Última actualización: Agosto 17, 2026
Avances y perspectivas en células madre para la regeneración del cartílago
Las características histológicas del cartílago llaman la atención sobre el hecho de que el cartílago tiene poca capacidad para repararse a sí mismo debido a la falta de suministro de sangre., nervios, o linfangion. Las células madre se han convertido en una opción prometedora en el campo de la ingeniería de tejidos cartilaginosos y la medicina regenerativa y podrían conducir a la reparación del cartílago.. Muchas investigaciones han examinado la regeneración del cartílago utilizando células madre.. Sin embargo, Tanto el potencial como las limitaciones de este procedimiento siguen siendo controvertidos.. Esta revisión presenta un resumen de las tendencias emergentes con respecto al uso de células madre en la ingeniería de tejidos cartilaginosos y la medicina regenerativa.. En particular, se centra en la caracterización de células madre de cartílago, la diferenciación condrogénica de las células madre, y las diversas estrategias y enfoques que involucran células madre que se han utilizado en la reparación del cartílago y en estudios clínicos.. Basado en la investigación sobre tecnologías de condrocitos y células madre., Esta revisión analiza el daño y la reparación del cartílago y la aplicación clínica de las células madre., con miras a aumentar nuestra comprensión sistemática de la aplicación de las células madre en la regeneración del cartílago; además, Se analizan varias estrategias avanzadas para la reparación del cartílago..
1. Introducción
Defectos del cartílago, la enfermedad más común de las articulaciones, puede causar hinchazón, dolor, y posterior pérdida de la función articular [1]. La capacidad de autorreparación del cartílago es limitada debido a su estructura única., ya que carece de suministro de sangre, nervios, y linfangion; El cartílago absorbe suplementos principalmente del líquido sinovial.. Por lo tanto, Lesión traumática del cartílago articular y osteoartritis temprana. (OA) causar dolor, acelerar la artrosis, y causar disfunción severa. La lesión de menisco provoca dolor a los pacientes, limita su movimiento, y puede acelerar la aparición y el desarrollo de la OA. La lesión del cartílago del disco intervertebral es una de las principales causas de dolor de espalda crónico [2].
La lesión del cartílago y la posterior degeneración del tejido pueden provocar enfermedades crónicas a largo plazo; además, tales daños consumen grandes cantidades de recursos médicos [3]. Sin embargo, El campo de la medicina regenerativa ha mostrado avances prometedores en la reparación del cartílago dañado..
Las células semilla son los componentes clave de la medicina regenerativa, lo que lleva a la curación. El cartílago autólogo es el estándar de oro para las células semilla de cartílago en la medicina regenerativa [4]. Implante de condrocitos autólogos (ACI) Se ha aplicado ampliamente con efectos clínicos confirmados en términos de reparación de defectos del cartílago. [5, 6]. Dado que la fuente de donantes de condrocitos autólogos es limitada, Las células deben amplificarse en monocapas in vitro antes de la implantación para cumplir con los requisitos de reparación.. Sin embargo, la expansión de las monocapas puede provocar una rápida desdiferenciación de los condrocitos, llevando a la pérdida del fenotipo celular original [7]. En comparación con las células cartilaginosas normales., Los condrocitos desdiferenciados tienen más probabilidades de generar cartílago fibroso en lugar de cartílago hialino.; este último tiene mejores propiedades biomecánicas y es más duradero. Sin embargo, El autotrasplante de cartílago requiere una segunda operación quirúrgica y aumenta el riesgo de lesión del cartílago sano en el área donante.. Los condrocitos mantienen su fenotipo cuando se cultivan in vivo con citocinas en tres dimensiones. (3D) culturas [8, 9]. Sin embargo, la aplicación clínica de la reparación de condrocitos autólogos es limitada.
Células madre Tienen el potencial de autorrenovarse y diferenciarse en múltiples líneas celulares.. Las células madre se pueden dividir en tres categorías principales: células madre embrionarias (ESC), células madre pluripotentes inducidas (iPSC), y células madre adultas [10]. Las CME se derivan de la masa celular interna de embriones en estadio de blastocisto. [11]. Las iPSC pueden derivarse de células somáticas mediante reprogramación genética [12]. Las células madre adultas se aíslan de diversos tejidos adultos. [13]. Las ESC y las iPSC son células pluripotentes que se diferencian en células de los tres linajes.: ectodermo, mesodermo, y endodermo [14]. Las células madre adultas se subdividen en células madre multipotentes y unipotentes.; Las células unipotentes sólo pueden diferenciarse en un tipo celular., como las células madre satélite o las células madre epidérmicas. Las células multipotentes pueden diferenciarse en varios tipos de células en un linaje; Por ejemplo, células madre mesenquimales (MSC) puede diferenciarse en osteoblastos, condrocitos, y células grasas [13]. La capacidad de autorrenovación y el potencial de diferenciación múltiple de las células madre, como los ESC, iPSC, y MSC, have been studied widely in the field of tissue regeneration. Además, studies involving MSCs have been fully applied in the clinical setting [15]. En esta revisión, we focus on the cartilage injury mechanism and treatment strategies and studies of stem cells in the field of cartilage regeneration.
