Última actualización: Agosto 17, 2026
- Introducción
Las células madre adultas son una población de células inmaduras que tienen la capacidad de autorrenovarse para proporcionar al cuerpo humano una fuente constante de células para mantener los tejidos sanos o reemplazar los dañados.. Nuestros desarrollos científicos actuales junto con las experiencias clínicas han consolidado colectivamente nuestra comprensión de las señales que median en el compromiso y la diferenciación del linaje de células madre.. De esto, El concepto de utilizar células madre adultas para repoblar órganos con enfermedades crónicas es ahora una opción viable para la medicina regenerativa..
Si bien el uso de células madre embrionarias humanas en el entorno clínico se ha visto abrumadoramente perjudicado por su potencial oncogénico así como por preocupaciones éticas, El ritmo de progreso en la comprensión de la compleja plasticidad del desarrollo de las células madre adultas., en particular los derivados de la médula ósea, ha permitido con éxito su uso para investigaciones traslacionales sin problemas éticos. El uso pionero de células madre de médula ósea en la década de 1960 como opción de tratamiento viable para la leucemia, El mieloma y el linfoma han recorrido un largo camino desde entonces.. Hoy podemos utilizar estas células madre para dar lugar a huesos y cartílagos. [1] y para reparar la función cardíaca y hepática. [2, 3]. Dado que una revisión detallada de cada uno de estos interesantes desarrollos es demasiado amplia para este capítulo., Nos centraremos principalmente en el uso de células madre derivadas de la médula ósea para el tratamiento de la enfermedad hepática crónica..
- Enfermedad hepática crónica
La cirrosis hepática es la etapa final de la enfermedad hepática crónica y se asocia con muchas complicaciones sistémicas graves resultantes tanto de la insuficiencia hepática como de la hipertensión portal.. Esta afección tiene mal pronóstico y es difícil de tratar.. Sólo en el Reino Unido, una de cada diez personas padece algún tipo de enfermedad hepática, por lo que muchas mueren prematuramente. [4]. La enfermedad hepática es actualmente la quinta causa más común de mortalidad en el Reino Unido, tanto para hombres como para mujeres, y mientras que las tasas de mortalidad por enfermedad coronaria, cáncer, Las enfermedades respiratorias y cerebrovasculares están disminuyendo., las tasas de mortalidad por todos los tipos de enfermedades hepáticas en Inglaterra y Gales durante los últimos 25 los años pasaron 150% aumento de hombres y 100% en mujeres [5]. Esta importante tendencia al alza indica claramente la necesidad de planificar con antelación el servicio de salud.. Mundial, Las causas comunes de fibrosis hepática y cirrosis incluyen la hepatitis B., Hepatitis C y consumo de alcohol.. Otras causas incluyen daño mediado por el sistema inmunológico., anomalías genéticas, y esteatohepatitis no alcohólica que se asocian principalmente con diabetes y síndrome metabólico [6-8].
- Cirrosis
La cirrosis o fibrosis hepática es una lesión patológica progresiva común de la enfermedad hepática crónica que se produce en respuesta a diversos factores que dañan el hígado.. La cirrosis se define como el desarrollo histológico de nódulos regenerativos rodeados de bandas fibrosas que conduce a hipertensión portal.; el desarrollo de carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática terminal. Durante las últimas dos décadas se han definido claramente los principales mecanismos celulares y moleculares de iniciación y progresión cirrótica.. Varios factores causales, incluida la infección por el virus de la hepatitis.; isquemia; infección parasitaria; carga anormal de cobre o hierro, Todos provocan una inflamación crónica que inicialmente conduce a una síntesis excesiva de la matriz extracelular. (ECM). Células estrelladas hepáticas activadas.; Hepatocitos lesionados o regenerados.; células de kupffer; Células sinusoidales y asesinas naturales. (NK) Todas las células producen citoquinas y factores inmunorreactivos que ejercen diversos efectos biológicos de manera autocrina y paracrina para iniciar el crecimiento fibrótico. [9-12].
