Avancées et perspectives dans les cellules souches pour la régénération du cartilage
Les caractéristiques histologiques du cartilage attirent l’attention sur le fait que le cartilage a une faible capacité à se réparer en raison du manque d’apport sanguin., nerfs, ou lymphangion. Les cellules souches sont apparues comme une option prometteuse dans le domaine de l’ingénierie des tissus cartilagineux et de la médecine régénérative et pourraient conduire à la réparation du cartilage. De nombreuses recherches ont examiné la régénération du cartilage à l'aide de cellules souches.. Cependant, le potentiel et les limites de cette procédure restent controversés. Cette revue présente un résumé des tendances émergentes concernant l'utilisation des cellules souches dans l'ingénierie des tissus cartilagineux et la médecine régénérative.. En particulier, il se concentre sur la caractérisation des cellules souches du cartilage, la différenciation chondrogénique des cellules souches, et les diverses stratégies et approches impliquant des cellules souches qui ont été utilisées dans la réparation du cartilage et les études cliniques. Basé sur la recherche sur les technologies des chondrocytes et des cellules souches, cette revue traite des dommages et de la réparation du cartilage et de l'application clinique des cellules souches, en vue d'accroître notre compréhension systématique de l'application des cellules souches dans la régénération du cartilage; en plus, plusieurs stratégies avancées pour la réparation du cartilage sont discutées.
1. Introduction
Défauts cartilagineux, la maladie des articulations la plus courante, peut provoquer un gonflement, douleur, et perte ultérieure de la fonction articulaire [1]. La capacité d’auto-réparation du cartilage est limitée en raison de sa structure unique, car il manque d'approvisionnement en sang, nerfs, et lymphangion; le cartilage absorbe les suppléments principalement du liquide synovial. Donc, lésion traumatique du cartilage articulaire et arthrose précoce (OA) causer de la douleur, accélérer l'arthrose, et provoquer de graves dysfonctionnements. Une blessure au ménisque entraîne des douleurs chez les patients, limite leur mouvement, et peut accélérer l’apparition et le développement de l’arthrose. Les lésions du cartilage des disques intervertébraux sont l’une des principales causes de maux de dos chroniques [2].
Les lésions du cartilage et la dégénérescence tissulaire qui en résulte peuvent provoquer des maladies chroniques à long terme; de plus, de tels dommages consomment de grandes quantités de ressources médicales [3]. Cependant, le domaine de la médecine régénérative a montré des développements prometteurs dans la réparation du cartilage endommagé.
Les cellules séminales sont les éléments clés de la médecine régénérative, qui mène à la guérison. Le cartilage autologue est la référence en matière de cellules germinales cartilagineuses en médecine régénérative [4]. Implantation de chondrocytes autologues (ACI) a été largement appliqué avec des effets cliniques confirmés en termes de réparation des défauts du cartilage [5, 6]. Comme la source de donneurs de chondrocytes autologues est limitée, les cellules doivent être amplifiées en monocouches in vitro avant implantation pour répondre aux exigences de réparation. Cependant, l'expansion des monocouches peut provoquer une dédifférenciation rapide des chondrocytes, conduisant à la perte du phénotype cellulaire d’origine [7]. Par rapport aux cellules cartilagineuses normales, les chondrocytes dédifférenciés sont plus susceptibles de générer du cartilage fibreux au lieu du cartilage hyalin; ce dernier a de meilleures propriétés biomécaniques et est plus durable. Cependant, la greffe de cartilage autologue nécessite une deuxième opération chirurgicale et augmente le risque de lésion du cartilage sain dans la zone donneuse. Les chondrocytes conservent leur phénotype lorsqu'ils sont cultivés in vivo avec des cytokines en trois dimensions (3D) cultures [8, 9]. Cependant, l'application clinique de la réparation autologue des chondrocytes est limitée.
Cellules souches ont le potentiel d’auto-renouvellement et de différenciation en plusieurs lignées cellulaires. Les cellules souches peuvent être divisées en trois catégories principales: cellules souches embryonnaires (ESC), cellules souches pluripotentes induites (iPSC), et cellules souches adultes [10]. Les CES sont dérivés de la masse cellulaire interne des embryons au stade blastocyste [11]. Les iPSC peuvent être dérivées de cellules somatiques via une reprogrammation génétique [12]. Les cellules souches adultes sont isolées de divers tissus adultes [13]. Les ESC et les iPSC sont des cellules pluripotentes qui se différencient en cellules des trois lignées: ectoderme, mésoderme, et l'endoderme [14]. Les cellules souches adultes sont subdivisées en cellules souches multipotentes et unipotentes; les cellules unipotentes ne peuvent se différencier qu'en un seul type de cellule, telles que les cellules souches satellites ou les cellules souches épidermiques. Les cellules multipotentes peuvent se différencier en plusieurs types de cellules dans une même lignée; Par exemple, cellules souches mésenchymateuses (MSC) peut se différencier en ostéoblastes, chondrocytes, et les cellules graisseuses [13]. La capacité d’auto-renouvellement et le potentiel de différenciation multiple des cellules souches, comme les ESC, iPSC, et MSC, ont été largement étudiés dans le domaine de la régénération tissulaire. En outre, les études impliquant les CSM ont été pleinement appliquées en milieu clinique [15]. Dans cette revue, nous nous concentrons sur le mécanisme des lésions du cartilage, les stratégies de traitement et les études des cellules souches dans le domaine de la régénération du cartilage.