2. Characterization of Cartilage Stem Cells
Based on the continuous damage-repair theory, Dowthwaite et al. were the first to describe cartilage stem cells (CSC) on the surface of articular cartilage [16]. They discovered that CSCs and fibronectin have a close interrelationship. Además, they showed that CSCs have high colony-forming efficiency and can express Notch 1, which plays an important role in the early steps in notch signaling, inducing chondrogenesis [17].
CSCs also exist in patients with end-stage OA [18], and cells with chondrogenic potential can migrate rapidly into damaged cartilage to downregulate the expression of Runx-2, an osteogenic transcription factor, and enhance the expression of Sox-9, a chondrogenic transcription factor. By regulating Runx-2 and Sox-9 to inhibit osteogenesis in the damaged cartilage, CSCs can facilitate chondrogenesis to improve cartilage self-repair [19]. The matrix synthesis potential of CSCs can be increased without altering their migratory capacity. While cartilage cells usually exist in the surface of cartilage [16, 18], Yu et al. found in 2014 that CSCs also exist in the deep zone of cartilage [20]; one-third of the surface area contains more cartilage stem cells than two-thirds of the deep area.
Different regions have distinct gene expression patterns and specific differentiation potential, y estas características pueden estar relacionadas con las propiedades únicas de las células madre de la zona superficial y profunda., participando así en la homeostasis del cartílago articular. Zhou y cols.. demostró que, en comparación con los condrocitos, Las células madre del cartílago pueden sobreexpresar quimiocinas como la interleucina-8. (IL-8) y ligando del motivo CC 2 (CCL-2). Sin embargo, durante el cultivo de pellets, el contenido de glucosaminoglicano (MORDAZA) es menor que el de las células del cartílago [21]. Las CSC sobreexpresan quimiocinas, que aumenta las células inmunes. Además, Median la inflamación durante los procesos de daño y reparación del cartílago.. Después de la inducción condrogénica, Se pueden detectar colágeno tipo II y agrecano. (pero no colágeno tipo X), que se diferencia de las células madre de la médula ósea (BMSC) [22]. Sin embargo, El colágeno tipo X está estrechamente relacionado con la degeneración y el envejecimiento del cartílago. [23]. Mientras tanto, La inducción de BMSC y CSC en condrocitos in vitro tiene más probabilidades de provocar hipertrofia celular.. Varios estudios han informado que las CSC tienen un mejor efecto que los sinoviocitos en términos de inducción de cartílago in vitro. [21]. Estos resultados sugieren que las CSC podrían tener un mayor potencial que las MSC. (BMSC y sinoviocitos) para la inducción del cartílago.
En 2016, Jiang y otros. Se estudiaron más a fondo las células madre derivadas del cartílago humano y su potencial en la aplicación clínica de la reparación del tejido del cartílago. [24]. Usando experimentos in vitro e in vivo., compararon la capacidad condrogénica de células madre de cartílago cultivadas en diferentes condiciones. encontraron que, en la baja densidad, bidimensional bajo en glucosa (2DLL) medio, Las células madre del cartílago pueden diferenciarse espontáneamente en cartílago., sin ser inducido, which supports potential for clinical applications. One of the in vivo studies included 15 patients undergoing cartilage repair surgery with cartilage progenitor cells, each of whom had a 6–13 cm2 area of damage. Recientemente, Huang et al. found stem cells in the meniscus [25]. They compared several characteristics of meniscus-derived stromal cells, autologous BMSCs, and fibrochondrocytes, including their morphology, proliferación, colony formation, inmunocitoquímica, and multidifferentiation. Both meniscus-derived stromal cells and BMSCs have a marker related to stem cells. Además, they can differentiate into osteocytes, adipocytes, and chondrocytes in vitro. Compared with BMSCs, sin embargo, more meniscus-derived stromal cells can differentiate into cartilage, which means that they are more effective at chondrogenesis.
Sang et al. isolated nucleus pulposus stem cells (NPSCs) and annulus fibrosus stem cells (AFSCs) de discos intervertebrales [26]. Ambas células madre del disco pueden formar colonias y expresar marcadores de células madre durante los pases celulares tempranos., y cada tipo de célula madre tiene características diferentes que reflejan la función del tejido que representan.
Existe una brecha entre el fenotipo celular y el potencial de regeneración entre el cartílago articular regular y el cartílago inducido formado por células madre de cartílago diferenciadas.. Esta diferencia afecta la capacidad de formar cartílago hialino de alta calidad.. Sin embargo, en comparación con la mayoría de las células madre, Las células madre del cartílago tienen un potencial superior para la regeneración del cartílago. [27]. Los estudios sobre las CSC aún se encuentran en una etapa inicial., y se necesitan más estudios para comprender su papel en la regeneración del cartílago. Las células madre autólogas enfrentan problemas similares a los de ACI, como el riesgo de dañar el cartílago sano, el requisito de una segunda operación, y una serie de problemas que se presentan durante la reparación de defectos del cartílago. En la superación de problemas de rechazo inmunológico celular o de células con baja inmunogenicidad, Las células madre alogénicas del cartílago presentan un enfoque atractivo para la reparación de defectos del cartílago. [24].