La comprensión detallada de la historia natural y la fisiopatología de la cirrosis ha dado como resultado un mejor manejo de sus complicaciones para mejorar la calidad de vida de los pacientes.. Mientras que los tratamientos farmacológicos pueden detener la progresión hacia la cirrosis descompensada, trasplante ortotópico de hígado (OLT) sigue siendo la única opción curativa y de gran éxito para la cirrosis terminal. Datos de supervivencia de la Red Unida para Compartir Órganos (UNOS) estudiar en 2004 indicó una tasa de supervivencia de sólo 61% en 8 año postrasplante [13]. La OLT no puede mantenerse como única opción para la insuficiencia hepática avanzada. La disponibilidad limitada de órganos para una lista cada vez mayor de pacientes que requieren un trasplante, además de problemas de compatibilidad y factores comórbidos, significa que no todos son elegibles para un trasplante.. Por tanto, existe una necesidad insatisfecha de encontrar una alternativa adecuada..
- Trasplante de hepatocitos
El trasplante de hepatocitos se ha identificado como una alternativa prometedora al OLT para ciertos trastornos metabólicos hepáticos y la insuficiencia hepática aguda.. Con la ventaja de preservar el hígado nativo., El trasplante de hepatocitos es menos invasivo y se puede realizar repetidamente para permitir una mayor probabilidad de una mejor recuperación en pacientes con insuficiencia hepática aguda. [14-16]. Los mecanismos por los cuales los hepatocitos del donante inyectados intraportalmente se injertan en el parénquima hepático del huésped implican la migración celular dentro de los sinusoides hepáticos. [17]. Estas células quedan atrapadas causando hipertensión portal y reperfusión isquémica. [18, 19]. En consecuencia, esto inicia la eliminación por parte del sistema inmunológico innato, donde la liberación asociada de citocinas induce la permeabilidad vascular, permitiendo así que los hepatocitos supervivientes se transloquen a través de las fenestraciones sinusoidales y se integren en el parénquima hepático. [20]. Aunque el éxito inicial del injerto de hepatocitos después del trasplante es bajo, Los trasplantes repetidos de hepatocitos en modelos animales han demostrado un aumento suficiente en el número de células injertadas para permitir la recuperación de algunos defectos metabólicos. [21]. El aislamiento de hepatocitos se realiza a partir de hígado de donante que no se utiliza o no es apto para el trasplante de órganos completos.. Las células extraídas de un único donante tienen la ventaja de usarse para múltiples receptores además de criopreservarse para su uso en el tratamiento de emergencia de la insuficiencia hepática aguda o para el tratamiento repetido de trastornos metabólicos hepáticos. [22-24]. Hasta la fecha, el trasplante de hepatocitos solo se ha utilizado para abordar defectos de un solo gen y algunos trastornos metabólicos en los que los riesgos asociados con el TOH no están justificados o tienen como objetivo evitar o posponer el trasplante de hígado.. Los resultados clínicos más exitosos del OLT se han producido en pacientes con trastornos metabólicos, incluidos aquellos con defectos del ciclo de la urea. [23, 24]; Tipo de síndrome de Crigler-Najjar 1 (CN1) [25, 26]; tipo de enfermedad por almacenamiento de glucógeno 1 [27] y deficiencia del factor VII [28]. Aunque inicialmente se pensó que el trasplante de hepatocitos sería menos inmunogénico que el trasplante de órganos completos, Los datos de modelos animales demostraron que el sistema inmunológico innato elimina una cantidad significativa de hepatocitos independientemente de si se utilizan células singénicas o alogénicas. [18]. Como resultado, la mayoría de los centros de trasplante utilizan el mismo tratamiento inmunosupresor que para el trasplante de hígado. [29]. Dado que el resultado clínico después del trasplante de hepatocitos sigue siendo muy variable debido a una multitud de factores, incluido el daño fibrótico al hígado, que limita el injerto adecuado de las células.; la disponibilidad de las células necesarias para proporcionar suficiente función hepática durante la infusión repetida por paciente, y, a menudo, la calidad muy marginal de las células aisladas del hígado del donante, Se debe identificar una fuente celular nueva y fácilmente disponible.. Esta fuerte demanda ha impulsado el interés por las células madre hematopoyéticas para el tratamiento de la insuficiencia hepática aguda..