2. Caractérisation des cellules souches du cartilage
Basé sur la théorie de la réparation continue des dommages, Dowthwaite et coll.. ont été les premiers à décrire les cellules souches du cartilage (CSC) à la surface du cartilage articulaire [16]. Ils ont découvert que les CSC et la fibronectine entretiennent une relation étroite. En outre, ils ont montré que les CSC ont une grande efficacité de formation de colonies et peuvent exprimer Notch 1, qui joue un rôle important dans les premières étapes de la signalisation par encoche, induire la chondrogénèse [17].
Les CSC existent également chez les patients atteints d'arthrose terminale [18], et les cellules ayant un potentiel chondrogénique peuvent migrer rapidement dans le cartilage endommagé pour réguler négativement l'expression de Runx-2, un facteur de transcription ostéogénique, et améliorer l'expression de Sox-9, un facteur de transcription chondrogénique. En régulant Runx-2 et Sox-9 pour inhiber l'ostéogenèse dans le cartilage endommagé, Les CSC peuvent faciliter la chondrogénèse pour améliorer l'auto-réparation du cartilage [19]. Le potentiel de synthèse matricielle des CSC peut être augmenté sans altérer leur capacité migratoire. Alors que les cellules cartilagineuses existent généralement à la surface du cartilage [16, 18], Yu et al. trouvé dans 2014 que les CSC existent également dans la zone profonde du cartilage [20]; un tiers de la surface contient plus de cellules souches cartilagineuses que les deux tiers de la surface profonde.
Différentes régions ont des modèles d'expression génique distincts et un potentiel de différenciation spécifique, et ces caractéristiques peuvent être liées aux propriétés uniques des cellules souches des zones superficielles et profondes, participant ainsi à l'homéostasie du cartilage articulaire. Zhou et al. a montré que, par rapport aux chondrocytes, les cellules souches du cartilage peuvent surexprimer des chimiokines telles que l'interleukine-8 (IL-8) et ligand du motif C-C 2 (CCL-2). Cependant, pendant la culture des granulés, la teneur en glycosaminoglycane (GAG) est inférieur à celui des cellules cartilagineuses [21]. Les CSC surexpriment les chimiokines, qui augmente les cellules immunitaires. En outre, ils médient l'inflammation pendant les processus de lésion et de réparation du cartilage. Après induction chondrogénique, le collagène de type II et l'aggrécane peuvent être détectés (mais pas le collagène de type X), qui diffère des cellules souches de la moelle osseuse (BMSC) [22]. Cependant, le collagène de type X est étroitement lié à la dégénérescence et au vieillissement du cartilage [23]. Entre-temps, l'induction de BMSC et de CSC dans les chondrocytes in vitro est plus susceptible de conduire à une hypertrophie cellulaire. Plusieurs études ont rapporté que les CSC ont un meilleur effet que les synoviocytes en termes d'induction du cartilage in vitro. [21]. Ces résultats suggèrent que les CSC pourraient avoir un potentiel plus fort que les MSC. (BMSC et synoviocytes) pour l'induction du cartilage.
Dans 2016, Jiang et coll.. étudié plus en détail les cellules souches dérivées du cartilage humain et leur potentiel dans l'application clinique de la réparation des tissus cartilagineux [24]. Utilisation d'expériences in vitro et in vivo, ils ont comparé la capacité chondrogénique de cellules souches cartilagineuses cultivées dans différentes conditions. Ils ont trouvé que, en basse densité, à faible teneur en glucose, bidimensionnel (2DLL) moyen, les cellules souches du cartilage peuvent se différencier spontanément en cartilage, sans être induit, qui soutient le potentiel d’applications cliniques. L'une des études in vivo incluait 15 patients subissant une chirurgie de réparation du cartilage avec des cellules progénitrices du cartilage, dont chacun présentait une zone de dégâts de 6 à 13 cm2. Récemment, Huang et coll.. trouvé des cellules souches dans le ménisque [25]. Ils ont comparé plusieurs caractéristiques des cellules stromales dérivées du ménisque, BMSC autologues, et fibrochondrocytes, y compris leur morphologie, prolifération, formation de colonies, immunocytochimie, et multidifférenciation. Les cellules stromales dérivées du ménisque et les BMSC possèdent un marqueur lié aux cellules souches. En outre, ils peuvent se différencier en ostéocytes, adipocytes, et chondrocytes in vitro. Comparé aux BMSC, cependant, davantage de cellules stromales dérivées du ménisque peuvent se différencier en cartilage, ce qui signifie qu'ils sont plus efficaces dans la chondrogénèse.
Chanson et autres. cellules souches isolées du noyau pulpeux (NPSC) et cellules souches de l'anneau fibreux (AFSC) des disques intervertébraux [26]. Les deux cellules souches du disque peuvent former des colonies et exprimer des marqueurs de cellules souches lors des premiers passages cellulaires, et chaque type de cellule souche a des caractéristiques différentes qui reflètent la fonction tissulaire qu'elles représentent.