3. Diferenciación condrogénica de células madre
Las células madre tienen potencial de diferenciación múltiple y autorreplicación, lo que las convierte en una opción ideal para su uso como células semilla en la ingeniería de tejido cartilaginoso.. Un paso importante en la ingeniería tisular del cartílago es la inducción de células madre. (incluidos los ESC, iPSC, y células madre adultas) en condrocitos. A través de la ingeniería de tejidos, Se puede inducir a las ESC a formar condrocitos que reparan el daño del cartílago [54]. Porque las CME indiferenciadas tienen un alto riesgo de tumorigenicidad y teratoma, Es importante utilizar condiciones de cultivo estables y efectivas para amplificar las ESC e inducirlas a diferenciarse en un linaje condrogénico específico. [55]. Se han aplicado muchas estrategias para inducir la diferenciación de ESC en linaje condrogénico. [56], incluido (1) formación del cuerpo embrioide, una estrategia que imita la etapa temprana del desarrollo embrionario como el ectodermo, mesodermo, y ectodermo; (2) diferenciación en MSC, un método que aprovecha las características de exención inmune y la mayor seguridad de las MSC, que facilita la ingeniería del tejido cartilaginoso; y (3) el uso de factores de crecimiento y citoquinas como los miembros de la familia TGF-β (P.EJ., TGF-β1 y TGF-β2), familia BMP (P.EJ., BMP-2, BMP-4, y BMP-6), PDGF-bb, IGF-1, y proteína de erizo sónico (shh). Se han utilizado varias otras estrategias que son similares a las estrategias con células madre adultas., como el cocultivo de condrocitos o fibrocitos, 3D culture to change the cell microenvironment, hypoxia induction, and mechanical stimulation [54].
iPSCs can be derived from somatic cells through genetic reprogramming [57]. ESCs and iPSCs display self-replication and pluripotency, with iPSCs having distinct ethical advantages over ESCs. Originally, four factors—octamer-binding transcription factors 3 y 4 (3/4 de octubre), Kruppel-like factor 4 (Klf4), v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog (c-myc), and Sox-2—were identified in a mouse model as being involved in changing fibroblasts into iPSCs [57]. Of the four, Oct3/4 and Sox-2 are transcription factors, while Klf4 and c-myc are genes that are upregulated in tumors [10]. This discovery was a breakthrough in the stem cell field and provided a new tool in gene therapy and tissue engineering. Desde entonces, somatic cells, fibroblastos, y los condrocitos han sido reprogramados con éxito para convertirse en iPSC y diferenciarse en un linaje condrogénico [58]. Las iPSC derivadas de fibroblastos de la piel pueden inducirse en condrocitos. Además, basado en el fenotipo HLA, es posible construir una biblioteca de iPSC que pueda proporcionar iPSC alogénicas. Las células de la biblioteca pueden inducirse en condrocitos para regenerar el cartílago. Esta estrategia es ventajosa porque limita los costos y ofrece una amplia cobertura. [59]. Comparado con otras líneas iPSC, la línea iPSC derivada de condrocitos puede expresar mayores cantidades de productos del gen agrecano [60]. Además, la expresión de genes relacionados con el cartílago no difiere de la de los marcadores condrogénicos. La tecnología iPSC ofrece una forma nueva y segura de reparar el cartílago. Este proceso requerirá la optimización del proceso de producción., a better understanding of the biological characteristics, and establishment of a differentiation strategy to achieve a productive and functional chondrocyte-like cell line.
MSCs are considered to be the most promising cells for cartilage regeneration by cell transplantation, and they have been applied clinically [61]. MSCs that differentiate into chondrocytes are induced by molecules, citoquinas (which are mainly growth factors), and the microenvironment in cultured cells. Chondrogenesis from MSCs can be divided into three stages [62]. Primero, the stem cells condense and cell-to-cell interactions occur. MSCs begin to express adhesion molecules, such as N-cadherin, tenascin-C, and neural cell adhesion molecule (N-CAM). The condensation of MSCs is crucial during the early stage of chondrogenesis. Entonces, transcription mediators are activated, such as bone morphogenetic proteins (BMP), Sox-9, PTHrP/IHH, y las vías de señalización del FGF [63]. Finalmente, matriz extracelular (ECM) y se forman las células precartílago. Después de la formación del precartílago., Las células pericondriales proliferan rápidamente., secretar más ECM, y diferenciarnos completamente.
Los condrocitos maduros se localizan en el tejido cartilaginoso.. La capacidad de los condrocitos para mantener su fenotipo está estrechamente relacionada con las condiciones de su microambiente local. [64], incluyendo el tipo de matriz extracelular 3D, condiciones hipóxicas, carga mecánica, y estructura morfológica especializada [65]. Similarmente, Las MSC requieren condiciones específicas para diferenciarse en condrocitos. El cocultivo de condrocitos y MSC es una nueva forma de cultivar células para que los condrocitos puedan inducir MSC, y las MSC pueden promover la proliferación de condrocitos [66].