- La plasticidad del desarrollo de las células madre adultas.
Anteriormente se había asumido que las células madre adultas tenían un linaje restringido, sin embargo, la culminación de la investigación durante la última década ha confirmado plenamente la notable plasticidad del desarrollo de las células madre humanas adultas.. La capacidad de los progenitores miogénicos derivados de la médula ósea adulta para participar en la regeneración del músculo esquelético dañado. [30]; miocardio isquémico [31-33]; neurogénesis [34, 35] y la conversión de células madre neurales adultas nuevamente en células hematopoyéticas [36], redefinió la biología del desarrollo. Ahora se aceptaba que las tres capas originales de gérmenes no eran necesariamente vitales para que se produjera la transdiferenciación. [37]. Esto implicaba que las células madre adultas podrían exhibir una pluripotencia similar a la de las células madre embrionarias..
- Generación de hepatocitos por células madre hematopoyéticas.
La demostración de que las células madre adultas de la médula ósea podían diferenciarse hacia un linaje hepático se realizó hace casi una década. Dos grupos de investigación independientes demostraron que la médula ósea de ratas adultas contiene una subpoblación de células (acerca de 3%) coexpresando los marcadores de células madre hematopoyéticas (CD34+, c-Kit, tu-1); α-fetoproteína (AFP) y c-conoció. Cuando cultivaron este extracto crudo de médula ósea con factor de crecimiento de hepatocitos (FGH) y factor de crecimiento epidérmico (FEAG), Pudieron detectar la expresión de albúmina., un marcador de hepatocitos completamente diferenciados [38, 39]. A lo largo de los años, un mayor refinamiento de las condiciones de cultivo in vitro condujo a la diferenciación de células hematopoyéticas que expresaban factores de transcripción específicos del hígado más maduros, incluido el factor nuclear de hepatocitos humano-1α. (HNF-1α); citoqueratina (CK8); CK19 y AFP [40, 41]. Los estudios en la médula ósea de adultos humanos confirmaron de manera similar su capacidad de diferenciarse en células similares al hígado. [42, 43] donde se demostró que numerosas citoquinas y factores de crecimiento son importantes para impulsar esta diferenciación en condiciones in vitro [44-46]. Más interesante fue el descubrimiento de que la exposición de células madre hematopoyéticas de rata a tejidos hepáticos lesionados inducía la expresión de factores funcionales de los hepatocitos. (CK18, albúmina y transferrina) [47]. Esto sugirió que el microambiente hepático por sí solo era suficiente para proporcionar las señales apropiadas para inducir la conversión de células madre hacia el linaje hepático.. Varios estudios post mortem en humanos confirmaron esta observación donde se encontró la presencia de células derivadas de la médula ósea en el hígado.. Theis et al., (2000) Se investigaron muestras de archivo de autopsias y biopsias de hígado de receptores de trasplantes terapéuticos de médula ósea y OLT de sexo no coincidente. [48]. Mediante tinción inmunohistoquímica para CK8, CK18 y CK19, identificaron hepatocitos y colangiocitos procedentes de la médula ósea, así como la detección del cromosoma Y mediante hibridación fluorescente in situ (PEZ). Usando análisis de doble tinción, encontraron una gran cantidad de hepatocitos injertados (4%-43%) y colangiocitos (4%-38%) – que fueron derivados de la médula ósea- reponer el parénquima hepático. Despite a general variability of this observation amongst parallel studies [49, 50], the ultimate conclusion was that bone marrow derived haematopoietic stem cells were able to successfully engraft into the liver and gradually adopt a phenotype very similar to the hepatic lineage.