Il existe un écart entre le phénotype cellulaire et le potentiel de régénération entre le cartilage articulaire régulier et le cartilage induit formé par des cellules souches cartilagineuses différenciées.. Cette différence affecte la capacité à former un cartilage hyalin de haute qualité. Cependant, par rapport à la plupart des cellules souches, les cellules souches du cartilage ont un potentiel supérieur de régénération du cartilage [27]. Studies of CSCs are still in the early stage, and further studies are needed to understand their role in cartilage regeneration. Autologous stem cells face similar problems to those of ACI, such as risk of injury to healthy cartilage, the requirement for a second operation, and a series of issues that present during cartilage defect repair. In overcoming problems of cellular immune rejection or cells with low immunogenicity, allogeneic cartilage stem cells present an attractive approach for cartilage defect repair [24].
3. Chondrogenic Differentiation of Stem Cells
Stem cells have the potential for multiple differentiation and self-replication, making them an ideal choice for use as seed cells in cartilage tissue engineering. An important step in the tissue engineering of cartilage is the induction of stem cells (including ESCs, iPSC, et cellules souches adultes) into chondrocytes. Through tissue engineering, ESCs can be induced to form chondrocytes that repair cartilage damage [54]. Because undifferentiated ESCs have a high risk for tumorigenicity and teratoma, it is important to use stable and effective culture conditions to amplify ESCs and induce them to differentiate into a specific chondrogenic lineage [55]. Many strategies have been applied to induce ESC differentiation into chondrogenic lineage [56], y compris (1) embryoid body formation, a strategy that imitates the early stage of embryonic development as the ectoderm, mésoderme, and ectoderm; (2) differentiation into MSCs, a method that takes advantage of the immune exemption features and higher security of MSCs, which facilitates cartilage tissue engineering; et (3) the use of growth factors and cytokines such as members of the TGF-β family (PAR EX., TGF-β1 et TGF-β2), Famille BMP (PAR EX., BMP-2, BMP-4, et BMP-6), PDGF-bb, IGF-1, et protéine Sonic Hedgehog (CHUT). Plusieurs autres stratégies similaires aux stratégies sur les cellules souches adultes ont été utilisées., comme la coculture de chondrocytes ou de fibrocytes, 3Culture D pour modifier le microenvironnement cellulaire, induction d'hypoxie, et stimulation mécanique [54].
Les iPSC peuvent être dérivées de cellules somatiques grâce à une reprogrammation génétique [57]. Les ESC et les iPSC affichent l'auto-réplication et la pluripotence, les iPSC ayant des avantages éthiques distincts par rapport aux CES. Initialement, quatre facteurs : facteurs de transcription de liaison à l'octamère 3 et 4 (3/4 octobre), Facteur de type Kruppel 4 (Klf4), Homologue d'oncogène viral de la myélocytomatose aviaire v-myc (c-myc), et Sox-2 - ont été identifiés dans un modèle murin comme étant impliqués dans la transformation des fibroblastes en iPSC [57]. Des quatre, Oct3/4 et Sox-2 sont des facteurs de transcription, while Klf4 and c-myc are genes that are upregulated in tumors [10]. This discovery was a breakthrough in the stem cell field and provided a new tool in gene therapy and tissue engineering. Depuis lors, somatic cells, fibroblastes, and chondrocytes have been reprogrammed successfully to become iPSCs and differentiate into chondrogenic lineage [58]. iPSCs derived from fibroblasts of skin can be induced into chondrocytes. En plus, based on the HLA phenotype, it is possible to build an iPSC library that can provide allogeneic iPSCs. Cells from the library can be induced into chondrocytes to regenerate cartilage. This strategy is advantageous because it limits costs while offering wide coverage [59]. Compared with other iPSC lines, the iPSC line derived from chondrocytes can express higher quantities of aggrecan gene products [60]. En outre, l'expression des gènes liés au cartilage ne diffère pas de celle des marqueurs chondrogéniques. La technologie iPSC offre un moyen nouveau et sûr de réparer le cartilage. Ce processus nécessitera une optimisation du processus de production, une meilleure compréhension des caractéristiques biologiques, et établissement d'une stratégie de différenciation pour obtenir une lignée cellulaire de type chondrocyte productive et fonctionnelle.
Les CSM sont considérées comme les cellules les plus prometteuses pour la régénération du cartilage par transplantation cellulaire, et ils ont été appliqués cliniquement [61]. Les CSM qui se différencient en chondrocytes sont induites par des molécules, cytokines (qui sont principalement des facteurs de croissance), et le microenvironnement dans les cellules en culture. La chondrogénèse des CSM peut être divisée en trois étapes [62]. D'abord, les cellules souches se condensent et des interactions de cellule à cellule se produisent. Les MSC commencent à exprimer des molécules d’adhésion, comme la N-cadhérine, ténascine-C, et molécule d'adhésion des cellules neurales (N-CAM). La condensation des MSC est cruciale au début de la chondrogénèse. Alors, les médiateurs de transcription sont activés, comme les protéines morphogénétiques osseuses (PGB), Sox-9, PTHrP/IHH, et les voies de signalisation FGF [63]. Enfin, matrice extracellulaire (MEC) et des cellules précartilagineuses se forment. Suite à la formation du précartilage, les cellules périchondriales prolifèrent rapidement, sécréter plus de MEC, et différencier pleinement.