4. Mecanismos y tratamiento de la lesión del cartílago
4.1. Cartílago articular
El daño del cartílago articular puede ocurrir a través de una lesión violenta., chronic inflammatory disease such as rheumatoid arthritis (REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES), or degenerative joint diseases such as OA. Several important mechanisms related to the occurrence and development of cartilage damage and degeneration include inflammation reactions that change the chondrocyte phenotype, the loss of ECM components, and damage and refactoring of the cartilage-bone unit [67]. Inflammatory cytokines play an important role in the progression of cartilage degeneration, and blocking some inflammatory cytokines can delay cartilage degeneration. Inflammatory cytokines are secreted by mononuclear cells, which induce hyperplasia of the synovial membrane [68]. Studies suggested that inflammatory reactions exist only in the synovial tissue, but recent studies have also confirmed the occurrence of cartilage inflammation. Los condrocitos se separan de la hipertrofia del cartílago articular degenerado in vitro [69]. El cambio en el fenotipo de los condrocitos les impide producir componentes de la MEC del cartílago, como proteoglicanos y colágeno tipo II., que son necesarios para mantener las características biológicas de las células del cartílago. En cambio, Los condrocitos pueden reducir la proporción de proteoglicanos y producir más colágeno tipo X., que está relacionado con la senescencia celular [70]. El cartílago articular y el hueso subcondral forman una unidad orgánica cartílago-hueso inseparable.; En realidad, El daño y la degeneración del cartílago articular seguramente causarán destrucción del hueso subcondral. [71]. Además, La separación del cartílago articular y el hueso subcondral provoca osteocondritis disecante. (TOC).
Las estrategias de tratamiento para las lesiones del cartílago articular incluyen estrategias de tratamiento paliativo., Estrategias de tratamiento de desbridamiento artroscópico y artroplastia., y estrategias de tratamiento regenerativo.
Las estrategias de tratamiento paliativo incluyen principalmente fisioterapia. (estimulación térmica y eléctrica, ultrasonido de alta intensidad, campos electromagnéticos pulsados, ondas milimétricas, ultrasonido, y terapia con láser de baja intensidad), Programas de pérdida de peso y fortalecimiento muscular., y medicamentos (La glucosamina y la condroitina se utilizan como tratamientos para los defectos del cartílago., y aunque ninguno de los fármacos se utiliza para aliviar los síntomas, Se ha demostrado que revierten o suspenden la progresión de la degeneración del cartílago.). Estrategias de tratamiento con inyecciones., comparado con la cirugía, Ofrecer comodidad y bajo riesgo.. El material inyectado puede tener un efecto directo sobre el cartílago articular y permanecer en la cavidad articular durante mucho tiempo.. Debido a estas características, many different studies on articular cavity injection treatment strategies have been reported, pertaining, Por ejemplo, to platelet-rich plasma (PPR) [72, 73], drug delivery strategies [74], polyphenol stabilization of cartilage collagen against degradation, action of the IL-1 receptor as an antagonist against lubricin metabolism and cartilage degeneration, the activities of rapamycin [75], alendronate [76], ácido hialurónico [77], bone morphogenetic protein-7 [78], and lidocaine [79], which reduce live chondrocytes and change the gene expression of COL II and aggrecan, and intra-articular steroid injections [80]. Arthroscopic debridement is used mainly in the middle-late stage of articular cartilage degeneration. Although arthroscopic debridement as a treatment of knee OA has been widely adopted as a surgical option, its efficacy has been controversial [81–83].
Arthroscopic debridement includes articular cavity flushing, nefrectomía parcial de menisco, la eliminación de cuerpos sueltos, eliminación de la membrana sinovial, condroplastia, y resección de osteofitos. Los estudios han demostrado que el desbridamiento artroscópico puede aliviar los síntomas a corto plazo., especialmente en pacientes con OA con dolor agudo y pacientes con cuerpos libres en la cavidad articular. La artroplastia se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de lesiones del cartílago articular en etapa tardía., El reemplazo suele ser de rodilla o cadera. [84].
4.2. Menisco
El menisco está compuesto por fibras laterales y tejidos condroides transparentes mediales.. Dispersa la presión entre las plataformas tibiales y el cóndilo femoral.. El daño al menisco a menudo se debe a violencia directa y también puede reflejar degeneración crónica. [85]. Como lesión de cartílago, La lesión de menisco muestra limitaciones en la autorreparación.. Sólo la fibra lateral, which has a blood supply, can be stitched, but damage to this fiber is quite rare. Apart from causing restricted movement of the knee joint, meniscus injury also changes the mechanical structure of the joint, accelerating cartilage degeneration therein. The most commonly used treatment for meniscus injury is arthroscopic suture or resection. This procedure can provide the best mechanical stability in the meniscus and the strongest binding force in the damaged area. Meniscus injuries that are unable to be sutured are generally treated by meniscus merotomy and meniscus resection [86]. Allograft meniscus transplantation and synthetic materials have been applied clinically and have shown better prevention of knee joint degeneration compared with meniscus resection [87, 88]. Numerosos informes que describen el uso de ingeniería de tejidos asociada a células madre para tratar lesiones de menisco han demostrado ventajas en la regeneración del menisco., prometedor para futuros tratamientos de lesiones de menisco [89, 90].