- Human studies
Hoy, the most widely studied adult stem cells are derived from the hematopoietic lineage. Células madre hematopoyéticas (HSC) form part of the bone marrow compartment which constitutes a heterogenous population of mesenchymal stem cells; committed progenitor cells and non-circulating stromal cells. The identification of HSCs from the bone marrow compartment is largely based on the expression of cell surface markers. Detecting the cluster of differentiation, CD34 se utiliza generalmente en estudios en humanos como marcador sustituto de células madre progenitoras, aunque también existe una subpoblación de HSC más primitivas que no expresan CD34. [51, 52]. A pesar de los numerosos estudios que han demostrado que las células madre de la médula ósea pueden dar origen a hepatocitos, Su uso como agente terapéutico aún está en sus inicios.. Muchos estudios aún se encuentran en una etapa piloto que requiere aleatorización y controles., sin embargo los reportados muestran resultados interesantes que requieren conformación. El primer estudio clínico fue realizado por un grupo alemán, en Esch et al., (2005), donde a tres pacientes se les infundieron células CD133+ autólogas después de la embolización de la vena porta de los segmentos hepáticos derechos [3]. Una tomografía computarizada (Connecticut) La exploración para el análisis de volumen de los segmentos laterales izquierdos mostró una 2.5 aumento de veces en la tasa de crecimiento de los tres pacientes en comparación con el grupo de control sin administración de células madre de médula ósea. A pesar del pequeño número de pacientes y la falta de un grupo de control aleatorio de tamaño adecuado, Estos datos mostraron el potencial prometedor de las células madre derivadas de la médula ósea para mejorar la regeneración del hígado.. Un año después, Gordon et al. informaron sobre un estudio paralelo., (2006) que incluyó un ensayo clínico de fase I en cinco pacientes con insuficiencia hepática [53]. A estos pacientes se les administró factor estimulante de colonias de granulocitos. (G-CSF) para movilizar sus células madre para su recolección mediante leucoféresis seguida de la purificación de células que expresan CD34+ que luego se inyectaron en la vena porta o en la arteria hepática.. Tres de los cinco pacientes mostraron una mejora en la bilirrubina sérica, mientras que cuatro de los cinco pacientes mostraron un aumento significativo en la albúmina sérica.. Clínicamente, el procedimiento fue bien tolerado, no se observaron complicaciones relacionadas con el procedimiento y los datos concluyeron que hubo una marcada contribución de las células madre a la regeneración del hígado dañado. [53]. En otro estudio independiente, Terai et al., (2006) inscribieron a nueve pacientes con cirrosis hepática a los que se les inyectaron células madre autólogas de médula ósea enriquecidas para la expresión de CD34+., CD45+ y c-kit+. Estos pacientes fueron seguidos durante 24 semanas en las que mostraron una mejora significativa en los niveles de albúmina sérica, además de puntuaciones de Child-Pugh significativamente mejoradas [54]. Un año después, Rajkumar et al., (2007) informó otro ensayo a pequeña escala en el que 22 pacientes con enfermedad hepática crónica (Child-Pugh puntuaciones B-C) estaban inscritos [55]. 200Se sometieron de ml a 300 ml de aspirado de médula ósea a fraccionamiento en gradiente de densidad para el aislamiento de células CD34+.. Luego se administraron por vía intravenosa a través de la vena cubital mediana.. Pruebas de función hepática; Se realizaron ecografías y tomografías computarizadas antes., 4 semanas y 8 semanas después de la infusión de células. 