Les chondrocytes matures se localisent dans le tissu cartilagineux. La capacité des chondrocytes à conserver leur phénotype est étroitement liée aux conditions de leur microenvironnement local. [64], y compris le type de matrice extracellulaire 3D, conditions hypoxiques, chargement mécanique, et structure morphologique spécialisée [65]. De la même manière, Les MSC nécessitent des conditions spécifiques pour se différencier en chondrocytes. The coculture of chondrocytes and MSCs is a new way to culture cells so that chondrocytes can induce MSCs, and MSCs can promote chondrocyte proliferation [66].
4. Cartilage Injury Mechanisms and Treatment
4.1. Articular Cartilage
Articular cartilage damage can occur through violent injury, chronic inflammatory disease such as rheumatoid arthritis (RA), or degenerative joint diseases such as OA. Several important mechanisms related to the occurrence and development of cartilage damage and degeneration include inflammation reactions that change the chondrocyte phenotype, the loss of ECM components, and damage and refactoring of the cartilage-bone unit [67]. Inflammatory cytokines play an important role in the progression of cartilage degeneration, and blocking some inflammatory cytokines can delay cartilage degeneration. Inflammatory cytokines are secreted by mononuclear cells, which induce hyperplasia of the synovial membrane [68]. Studies suggested that inflammatory reactions exist only in the synovial tissue, but recent studies have also confirmed the occurrence of cartilage inflammation. Chondrocytes are separated from the degenerated articular cartilage hypertrophy in vitro [69]. The change in the phenotype of chondrocytes prevents them from producing cartilage ECM components—such as proteoglycan and collagen type II, which are required to maintain the biological characteristics of cartilage cells. Conversely, chondrocytes can reduce the proportion of proteoglycan and produce more collagen type X, which is related to cell senescence [70]. Articular cartilage and subchondral bone form an inseparable organic cartilage-bone unit; in fact, les dommages et la dégénérescence du cartilage articulaire entraîneront certainement la destruction de l'os sous-chondral [71]. De plus, la séparation du cartilage articulaire et de l'os sous-chondral provoque une ostéochondrite disséquante (TOC).
Les stratégies de traitement des lésions du cartilage articulaire comprennent des stratégies de traitement palliatif, stratégies de débridement arthroscopique et de traitement par arthroplastie, et stratégies de traitement régénératif.
Les stratégies de traitement palliatif incluent principalement la physiothérapie (stimulation thermique et électrique, ultrasons de haute intensité, champs électromagnétiques pulsés, ondes millimétriques, ultrason, et thérapie laser de faible intensité), programmes de perte de poids et de renforcement musculaire, et les médicaments (la glucosamine et la chondroïtine sont utilisées comme traitements pour les défauts du cartilage, et bien qu'aucun des deux médicaments ne soit utilisé pour soulager les symptômes, Il a été prouvé qu'ils inversent ou suspendent la progression de la dégénérescence du cartilage). Injection treatment strategies, compared with surgery, offer convenience and low risk. The injected material can have a direct effect on articular cartilage and remain in the articular cavity for a long time. Due to these characteristics, many different studies on articular cavity injection treatment strategies have been reported, pertaining, Par exemple, to platelet-rich plasma (PRP) [72, 73], drug delivery strategies [74], polyphenol stabilization of cartilage collagen against degradation, action of the IL-1 receptor as an antagonist against lubricin metabolism and cartilage degeneration, the activities of rapamycin [75], alendronate [76], acide hyaluronique [77], bone morphogenetic protein-7 [78], and lidocaine [79], which reduce live chondrocytes and change the gene expression of COL II and aggrecan, and intra-articular steroid injections [80]. Arthroscopic debridement is used mainly in the middle-late stage of articular cartilage degeneration. Although arthroscopic debridement as a treatment of knee OA has been widely adopted as a surgical option, its efficacy has been controversial [81–83].
Arthroscopic debridement includes articular cavity flushing, meniscus partial nephrectomy, the removal of loose bodies, removal of the synovial membrane, chondroplasty, and osteophyte resection. Studies have shown that arthroscopic debridement can relieve short-term symptoms, especially in patients with OA with acute pain and patients with loose bodies in the articular cavity. Arthroplasty has been used widely in the treatment of late-stage articular cartilage lesions, with replacement usually being of the knee or hip [84].
4.2. Meniscus
The meniscus is composed of lateral fiber and medial transparent chondroid tissues. It disperses the pressure between the tibia platforms and the femoral condyle. Damage to the meniscus is often due to direct violence and can also reflect chronic degeneration [85]. Like cartilage injury, meniscus injury shows limitations in self-repair. Only the lateral fiber, which has a blood supply, can be stitched, but damage to this fiber is quite rare. Apart from causing restricted movement of the knee joint, meniscus injury also changes the mechanical structure of the joint, accelerating cartilage degeneration therein. The most commonly used treatment for meniscus injury is arthroscopic suture or resection. This procedure can provide the best mechanical stability in the meniscus and the strongest binding force in the damaged area. Les lésions du ménisque qui ne peuvent pas être suturées sont généralement traitées par mérotomie et résection du ménisque. [86]. La greffe de ménisque par allogreffe et les matériaux synthétiques ont été appliqués cliniquement et ont montré une meilleure prévention de la dégénérescence de l'articulation du genou par rapport à la résection du ménisque. [87, 88]. De nombreux rapports décrivant l'utilisation de l'ingénierie tissulaire associée aux cellules souches pour traiter les lésions méniscales ont démontré des avantages dans la régénération du ménisque., prometteur pour les futurs traitements des lésions du ménisque [89, 90].