4.3. disco intervertebral
Muchos pacientes experimentan dolor de espalda. (prevalencia de vida de hasta 84%) [91]. Aunque el dolor de espalda es una enfermedad compleja que puede verse afectada por múltiples factores, La mayoría de los dolores de espalda en los pacientes son causados por una lesión aguda y la degeneración del disco intervertebral. [92]. El disco intervertebral está formado por el núcleo interno del núcleo pulposo. (notario público) y el anillo fibroso, que rodea el PN. El primero está formado por células del disco intervertebral similares a condrocitos., colágeno desordenado, y componentes de matriz tipo gel que son ricos en proteoglicanos. NP consta de fibras de colágeno paralelas que forman una disposición circular y células similares a fibroblastos. [93]. La mayoría de las lesiones agudas debidas a fuerzas mecánicas provocan que el anillo fibroso se desmorone., y la NP herniada oprime los tejidos circundantes, resultando en síntomas clínicos. La patogénesis de la degeneración del disco intervertebral no está clara.; sin embargo, El aumento de la tasa de muerte de las células del disco intervertebral., pérdida del ECM, cambio de fenotipo de las células del disco intervertebral, Se cree que la reacción inflamatoria excesiva juega un papel clave en la degeneración del disco intervertebral. [94].
El daño agudo y la degeneración de las articulaciones lumbares se tratan principalmente mediante tratamientos conservadores o quirúrgicos.. Si el tratamiento conservador falla, Se puede intentar la cirugía para aliviar la neurotlipsis.. Sin embargo, estas intervenciones se centran en aliviar los síntomas, en lugar de constituir un tratamiento regenerativo. En los últimos años, La introducción y el desarrollo de terapias bioregenerativas han retrasado la degeneración del disco intervertebral y han permitido la reparación de los tejidos. (es decir., Reparación y regeneración del ECM). Las terapias bioregenerativas incluyen la terapia génica, focalización de factores biológicos, microARN (miARN) tratamiento [95], e ingeniería de tejidos basada en células madre [2, 61]. Entre esas terapias bioregenerativas, La inyección percutánea de MSC se ha utilizado clínicamente y ha tenido un efecto notable en la mejora del dolor discogénico. [96]. Estas tecnologías pueden cambiar el metabolismo en el microambiente de los discos intervertebrales y permitir la regeneración del tejido del disco intervertebral., manteniendo la biomecánica original de la columna [97]. Aunque pocos estudios clínicos han examinado la inyección de MSC, han demostrado su seguridad y viabilidad para mejorar el dolor discogénico. Sin embargo, Se necesita más investigación clínica para respaldar estos beneficios. [2].
5. Medicina regenerativa en la reparación del cartílago
5.1. Microfractura
La teoría de la microfractura en la regeneración del cartílago articular se basa en el supuesto de que las células madre pluripotentes, que son principalmente BMSC de médula ósea, Puede llegar al área dañada por la brecha de microfractura. [98]. Al final del procedimiento, Es importante evaluar si hay gránulos de grasa que se desbordan de la médula ósea para verificar la profundidad correcta del orificio.. Se informa que la tecnología de microfractura funciona mejor cuando el área dañada es de 2 a 4 cm2. [99]. Esta tecnología explota la capacidad multipotente de las células madre y logra la reparación del cartílago a bajo costo y con poco daño quirúrgico.. Sin embargo, el método provoca la formación de cartílago fibroso en el tejido reparado, en lugar del cartílago hialino que se encuentra en el cartílago articular normal, que afecta el rendimiento biológico [4, 100].
5.2. Mosaicoplastia
Mosaicoplastia, también conocido como trasplante osteocondral autólogo, Emplea tapones osteocondrales extraídos de una región de la articulación que no soporta peso para rellenar el área dañada.. Aplicado por primera vez en 1997, La mosaicoplastia no se considera estrictamente una tecnología regenerativa., y también corre el riesgo de un fracaso prematuro del trasplante.. Además, esta tecnología sólo puede reparar áreas dañadas < 4 cm2 [101]. El cartílago que se forma en el área dañada mediante un autotrasplante osteocondral es el mismo cartílago hialino que el cartílago normal.. La tecnología de mosaicoplastia da mejores resultados que las reparaciones de microfracturas, pero la ACI a su vez tiene más ventajas que la mosaicoplastia [102].
5.3. Andamio
The use of scaffolding can provide a 3D microenvironment for cartilage cells, solving the problem of chondrocyte differentiation in monolayer cultures. The scaffold prevents loss of chondrocytes, which grow in oriented scaffolding that simulates the normal arrangement of chondrocytes and thus forms a bionic structure [103]. By means of their mechanical properties, scaffolds can provide benefits for patients in early rehabilitation. Scaffolding is one of the most important components of tissue engineering [104]. Combined with various cartilage-related cytokines, it can be used to raise autologous stem cells to complete tissue repair status in the damaged region, including stem cells from blood, líquido sinovial, synovial tissues, y cartílago. Stem cells loaded on the scaffold can be induced in vivo under a specific microenvironment. With the continuous development of material science and the application of 3D printing technology to the field of tissue engineering, cartilage repair combined with scaffold materials offers a promising future direction for articular cartilage, menisco, and intervertebral disc repair [105, 106].