32% de los pacientes mostraron una caída en los niveles de bilirrubina; 67% de los pacientes mostraron un aumento en los niveles de albúmina sérica y 73% mostró una reducción de la ascitis. Ningún paciente de este estudio mostró efectos adversos graves después de la transfusión y el índice general de calidad de vida mejoró significativamente en la mayoría. (82%) [55]. En 2007, Mohamadnejad et al., [56, 57] realizó dos estudios clínicos en pacientes con cirrosis hepática descompensada. En el primer estudio trataron a cuatro pacientes cada uno con 31.73 incógnita 106 de células madre mesenquimales autólogas cultivadas, infundido a través de una vena periférica. El estudio de fase I no demostró efectos secundarios y la calidad de vida de los cuatro pacientes mejoró al final del seguimiento.. Además, el modelo para las puntuaciones de enfermedad hepática terminal de dos pacientes (paciente 1 & paciente 4) mostraron una marcada mejoría en sus puntuaciones de Child Pugh al final del seguimiento. En el segundo estudio, trataron a cuatro pacientes con células CD34+ autólogas aisladas de la médula ósea, que se infundió lentamente a través de la arteria hepática de los pacientes. En dos pacientes observaron una leve mejoría de la albúmina., sin embargo, La salud de dos pacientes se deterioró aún más: uno murió de insuficiencia hepática pocos días después del trasplante.. Este ensayo se detuvo prematuramente debido a la gravedad de los efectos secundarios donde se concluyó que la infusión de células madre CD34+ a través de la arteria hepática no era segura en la cirrosis descompensada., pero sugirió que puede ser beneficioso utilizar rutas alternativas para trasplantar células CD34+. Habiendo corroborado el uso de células madre de médula ósea como terapia regenerativa y demostrado su seguridad en pacientes con insuficiencia hepática, Pai et al.,(2008) realizó un estudio prospectivo de eficacia clínica de células madre adultas CD34+ expandidas infundidas en la arteria hepática en nueve pacientes con cirrosis hepática alcohólica (ALC) para determinar si se confirió beneficio clínico [58]. El criterio de valoración principal fue evaluar la seguridad de la infusión de células madre autólogas en la arteria hepática de estos pacientes.; El criterio de valoración secundario fue evaluar la mejora de la función hepática mediante análisis serológicos y bioquímicos.; y para determinar si hubo alguna mejoría sintomática. Después de la infusión de células madre CD34+, Las tomografías computarizadas mostraron un realce normal en el parénquima hepático., sin evidencia de lesiones hepáticas focales; además, Las ecografías Doppler dúplex mostraron un flujo normal en las venas porta y la arteria hepática.. Corrobar la seguridad y eficacia de mejorar la función hepática en pacientes con cirrosis hepática., Levicar et al., (2008) Luego informó los resultados de un seguimiento a largo plazo. (12-18 meses) de pacientes con enfermedad hepática crónica a los que se les inyectan células madre enriquecidas con CD34+ [59]. Durante este tiempo, los pacientes fueron monitoreados para detectar efectos secundarios., toxicidad y cambios en la clínica., parámetros hematológicos y bioquímicos. Todos los pacientes toleraron el protocolo de tratamiento sin complicaciones ni efectos secundarios relacionados con el procedimiento.. Cuatro pacientes mostraron una mejora inicial en el nivel de bilirrubina sérica., que se mantuvo hasta 6 meses; mientras que sólo se observó un aumento marginal en la bilirrubina sérica en tres de los pacientes en 12 meses. Sólo un paciente mostró un aumento de la bilirrubina sérica durante un período de tiempo ligeramente más prolongado. 18 meses después de la infusión. Las tomografías computarizadas y la monitorización de la AFP sérica no mostraron lesiones ni formación de tumores en los pacientes.. Este exitoso estudio proporcionó la base para ensayos posteriores en los que, más recientemente, Li Nan et al., (2010) informó el resultado clínico de la infusión autóloga de CD34+ en pacientes con insuficiencia hepática inducida por hepatitis [60]. Veintisiete pacientes con niño- Se inscribieron cirrosis Pugh C, de los cuales 22 resultaron positivos para hepatitis B y 5 fueron positivos para hepatitis C. 50Se sometieron de ml a 120 ml de aspirado de médula ósea a un gradiente de Percoll para el aislamiento de células madre mieloides.. 