4.3. Disque intervertébral
De nombreux patients souffrent de maux de dos (prévalence au cours de la vie allant jusqu'à 84%) [91]. Bien que le mal de dos soit une maladie complexe qui peut être affectée par de multiples facteurs, la majorité des maux de dos chez les patients sont causés par une blessure aiguë et une dégénérescence du disque intervertébral [92]. The intervertebral disc is formed by the inner core of the nucleus pulposus (NP) and the annulus fibrosis, which surrounds the NP. The former consists of chondrocyte-like intervertebral disc cells, unarranged collagen, and gel-like matrix components that are rich in proteoglycans. NP consists of parallel collagen fibers that form a circular arrangement and fibroblast-like cells [93]. Most acute injury due to mechanical force causes the annulus fibrosis to fall apart, and herniated NP oppresses the surrounding tissues, resulting in clinical symptoms. The pathogenesis of intervertebral disc degeneration is unclear; cependant, the increased rate of intervertebral disc cell death, loss of the ECM, change of phenotype of the intervertebral disc cells, and excessive inflammatory reaction are thought to play a key role in intervertebral disc degeneration [94].
Acute damage and degeneration of the lumbar joints are treated mainly by conservative or surgical treatments. If conservative treatment fails, surgery can be attempted to relieve the neurothlipsis. Cependant, these interventions are focused on alleviating symptoms, rather than constituting a regenerative treatment. Au cours des dernières années, the introduction and development of bioregenerative therapies have delayed intervertebral disc degeneration and allowed for tissue repair (c'est-à-dire, ECM repair and regeneration). Bioregenerative therapies include gene therapy, targeting of biological factors, microRNA (miRNA) traitement [95], and tissue engineering based on stem cells [2, 61]. Among those bioregenerative therapies, l'injection percutanée de CSM a été utilisée en clinique et a eu un effet remarquable sur l'amélioration de la douleur discogène [96]. Ces technologies peuvent modifier le métabolisme du microenvironnement des disques intervertébraux et permettre la régénération des tissus des disques intervertébraux., tout en conservant la biomécanique originale de la colonne vertébrale [97]. Bien que peu d'études cliniques aient examiné l'injection de CSM, ils ont prouvé leur sécurité et leur faisabilité pour améliorer la douleur discogène. Cependant, davantage de recherches cliniques sont nécessaires pour soutenir ces avantages [2].
5. Médecine régénérative dans la réparation du cartilage
5.1. Microfracture
La théorie des microfractures dans la régénération du cartilage articulaire repose sur l'hypothèse que les cellules souches pluripotentes, qui sont principalement des BMSC de la moelle osseuse, peut atteindre la zone endommagée par un espace de microfracture [98]. A la fin de la procédure, it is important to assess whether there are fat granules overflowing from the bone marrow to verify the correct hole depth. Microfracture technology is reported to work best when the damaged area is 2–4 cm2 [99]. This technology exploits the multipotent capability of stem cells and accomplishes cartilage repair at low cost and with little surgical damage. Cependant, the method causes fibrous cartilage formation in the repaired tissue, rather than the hyaline cartilage found in normal articular cartilage, which affects the biological performance [4, 100].
5.2. Mosaicplasty
Mosaicplasty, also known as autologous osteochondral transplantation, employs osteochondral plugs removed from a non-weight-bearing region of the joint to fill the damaged area. First applied in 1997, mosaicplasty is not strictly considered as a regenerative technology, and it also runs the risk of early failure of transplantation. De plus, this technology can only repair damaged areas < 4 cm2 [101]. Cartilage that forms in the damaged area by autologous osteochondral transplantation is the same hyaline cartilage as normal cartilage. Mosaicplasty technology gives better results than microfracture repairs, but ACI in turn has more advantages than mosaicplasty [102].
5.3. Scaffold
The use of scaffolding can provide a 3D microenvironment for cartilage cells, solving the problem of chondrocyte differentiation in monolayer cultures. The scaffold prevents loss of chondrocytes, which grow in oriented scaffolding that simulates the normal arrangement of chondrocytes and thus forms a bionic structure [103]. By means of their mechanical properties, scaffolds can provide benefits for patients in early rehabilitation. L'échafaudage est l'un des composants les plus importants de l'ingénierie tissulaire [104]. Combiné avec diverses cytokines liées au cartilage, il peut être utilisé pour élever des cellules souches autologues afin de compléter l'état de réparation des tissus dans la région endommagée, y compris les cellules souches du sang, liquide synovial, tissus synoviaux, et du cartilage. Les cellules souches chargées sur l'échafaudage peuvent être induites in vivo dans un microenvironnement spécifique. Avec le développement continu de la science des matériaux et l'application de la technologie d'impression 3D au domaine de l'ingénierie tissulaire, la réparation du cartilage combinée à des matériaux d'échafaudage offre une direction future prometteuse pour le cartilage articulaire, ménisque, et réparation de disque intervertébral [105, 106].