5.4. ACI and MACI
Aplicado por primera vez en 1994, ACI has been reported widely with its satisfactory long-term, mid-term clinical results and magnetic resonance imaging (resonancia magnética) result [5]. Patients receiving ACI are generally <50 años, and the area of damage is >1 cm2, and cartilage injury is a type caused by acute trauma [107]. Compared with preliminary stage, ACI has explored much more indications than before. There is quite a challenge that cartilage damage repair has been reported with better clinical effectiveness, such as in patients with failed cartilage repair surgery [108], early stage OA [109], older age [110], complex patellofemoral lesions [111], deep osteochondral lesions, and OCD [112]. Peterson et al. summarized 224 cartilage damage patients who had been treated by ACI in the past 20 años [113]. The subjective scores have a significant increase compared with preoperation time. The report also points out that 74% of the patients feel better or stable and 92% of the patients are satisfied with their treatment. Despite subchondral cysts, osteophytes, bone marrow edema, and other common side effects, ACI still has an excellent clinical result in the long run. Sin embargo, this procedure also has several shortcomings, such as a second incision during gaining periosteal patch, hypertrophy in the repair area, and chondrocyte leakage [114]. Se ha informado que utilizar una membrana de colágeno I o III en lugar de un parche perióstico puede evitar una segunda incisión y reducir la tasa de incidencia de hipertrofia.. MACI puede evitar el problema de fuga celular con el cultivo celular 3D. Pero no importa ACI o MACI, El mantenimiento del fenotipo de los condrocitos sigue siendo un tema formidable durante el cultivo celular.. En comparación con el cultivo prolongado en monocapa en ACI, MACI puede proporcionar un microambiente de cultivo 3D para la adhesión de condrocitos, proliferación, y secreción de matriz para mantener el fenotipo de los condrocitos. [115]. Se ha informado que el microambiente de cultivo 3D [65] y cocultura [116] de células madre con condrocitos puede funcionar mejor en el mantenimiento del fenotipo de los condrocitos, cuál es el punto clave para determinar los efectos clínicos de ACI y MACI, que necesita más estudios en el futuro.
5.5. Células madre y su efecto en la reparación del cartílago
En la última década, El tratamiento basado en células madre se ha aplicado ampliamente., y el número de estudios sobre este tema ha aumentado rápidamente. Hoy, Este tratamiento es una rama importante de la medicina regenerativa.. Las células madre tienen dos efectos: Tienen el potencial de diferenciación múltiple y tienen capacidades paracrinas e inmunomoduladoras., que son características importantes en la regeneración del cartílago utilizando MSC [117, 118]. El hecho de que las células madre puedan diferenciarse en células de cartílago y que se pueda utilizar un andamio para la unión celular hace que este sistema sea susceptible de ingeniería de tejido de cartílago con células madre en la clínica.. Estudios de laboratorio y evidencia clínica demuestran que las células madre son un método eficaz para tratar lesiones traumáticas de hueso y cartílago [119]. Although the application of stem cells combined with scaffold materials, by using tissue engineering technology, can achieve a satisfactory repair effect, no studies have shown that the repair effect of stem cells is better than that of chondrocytes. The application of stem cells combined with scaffold, for tissue engineering of traumatic cartilage damage, has a satisfactory effect, but little success has been reported in terms of the repair of OA cartilage degeneration.
This treatment is based on the paracrine and immunomodulatory effects of stem cells. Most stem cell OA treatments involve injections to insert stem cells into the damaged area of the articular cavity. Meniscus injury is treated with articular cavity injection [120, 121], while intervertebral disc damage is treated with local injection [122, 123]. Although the mechanism is not fully understood, the effect is clear, especially for the treatment of OA. Many pathological reports and randomized controlled trials have demonstrated therapeutic effects. Stem cells secrete mediators that promote endogenous growth, stimulate self-proliferation of progenitor cells, and inhibit chondrocyte apoptosis or cartilage degeneration, achieving cartilage regeneration and cartilage protection [124]. Además, several studies have shown that the inflammatory response in the injured area inhibits damage repair by endogenous stem cells or progenitor cells (such as cartilage stem cells) [125].
6. Clinical Applications of Stem Cell Therapy in Cartilage Repair
Compared with ESCs and iPSCs, adult stem cells are more secure and are therefore applied first in clinical therapy. Las MSC son las células madre adultas más representativas y se utilizan ampliamente en la regeneración clínica del cartílago.. Las MSC pueden derivarse de diversas fuentes., como la médula ósea, gordo, placenta, sangre del cordón umbilical, membrana sinovial, sangre periférica, tendones, y cartílago. BMSC, ADSC, células madre mesenquimales sinoviales (SMSC), células madre mesenquimales derivadas de sangre periférica (PBMSC), y otras células madre se han aplicado en la reparación clínica de daños en el cartílago con resultados satisfactorios (Mesa 1). Mesa 2 resume los resultados de una búsqueda en la base de datos PubMed de ensayos clínicos que involucran células madre en la regeneración del cartílago, publicado desde 2000 hasta finales de junio 2016. Varios estudios recientes han investigado las BMSC alogénicas para el tratamiento de la OA., demostrando su seguridad y eficacia en la reparación del cartílago. Además, Las ADSC se han estudiado en los últimos años en términos de reparación del cartílago.. Compared with BMSCs, Las ADSC tienen ciertas ventajas en el tratamiento del daño del cartílago.. La osteoporosis provoca una disminución en la cantidad y calidad de las BMSC, pero los ADSC se pueden utilizar para abordar esta condición. La seguridad de la reparación del daño del cartílago es mayor cuando la fracción vascular del estroma (SVF) no se cultiva in vitro. Después de la cirugía de liposucción, tejido adiposo, en forma de desechos médicos, se puede reutilizar. La razón más atractiva para usar PBMSC es que se adquieren fácilmente y requieren solo una cirugía de un solo paso para reparar el cartílago.. Pocos estudios han descrito el uso de SMSC y células progenitoras derivadas de condrocitos. (CDPC) para reparar el daño del cartílago, y se requieren más pruebas clínicas para aclarar sus ventajas y desventajas. Las CDPC se originan a partir de tejido cartilaginoso y tienen una capacidad superior para diferenciarse en cartílago.. Los tejidos que requieren reparación generalmente incluyen el menisco de la articulación de la rodilla y el cartílago del astrágalo.; El daño a estas regiones se limita principalmente al daño del cartílago o a la OA temprana.. Las células se pueden administrar mediante una variedad de métodos, como la simple inyección directa de MSC, o MSC mezcladas con ácido hialurónico (JA), PPR, o pegamento, así como MSC combinados con andamio.