20 de los pacientes recibieron infusión de células a través de la vena porta hepática mientras 7 los pacientes fueron infundidos a través de la arteria hepática utilizando la técnica percutánea de Seldinger. Los pacientes fueron monitoreados de cerca para 3 meses después del trasplante, donde inicialmente se notó que las pruebas de función hepática disminuyeron durante 3 días. Los autores atribuyeron esto a los medios de contraste utilizados para realizar la arteriografía.. Dado que todos los pacientes tenían niño- Cirrosis de Pugh C, Los medios de contraste pueden haber agravado la lesión hepática.. A pesar de esto, Posteriormente, los pacientes mostraron una mejora en la función hepática al 1 semana de trasplante. La recuperación más significativa se observó en 3 meses después del procedimiento donde los niveles totales de bilirrubina y albúmina fueron más altos. En general, Se observó un mejor resultado clínico en la mayoría de los pacientes en los que se resolvió la ictericia y mejoró la ascitis. 3 meses después de la terapia. De esta cohorte de pacientes, dos murieron, uno debido a infección de la cavidad peritoneal e insuficiencia hepática, y el segundo por una hemorragia masiva del tracto digestivo superior. El último estudio clínico en pacientes con enfermedad hepática terminal ha sido publicado por Nikeghbalian et al., (2011). A seis pacientes se les inyectaron intraportalmente células CD133+ autólogas derivadas de la médula ósea.. Este grupo de pacientes se comparó con pacientes sometidos a infusión a corto plazo. (6meses) e infusión a largo plazo (12 meses) de células mononucleares. La prueba de función hepática fue positiva en 24 meses de seguimiento en todos los pacientes inscritos en este ensayo. Dado que no hubo diferencias entre los grupos que recibieron células MNC o CD133+, Este estudio reciente ha puesto de relieve la versatilidad de las células madre mononucleares progenitoras derivadas de la médula ósea, independientemente de la subpoblación de su grupo de marcadores de diferenciación.. Además, este estudio también confirma su uso seguro para evitar la necesidad de un trasplante de hígado en la enfermedad hepática en etapa terminal..
La culminación de los ensayos clínicos mencionados hasta ahora ha mostrado una tendencia hacia la disminución de los marcadores de fibrosis sérica y mejoras en los niveles de bilirrubina., puntuaciones de albúmina y Child-Pugh después de la infusión de células madre. La última década ha marcado un progreso importante para la terapia regenerativa del hígado.; sin embargo, los datos acumulados aún están en sus primeras etapas.. Aún no está claro si la vía de infusión es importante o si la movilización de células madre progenitoras mieloides con G-CSF sin leucoféresis es suficiente. Hasta que se sepa más sobre los mecanismos por los cuales las HSC contribuyen a la regeneración de los hepatocitos, y el mecanismo de beneficio clínico en los pacientes receptores.; La controversia inevitablemente ensombrecerá esta forma de tratamiento.. Algunos autores han propuesto que la conversión observada de células madre infundidas en hepatocitos es simplemente un subproducto de la fusión celular sin una verdadera inducción de transdiferenciación. [59, 60]. Otros han sugerido que en lugar de adoptar un nuevo linaje, Las células madre sirven indirectamente para una capacidad regenerativa al estimular la activación de células madre específicas del tejido e inducir la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular. (VEGF) aumentando así el suministro de sangre a las células y ayudando en la reparación del tejido dañado [61, 62]. Hay informes que también sugieren que las HSC pueden actuar con capacidad regenerativa simplemente induciendo la expresión del gen de leucemia/linfoma-2 de células B. (bcl-2) e interleuking-6 (IL-6) de manera paracrina, suprimiendo así la apoptosis y la inflamación del tejido circundante. [62-64]. Además de estas incertidumbres, el mecanismo de localización de las células madre adultas infundidas en el hígado tampoco está claro. Hay sugerencias de que quimiocinas similares al factor derivado del estroma 1 puede estar involucrado, sin embargo, esto queda por validar [65]. Aunque la aplicación de la terapia con células madre no se impedirá a pesar de una comprensión incompleta de los mecanismos implicados, Una imagen más clara permitirá, en última instancia, adaptar mejor la terapia con células madre a la enfermedad en cuestión..
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