5.4. ACI et MACI
First applied in 1994, L'ACI a été largement rapportée avec ses résultats satisfaisants à long terme, résultats cliniques à moyen terme et imagerie par résonance magnétique (IRM) résultat [5]. Patients receiving ACI are generally <50 years old, and the area of damage is >1 cm2, and cartilage injury is a type caused by acute trauma [107]. Compared with preliminary stage, ACI has explored much more indications than before. There is quite a challenge that cartilage damage repair has been reported with better clinical effectiveness, such as in patients with failed cartilage repair surgery [108], early stage OA [109], older age [110], complex patellofemoral lesions [111], deep osteochondral lesions, and OCD [112]. Peterson et al. summarized 224 cartilage damage patients who had been treated by ACI in the past 20 années [113]. The subjective scores have a significant increase compared with preoperation time. The report also points out that 74% of the patients feel better or stable and 92% of the patients are satisfied with their treatment. Despite subchondral cysts, osteophytes, bone marrow edema, and other common side effects, ACI still has an excellent clinical result in the long run. Cependant, this procedure also has several shortcomings, such as a second incision during gaining periosteal patch, hypertrophy in the repair area, and chondrocyte leakage [114]. It has been reported that utilizing collagen I or III membrane instead of periosteal patch can avoid a second incision and reduce the incidence rate of hypertrophy. MACI can avoid the cell leakage problem with the 3D culture of the cell. But no matter ACI or MACI, the chondrocyte phenotype maintenance is still a formidable issue during cell culture. Compared with prolonged monolayer culture in ACI, MACI can provide a 3D-culture microenvironment for chondrocyte adhesion, prolifération, and matrix secretion to maintain the chondrocyte phenotype [115]. It has been reported that 3D-culture microenvironment [65] and coculture [116] of stem cells with chondrocytes can do better in chondrocyte phenotype maintenance, which is the key point to determine the clinical effects of ACI and MACI, which needs more studies in the future.
5.5. Stem Cells and the Effect of Stem Cells on Cartilage Repair
In the past decade, stem cell-based treatment has been applied widely, and the number of studies on this topic has increased rapidly. Aujourd'hui, such treatment is an important branch of regenerative medicine. Stem cells have two effects: they have the potential for multiple differentiation and they have paracrine and immunomodulatory abilities, which are both important features in cartilage regeneration using MSCs [117, 118]. The fact that stem cells can differentiate into cartilage cells and that a scaffold can be utilized for cell attachment makes this system amenable to cartilage tissue engineering with stem cells in the clinic. Laboratory studies and clinical evidence show that stem cells are an efficient method for treating traumatic bone-cartilage injury [119]. Although the application of stem cells combined with scaffold materials, by using tissue engineering technology, can achieve a satisfactory repair effect, no studies have shown that the repair effect of stem cells is better than that of chondrocytes. The application of stem cells combined with scaffold, for tissue engineering of traumatic cartilage damage, has a satisfactory effect, mais peu de succès ont été rapportés en termes de réparation de la dégénérescence du cartilage arthrosique.
Ce traitement repose sur les effets paracrines et immunomodulateurs des cellules souches.. La plupart des traitements contre l'arthrose par cellules souches impliquent des injections pour insérer des cellules souches dans la zone endommagée de la cavité articulaire.. Les lésions du ménisque sont traitées par injection dans la cavité articulaire [120, 121], tandis que les lésions du disque intervertébral sont traitées par injection locale [122, 123]. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, l'effet est clair, spécialement pour le traitement de l'arthrose. De nombreux rapports pathologiques et essais contrôlés randomisés ont démontré des effets thérapeutiques. Les cellules souches sécrètent des médiateurs qui favorisent la croissance endogène, stimuler l'auto-prolifération des cellules progénitrices, et inhibent l'apoptose des chondrocytes ou la dégénérescence du cartilage, achieving cartilage regeneration and cartilage protection [124]. En outre, several studies have shown that the inflammatory response in the injured area inhibits damage repair by endogenous stem cells or progenitor cells (such as cartilage stem cells) [125].
