dérivées du sang périphérique (PBMSC), et d'autres cellules souches ont été appliquées à la réparation clinique des lésions du cartilage avec des résultats satisfaisants (Tableau 1). Tableau 2 résume les résultats d'une recherche dans la base de données PubMed d'essais cliniques impliquant des cellules souches dans la régénération du cartilage, publié à partir de 2000 jusqu'à fin juin 2016. Plusieurs études récentes ont étudié les BMSC allogéniques pour traiter l'arthrose., démontrant leur sécurité et leur efficacité dans la réparation du cartilage. En outre, Les ADSC ont été étudiés ces dernières années en termes de réparation du cartilage. Comparé aux BMSC, Les ADSC présentent certains avantages dans le traitement des lésions du cartilage. L'ostéoporose entraîne une baisse de la quantité et de la qualité des BMSC, mais les ADSC peuvent être utilisés pour résoudre cette condition. La sécurité de la réparation des lésions cartilagineuses est plus élevée lorsque la fraction vasculaire du stroma (SVF) n'est pas cultivé in vitro. Après une opération de liposuccion, tissu adipeux, sous forme de déchets médicaux, peut être réutilisé. The most attractive reason for using PBMSCs is that they are easily acquired and require only one-step surgery for cartilage repair. Few studies have described the use of SMSCs and chondrocyte-derived progenitor cells (CDPCs) to repair cartilage damage, and further clinical tests are required to clarify their advantages and disadvantages. CDPCs originate from cartilage tissue and have a superior ability to differentiate into cartilage. Tissues requiring repair generally include the meniscus of the knee joint and talus cartilage; damage to these regions is limited mainly to cartilage damage or early OA. Cells can be delivered using a variety of methods such as simple direct injection of MSCs, or MSCs mixed with hyaluronic acid (HA), PRP, or glue, as well as MSCs combined with scaffold.
Type de cellule Source cellulaire Localisation Type de blessure Porteur de cellule Cas (n) Suivi Description Résultats
CDPC autologues, Dérivés du cartilage Genou AC Défauts du cartilage Structure de collagène de type I/III 15 12 mois Par rapport aux BMSC, le potentiel chondrogénique était meilleur. Les calcifications ectopiques et la vascularisation n'ont pas été trouvées dans les biopsies tissulaires de quatre patients.. Les scores cliniques de tous les patients ont montré une amélioration; la fonction s'est améliorée et la douleur a été soulagée. 2016 [24]
Injection autologue d'arthrose AC du genou de BMSC 3 5 années Mise à jour d'une étude précédente Le suivi à long terme de l'injection de cellules souches a montré un bon pronostic pour les patients atteints d'arthrose à un stade précoce. 2016 [28]
BMSC Allogénique Genou AC OA Injection BMSC: 15
HA: 15 12 mois ECR Par rapport au groupe HA, la récupération fonctionnelle et la qualité du cartilage régénéré sont significativement améliorées dans le groupe BMSC. 2015 [29]
BMSC Allogénique Genou AC et ménisque OA Injection Faible dose: 18
Haute dose: 18
HA: 19 2 années Méniscectomie médiale partielle ECR La douleur articulaire du genou a été soulagée, et l'IRM a montré une régénération du ménisque dans le groupe des cellules souches. 2014 [30]
Injection autologue d'arthrose AC du genou de BMSC 12 2 années Mise à jour d'une étude précédente La douleur a été soulagée après 1 année de traitement, qui a continué tout au long de l'année 2. L'IRM a montré une meilleure qualité du cartilage au cours de l'année 2 par rapport à l'année 1. 2014 [31]
BMSC Genou autologue AC OA Défauts cartilagineux Injection HA + BMSC: 28
HA: 28 2 années ECR Ostéotomie tibiale haute + microfracture Améliore efficacement les scores tissulaires cliniques et de réparation du cartilage à court terme. 2013 [32]
BMSC Anomalies chondrales autologues de la cheville Membrane de collagène 25 2 années Transplantation de cellules souches associées à la matrice Bons scores cliniques et aucune complication. 2013 [33]
BMSC Autologue Genou AC Défauts cartilagineux Patch périosté par injection Microfracture + BMSC + HA: 35
BMSC + correctif: 35 2 ans Microfracture + BMSC + HA are comparable to BMSCs + correctif, but minimally invasive. 2012 [34]
SMSCs Autologous Knee AC + meniscus Cartilage defects Arthroscopic transplantation 10 37–80 months 10% autologous human serum used to expand cells MRI scores, Lysholm score, and qualitative histology all show that SMSC transplantation is meaningful. 2015 [35]
ADSCs Autologous Knee AC Cartilage defects Arthroscopic ADSCs + microfracture + fibrin glue: 40
Microfracture: 40 2 years RCT Radiologic and KOOS pain and symptom scores show a more meaningful improvement than that of the control group. 2016 [36]
ADSCs Autologous Knee AC OA Arthroscopic ADSCs + fibrin glue: 20 2 years Clinical and MRI scores show a significant improvement. 2016 [37]
ADSCs Autologous Knee AC OA Injection SVF: 1,128 12–54 months No serious side effects, infection, or cancer related to SVF. 2015 [38]
ADSCs Autologous Knee AC OA Injection 30 2 années 4.04 × 106 stem cells Effective for elderly patients with OA at the knee. 2015 [39]
ADSCs Autologous Knee AC OA Arthroscopic ADSCs: 37