Tipo de célula Fuente de célula Ubicación Tipo de lesión Portador de célula Casos (norte) Seguimiento Descripción Resultados
CDPC autólogos, derivado de cartílago Rodilla AC Defectos del cartílago Estructura de colágeno tipo I/III 15 12 meses En comparación con BMSC, el potencial condrogénico fue mejor No se encontraron calcificación ectópica ni vascularización en las biopsias de tejido de cuatro pacientes. Las puntuaciones clínicas de todos los pacientes mostraron mejoría.; la función mejoró y el dolor se alivió. 2016 [24]
Inyección autóloga de rodilla AC OA de BMSC 3 5 años Actualización de un estudio anterior El seguimiento a largo plazo de la inyección de células madre mostró un buen pronóstico para los pacientes con OA en etapa temprana. 2016 [28]
BMSC Rodilla alogénica AC OA Inyección BMSC: 15
JA: 15 12 meses ECA en comparación con el grupo HA, la recuperación de la función y la calidad del cartílago regenerado mejoran significativamente en el grupo BMSC. 2015 [29]
BMSC Rodilla alogénica AC y menisco OA Inyección en dosis bajas: 18
dosis alta: 18
JA: 19 2 años ECA de meniscectomía medial parcial Se alivió el dolor en la articulación de la rodilla, y la resonancia magnética mostró la regeneración del menisco en el grupo de células madre. 2014 [30]
Inyección autóloga de rodilla AC OA de BMSC 12 2 años Actualización de un estudio anterior El dolor se alivió después 1 año de tratamiento, que continuó durante el año 2. La resonancia magnética mostró una mejor calidad del cartílago en un año 2 comparado con el año 1. 2014 [31]
BMSC Rodilla autóloga AC OA Defectos del cartílago Inyección HA + BMSC: 28
JA: 28 2 años ECA osteotomía tibial alta + microfracture Effectively improving both short-term clinical and cartilage repair tissue scores. 2013 [32]
BMSCs Autologous Ankle Chondral defects Collagen membrane 25 2 years Matrix-associated stem cell transplantation Good clinical scores and no complications. 2013 [33]
BMSCs Autologous Knee AC Cartilage defects Injection periosteal patch Microfracture + BMSC + JA: 35
BMSC + patch: 35 2 years Microfracture + BMSC + HA are comparable to BMSCs + patch, but minimally invasive. 2012 [34]
SMSCs Autologous Knee AC + meniscus Cartilage defects Arthroscopic transplantation 10 37–80 months 10% autologous human serum used to expand cells MRI scores, Lysholm score, and qualitative histology all show that SMSC transplantation is meaningful. 2015 [35]
ADSCs Autologous Knee AC Cartilage defects Arthroscopic ADSCs + microfractura + fibrin glue: 40
Microfractura: 40 2 años ECA Las puntuaciones radiológicas y KOOS de dolor y síntomas muestran una mejoría más significativa que la del grupo de control. 2016 [36]
ADSC Rodilla autóloga AC OA ADSC artroscópicas + fibrin glue: 20 2 años Las puntuaciones clínicas y de resonancia magnética muestran una mejora significativa. 2016 [37]
ADSC Rodilla autóloga AC OA Inyección SVF: 1,128 12–54 meses Sin efectos secundarios graves, infección, o cáncer relacionado con FVS. 2015 [38]
ADSC Inyección autóloga de rodilla AC OA 30 2 años 4.04 × 106 células madre Eficaz para pacientes ancianos con OA en la rodilla. 2015 [39]
ADSC Rodilla autóloga AC OA ADSC artroscópicas: 37
ADSC + fibrin glue: 17 24–34 meses Los resultados artroscópicos y clínicos fueron útiles para la OA en ambos grupos. Sin embargo, el ADSC + el grupo de pegamento de fibrina tuvo mejores puntuaciones ICRS. 2015 [40]
ADSC ADSC de rodilla autólogas OA temprana ADSC artroscópicas + fibrin glue: 49 Significar 26.7 meses Pacientes > 60 años de edad o tener áreas de lesión < 6 cm2 no eran adecuados para este tratamiento. 2015 [41]
ADSC Menisco autólogo Desgarro meniscal ADSC por inyección + PPR + CaCl2 + JA: 1 18 meses Se alivió el dolor. resonancia magnética en 3 meses después del tratamiento mostró que el desgarro del menisco casi había desaparecido. 2014 [42]
ADSC Rodilla autóloga AC OA Rodilla artroscópica: 37 24–34 meses Los factores que afectaron el resultado de la reparación fueron en su mayoría un área de lesión grande y un IMC alto. La segunda vista artroscópica mostró 76% reparación no regular. 2014 [43]
ADSC Astrágalo autólogo Lesiones osteocondrales Inyección Estimulación de la médula: 26