6. Clinical Applications of Thérapie par cellules souches in Cartilage Repair
Compared with ESCs and iPSCs, adult stem cells are more secure and are therefore applied first in clinical therapy. MSCs are the most representative adult stem cells and are used widely in clinical cartilage regeneration. MSCs can be derived from various sources, comme la moelle osseuse, graisse, placenta, sang de cordon ombilical, synovial membrane, peripheral blood, tendons, et du cartilage. BMSC, ADSC, synovial mesenchymal stem cells (SMSCs), peripheral blood-derived mesenchymal stem cells (PBMSCs), and other stem cells have been applied in clinical cartilage damage repair with satisfactory results (Tableau 1). Tableau 2 résume les résultats d'une recherche dans la base de données PubMed d'essais cliniques impliquant des cellules souches dans la régénération du cartilage, publié à partir de 2000 jusqu'à fin juin 2016. Plusieurs études récentes ont étudié les BMSC allogéniques pour traiter l'arthrose., démontrant leur sécurité et leur efficacité dans la réparation du cartilage. En outre, Les ADSC ont été étudiés ces dernières années en termes de réparation du cartilage. Comparé aux BMSC, Les ADSC présentent certains avantages dans le traitement des lésions du cartilage. L'ostéoporose entraîne une baisse de la quantité et de la qualité des BMSC, mais les ADSC peuvent être utilisés pour résoudre cette condition. La sécurité de la réparation des lésions cartilagineuses est plus élevée lorsque la fraction vasculaire du stroma (SVF) n'est pas cultivé in vitro. Après une opération de liposuccion, tissu adipeux, sous forme de déchets médicaux, peut être réutilisé. The most attractive reason for using PBMSCs is that they are easily acquired and require only one-step surgery for cartilage repair. Few studies have described the use of SMSCs and chondrocyte-derived progenitor cells (CDPCs) to repair cartilage damage, and further clinical tests are required to clarify their advantages and disadvantages. CDPCs originate from cartilage tissue and have a superior ability to differentiate into cartilage. Tissues requiring repair generally include the meniscus of the knee joint and talus cartilage; damage to these regions is limited mainly to cartilage damage or early OA. Cells can be delivered using a variety of methods such as simple direct injection of MSCs, or MSCs mixed with hyaluronic acid (HA), PRP, or glue, as well as MSCs combined with scaffold.
Type de cellule Source cellulaire Localisation Type de blessure Porteur de cellule Cas (n) Suivi Description Résultats
CDPC autologues, Dérivés du cartilage Genou AC Défauts du cartilage Structure de collagène de type I/III 15 12 mois Par rapport aux BMSC, le potentiel chondrogénique était meilleur. Les calcifications ectopiques et la vascularisation n'ont pas été trouvées dans les biopsies tissulaires de quatre patients.. Les scores cliniques de tous les patients ont montré une amélioration; la fonction s'est améliorée et la douleur a été soulagée. 2016 [24]
Injection autologue d'arthrose AC du genou de BMSC 3 5 années Mise à jour d'une étude précédente Le suivi à long terme de l'injection de cellules souches a montré un bon pronostic pour les patients atteints d'arthrose à un stade précoce. 2016 [28]
BMSC Allogénique Genou AC OA Injection BMSC: 15
HA: 15 12 mois ECR Par rapport au groupe HA, la récupération fonctionnelle et la qualité du cartilage régénéré sont significativement améliorées dans le groupe BMSC. 2015 [29]
BMSC Allogénique Genou AC et ménisque OA Injection Faible dose: 18
Haute dose: 18
HA: 19 2 années Méniscectomie médiale partielle ECR La douleur articulaire du genou a été soulagée, et l'IRM a montré une régénération du ménisque dans le groupe des cellules souches. 2014 [30]
Injection autologue d'arthrose AC du genou de BMSC 12 2 années Mise à jour d'une étude précédente La douleur a été soulagée après 1 année de traitement, qui a continué tout au long de l'année 2. L'IRM a montré une meilleure qualité du cartilage au cours de l'année 2 par rapport à l'année 1. 2014 [31]
BMSC Genou autologue AC OA Défauts cartilagineux Injection HA + BMSC: 28
HA: 28 2 années ECR Ostéotomie tibiale haute + microfracture Améliore efficacement les scores tissulaires cliniques et de réparation du cartilage à court terme. 2013 [32]
BMSC Anomalies chondrales autologues de la cheville Membrane de collagène 25 2 années Transplantation de cellules souches associées à la matrice Bons scores cliniques et aucune complication. 2013 [33]
BMSC Autologue Genou AC Défauts cartilagineux Patch périosté par injection Microfracture + BMSC + HA: 35
BMSC + correctif: 35 2 ans Microfracture + BMSC + HA are comparable to BMSCs + correctif, but minimally invasive. 2012 [34]
SMSCs Autologous Knee AC + meniscus Cartilage defects Arthroscopic transplantation 10 37–80 months 10% autologous human serum used to expand cells MRI scores, Lysholm score, and qualitative histology all show that SMSC transplantation is meaningful. 2015 [35]
ADSCs Autologous Knee AC Cartilage defects Arthroscopic ADSCs + microfracture + fibrin glue: 40
Microfracture: 40 2 years RCT Radiologic and KOOS pain and symptom scores show a more meaningful improvement than that of the control group. 2016 [36]
ADSCs Autologous Knee AC OA Arthroscopic ADSCs + fibrin glue: 20 2 years Clinical and MRI scores show a significant improvement. 2016 [37]