ADSC + fibrin glue: 17 24–34 mois Les résultats arthroscopiques et cliniques étaient utiles pour l’arthrose dans les deux groupes. Cependant, l'ADSC + le groupe de colle de fibrine avait de meilleurs scores ICRS. 2015 [40]
ADSC Autologue du genou AC Arthrose précoce ADSC arthroscopiques + fibrin glue: 49 Signifier 26.7 mois Patients > 60 ans ou ayant des zones de blessures < 6 les cm2 ne convenaient pas à ce traitement. 2015 [41]
ADSC Ménisque autologue Déchirure méniscale Injection ADSC + PRP + CaCl2 + HA: 1 18 mois La douleur a été soulagée. IRM à 3 des mois après le traitement ont montré que la déchirure méniscale avait presque disparu. 2014 [42]
ADSC Genou autologue AC OA Genou arthroscopique: 37 24–34 mois Les facteurs affectant le résultat de la réparation étaient principalement une grande zone blessée et un IMC élevé. La deuxième vue arthroscopique a montré 76% réparation irrégulière. 2014 [43]
ADSC Talus autologue Lésions ostéochondrales Injection Stimulation médullaire: 26
SVF + stimulation de la moelle: 24 21.9 mois La stimulation médullaire avec le groupe SVF a montré de meilleurs résultats que le groupe stimulation médullaire seule. 2014 [44]
ADSC Autologue Genou AC OA Injection I: faible dose (3), dose moyenne (3), à haute dose (3)
II: à haute dose (9) 6 mois Faible dose: 1 × 107 Dose moyenne: 5 × 107 Dose élevée: 1 × 108 Aucun événement indésirable. Le groupe à dose élevée a montré de meilleurs résultats que les autres groupes. 2014 [45]
ADSC Autologues du genou AC OA Injection ADSC + PRP: 91 30 mois L'innocuité de la FVS autologue et des injections locales percutanées a été démontrée par IRM et suivi téléphonique. 2013 [46]
ADSCs Autologous Knee AC OA Injection SVF + PRP: 18 24–26 mois Les ADSC du coussinet adipeux infrapatellaire ont été utiles pour soulager les douleurs articulaires et améliorer la fonction articulaire du genou. 2013 [47]
ADSC Astalus autologues Lésions ostéochondrales Injection Microfracture: 30
Microfracture + ADSC: 35 21.8 mois Parmi les patients ci-dessus 50 ans, l'effet de la stimulation de la moelle + Les ADSC étaient meilleurs que la stimulation médullaire seule. >109 La taille de la lésion en mm2 et le kyste sous-chondral existant ont montré de meilleurs résultats de régénération. 2013 [48]
ADSC Autologues du genou AC OA Injection ADSC + PRP: 25 12 mois 1.89 × 106 ADSC, 3 Les mL PRP ADSC du coussinet adipeux infrapatellaire ont été utiles pour soulager les douleurs articulaires et améliorer la fonction articulaire du genou.. 2012 [49]
PBSC Autologue Genou AC Lésions chondrales Chirurgie ouverte 1 7.5 années Lambeau périosté + Le scanner et l'IRM de réalignement fémoro-patellaire ont montré de meilleurs résultats. Huit mois après l'opération, la deuxième arthroscopie a montré que la nouvelle croissance du cartilage avait une surface lisse. Le patient a repris la pratique du Taekwondo. 2014 [50]
Injection précoce d'arthrose autologue du genou AC de PBSC 5 6 mois PBSC + HA + facteur de croissance + microfracture Aucun événement indésirable et tous les scores cliniques se sont améliorés. 2013 [51]
PBSC Genou autologue AC Anomalies chondrales Microfracture arthroscopique + HA: 25
PBSC + microfracture + HA: 25 2 années, le groupe ECR PBSC a une meilleure qualité de cartilage néonatal que le groupe témoin sur les évaluations histologiques et IRM. 2013 [52]
PBSC Genou autologue AC Anomalies chondrales Chirurgie ouverte 52 6 années Les PBSC à membrane collagène sont un moyen efficace de réparer les lésions cartilagineuses importantes. Cette méthode peut être utilisée comme alternative à l'ACI. 2012 [53]
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Tableau 2
Types de cellules souches utilisées en clinique pour la régénération du cartilage, passées et présentes. Ce tableau présente les résultats de recherche dans la base de données PubMed pour les essais cliniques impliquant des cellules souches dans la régénération du cartilage., publié à partir de 2000 jusqu'à fin juin 2016 (nombre de papiers).
Année Type de cellule Total
BMSC ADSC PBSC SDSC CDPC
2002 1 0 0 0 0 1
2004 1 0 0 0 0 1
2005 1 0 0 0 0 1
2007 2 0 0 0 0 2
2008 1 0 0 0 0 1
2010 2 0 0 0 0 2
2011 2 1 1 0 0 4
2012 2 1 1 0 0 4
2013 2 2 2 0 0 6
2014 2 4 1 0 0 7
2015 1 4 0 1 0 6
2016 1 2 0 0 1 4
Total 18 14 5 1 1 39
Malgré des années de recherche, l'utilisation de cellules souches dans la régénération du cartilagele message n'a pas répondu aux attentes. Les MSC possèdent un programme de différenciation intrinsèque pour la formation osseuse endochondrale [126]. Bien que les chercheurs cherchent à éviter le sort hypertrophique des CSM, ils ne peuvent pas encore créer de cartilage hyalin articulaire sans le phénotype des chondrocytes hypertrophiques [69]. Ce défi doit être surmonté pour permettre une meilleure régénération du cartilage grâce à l’ingénierie tissulaire basée sur MSC. En outre, l'utilisation de cellules souches dans la régénération du cartilage est limitée aux cellules souches non traitées ou cultivées par multiplication. Bien que la faisabilité de l'utilisation de cellules souches dans la régénération du cartilage ait été prouvée, peu d'études cliniques ont été rapportées car les cellules induites sont instables [127] (c'est-à-dire, ils dégénèrent facilement et conduisent à une tumorigenèse).