SVF + estimulación de la médula: 24 21.9 meses El grupo de estimulación de la médula con SVF mostró mejores resultados que el grupo de estimulación de la médula sola. 2014 [44]
ADSC Inyección autóloga de rodilla AC OA I: dosis baja (3), dosis media (3), dosis alta (3)
II: dosis alta (9) 6 meses dosis baja: 1 × 107 Dosis media: 5 × 107 dosis alta: 1 × 108 Sin eventos adversos. El grupo de dosis alta mostró mejores resultados que los otros grupos.. 2014 [45]
ADSC ADSC de inyección de OA de CA de rodilla autóloga + PPR: 91 30 meses La seguridad de la FVS autóloga y de las inyecciones locales percutáneas se demostró mediante resonancia magnética y seguimiento telefónico. 2013 [46]
ADSC Rodilla autóloga AC OA Inyección SVF + PPR: 18 24–26 meses Las ADSC de la almohadilla grasa infrapatelar fueron útiles para aliviar el dolor articular y mejorar la función de la articulación de la rodilla.. 2013 [47]
ADSC Astrágalo autólogo Lesiones osteocondrales Inyección Microfractura: 30
Microfractura + ADSC: 35 21.8 meses Entre los pacientes por encima 50 años de edad, el efecto de la estimulación de la médula + Las ADSC fueron mejores que la estimulación medular sola. >109 El tamaño de la lesión mm2 y el quiste subcondral existente mostraron mejores resultados de regeneración. 2013 [48]
ADSC ADSC de inyección de OA de CA de rodilla autóloga + PPR: 25 12 meses 1.89 × 106 ADSC, 3 Las ADSC de PRP de ml de la almohadilla de grasa infrapatelar fueron útiles para aliviar el dolor articular y mejorar la función de la articulación de la rodilla.. 2012 [49]
PBSCs Rodilla autóloga AC Lesiones condrales Cirugía abierta 1 7.5 años Colgajo perióstico + Realineación patelofemoral CT y MRI mostraron mejores resultados. Ocho meses después de la cirugía, la segunda artroscopia mostró que el cartílago de nuevo crecimiento tenía una superficie lisa. El paciente volvió a practicar Taekwondo. 2014 [50]
PBSC Inyección temprana de OA autóloga de rodilla AC 5 6 meses PBSC + JA + factor de crecimiento + microfractura Sin eventos adversos y todas las puntuaciones clínicas mejoraron. 2013 [51]
PBSCs Rodilla autóloga AC Defectos condrales Microfractura artroscópica + JA: 25
PBSC + microfractura + JA: 25 2 años ECA El grupo PBSC tiene una mejor calidad del cartílago del recién nacido que el grupo de control en evaluaciones histológicas y de resonancia magnética.. 2013 [52]
PBSC Rodilla autóloga AC Defectos condrales Cirugía abierta 52 6 años Las PBSC de membrana de colágeno son una forma eficaz de reparar grandes lesiones de cartílago. Este método se puede utilizar como alternativa al ACI.. 2012 [53]
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Mesa 2
Tipos de células madre utilizadas clínicamente para la regeneración del cartílago en el pasado y en el presente. Esta tabla muestra los resultados de búsqueda en la base de datos PubMed para ensayos clínicos que involucran células madre en la regeneración del cartílago., publicado desde 2000 hasta finales de junio 2016 (numero de trabajos).
Año Tipo de celda Total
BMSC ADSC PBSC SDSC CDPC
2002 1 0 0 0 0 1
2004 1 0 0 0 0 1
2005 1 0 0 0 0 1
2007 2 0 0 0 0 2
2008 1 0 0 0 0 1
2010 2 0 0 0 0 2
2011 2 1 1 0 0 4
2012 2 1 1 0 0 4
2013 2 2 2 0 0 6
2014 2 4 1 0 0 7
2015 1 4 0 1 0 6
2016 1 2 0 0 1 4
Total 18 14 5 1 1 39
A pesar de años de investigación, el uso de células madre en la regeneración del cartílagono ha cumplido las expectativas. Las MSC poseen un programa de diferenciación intrínseco para la formación de hueso endocondral. [126]. Aunque los investigadores buscan evitar el destino hipertrófico de las MSC, todavía no pueden crear cartílago hialino articular sin el fenotipo de condrocitos hipertróficos [69]. Este desafío debe superarse para permitir una mejor regeneración del cartílago mediante ingeniería de tejidos basada en MSC.. Además, El uso de células madre en la regeneración del cartílago se limita a células madre no tratadas o cultivadas para multiplicación.. Although the feasibility of using stem cells in cartilage regeneration has been proved, few clinical studies have been reported because the induced cells are unstable [127] (es decir., they degenerate readily and lead to tumorigenesis).
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