ADSCs Autologous Knee AC OA Injection SVF: 1,128 12–54 months No serious side effects, infection, or cancer related to SVF. 2015 [38]
ADSCs Autologous Knee AC OA Injection 30 2 années 4.04 × 106 stem cells Effective for elderly patients with OA at the knee. 2015 [39]
ADSCs Autologous Knee AC OA Arthroscopic ADSCs: 37
ADSC + fibrin glue: 17 24–34 months Arthroscopic and clinical outcomes were useful for OA in both groups. Cependant, the ADSC + fibrin glue group had better ICRS scores. 2015 [40]
ADSCs Autologous Knee AC Early OA Arthroscopic ADSCs + fibrin glue: 49 Mean 26.7 months Patients > 60 years of age or having injury areas < 6 cm2 were not suitable for this treatment. 2015 [41]
ADSCs Autologous Meniscus Meniscal tear Injection ADSCs + PRP + CaCl2 + HA: 1 18 months Pain was alleviated. MRI at 3 months after treatment showed that the meniscal tear had almost disappeared. 2014 [42]
ADSCs Autologous Knee AC OA Arthroscopic Knee: 37 24–34 months The factors affecting the repair result were mostly large injury area and high BMI. The second arthroscopic view showed 76% nonregular repair. 2014 [43]
ADSC Talus autologue Lésions ostéochondrales Injection Stimulation médullaire: 26
SVF + stimulation de la moelle: 24 21.9 mois La stimulation médullaire avec le groupe SVF a montré de meilleurs résultats que le groupe stimulation médullaire seule. 2014 [44]
ADSC Autologue Genou AC OA Injection I: faible dose (3), dose moyenne (3), à haute dose (3)
II: à haute dose (9) 6 mois Faible dose: 1 × 107 Dose moyenne: 5 × 107 Dose élevée: 1 × 108 Aucun événement indésirable. Le groupe à dose élevée a montré de meilleurs résultats que les autres groupes. 2014 [45]
ADSC Autologues du genou AC OA Injection ADSC + PRP: 91 30 mois L'innocuité de la FVS autologue et des injections locales percutanées a été démontrée par IRM et suivi téléphonique. 2013 [46]
ADSCs Autologous Knee AC OA Injection SVF + PRP: 18 24–26 mois Les ADSC du coussinet adipeux infrapatellaire ont été utiles pour soulager les douleurs articulaires et améliorer la fonction articulaire du genou. 2013 [47]
ADSC Astalus autologues Lésions ostéochondrales Injection Microfracture: 30
Microfracture + ADSC: 35 21.8 mois Parmi les patients ci-dessus 50 ans, l'effet de la stimulation de la moelle + Les ADSC étaient meilleurs que la stimulation médullaire seule. >109 La taille de la lésion en mm2 et le kyste sous-chondral existant ont montré de meilleurs résultats de régénération. 2013 [48]
ADSC Autologues du genou AC OA Injection ADSC + PRP: 25 12 mois 1.89 × 106 ADSC, 3 Les mL PRP ADSC du coussinet adipeux infrapatellaire ont été utiles pour soulager les douleurs articulaires et améliorer la fonction articulaire du genou.. 2012 [49]
PBSC Autologue Genou AC Lésions chondrales Chirurgie ouverte 1 7.5 années Lambeau périosté + Le scanner et l'IRM de réalignement fémoro-patellaire ont montré de meilleurs résultats. Huit mois après l'opération, la deuxième arthroscopie a montré que la nouvelle croissance du cartilage avait une surface lisse. Le patient a repris la pratique du Taekwondo. 2014 [50]
Injection précoce d'arthrose autologue du genou AC de PBSC 5 6 mois PBSC + HA + facteur de croissance + microfracture Aucun événement indésirable et tous les scores cliniques se sont améliorés. 2013 [51]
PBSC Genou autologue AC Anomalies chondrales Microfracture arthroscopique + HA: 25
PBSC + microfracture + HA: 25 2 years RCT PBSC group has a better quality of newborn cartilage than the control group on histological and MRI assessments. 2013 [52]
PBSCs Autologous Knee AC Chondral defects Open surgery 52 6 years Collagen membrane PBSCs are an effective way to repair large cartilage lesions. This method can be used as an alternative to ACI. 2012 [53]
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Tableau 2
Types of stem cells used clinically for cartilage regeneration past and present. This table shows the PubMed database search results for clinical trials involving stem cells in cartilage regeneration, publié à partir de 2000 jusqu'à fin juin 2016 (number of papers).
Year Cell type Total
BMSCs ADSCs PBSCs SDSCs CDPCs
2002 1 0 0 0 0 1
2004 1 0 0 0 0 1
2005 1 0 0 0 0 1
2007 2 0 0 0 0 2
2008 1 0 0 0 0 1
2010 2 0 0 0 0 2
2011 2 1 1 0 0 4
2012 2 1 1 0 0 4
2013 2 2 2 0 0 6
2014 2 4 1 0 0 7
2015 1 4 0 1 0 6
2016 1 2 0 0 1 4
Total 18 14 5 1 1 39
Despite years of research, the use of stem cells in cartilage regeneration has not met expectations. MSCs possess an intrinsic differentiation program for endochondral bone formation [126]. Bien que les chercheurs cherchent à éviter le sort hypertrophique des CSM, ils ne peuvent pas encore créer de cartilage hyalin articulaire sans le phénotype des chondrocytes hypertrophiques [69]. Ce défi doit être surmonté pour permettre une meilleure régénération du cartilage grâce à l’ingénierie tissulaire basée sur MSC. En outre, l'utilisation de cellules souches dans la régénération du cartilage est limitée aux cellules souches non traitées ou cultivées par multiplication. Bien que la faisabilité de l'utilisation de cellules souches dans la régénération du cartilage ait été prouvée, peu d'études cliniques ont été rapportées car les cellules induites sont instables [127] (c'est-à-dire, ils dégénèrent facilement et conduisent à une tumorigenèse).
