纤维化, 细胞外基质的过度积累 (ECM) 蛋白质, 是许多影响重要器官的慢性疾病的标志, 肺, 肝, 和肾脏. 当前治疗通常会解决症状，而不是基本的纤维化过程, 强调需要新颖的治疗策略. 间充质干细胞 (MSC) 由于其免疫调节和再生特性，已成为有希望治疗纤维化的有前途的候选者. 最近的研究重点是阐明MSC发挥其抗纤维化作用的机制, 揭示了促纤维性长期非编码RNA的下调至关重要的作用 (lncrnas). 本文将探讨MSC在纤维化中的治疗潜力, 专注于他们调节这些关键调节分子表达的能力.
间充质干细胞疗法
间充质干细胞 (MSC) 是具有自我更新和分化为各种细胞类型的能力的多能基质细胞, 包括成骨细胞, 软骨细胞, 和脂肪细胞. 它们的治疗潜力源于它们的旁分泌作用, 释放生物活性分子的鸡尾酒，以调节炎症反应并促进组织修复. 这些分泌的因素包括增长因素, 细胞因子, 和细胞外囊泡 (电动汽车), 所有有助于在临床前和临床研究中观察到的抗纤维化活性. 可以通过各种途径实现MSC的管理, 包括静脉注射, 局部注入受影响的器官, 甚至通过使用工程脚手架进行目标交付.
MSC治疗在纤维化临床前模型中的功效已在多个器官系统中证明. 研究表明胶原蛋白沉积减少, 改善器官功能, 并减少MSC治疗后的炎症. 然而, MSC治疗的临床翻译面临挑战, 包括MSC来源的变异性, 准备, 和功效. MSC生产和表征的标准化对于确保一致的治疗结果至关重要. 还需要进一步的研究来优化输送方法并确定预测治疗反应的生物标志物.
尽管鼓励临床前数据, MSC治疗在纤维化方面的临床成功率是不一致的. 导致这种可变性的因素包括MSC种群的异质性, 细胞处理和给药方法的差异, 以及纤维化疾病本身的多样性. 正在进行的临床试验正在探索不同的MSC来源 (例如。, 骨髓, 脂肪组织, 脐带), 送货路线, 和组合疗法以提高功效. 对改善这种有前途的治疗方法的临床翻译至关重要，更深入地了解基本的作用机制至关重要.
MSC治疗的安全性通常被认为是有利的. 然而, 潜在的不利事件, 例如免疫反应或异位组织形成, 保持关注并保证仔细监控. 严格的临床前和临床研究对于充分评估MSC治疗对纤维化疾病的安全性和有效性至关重要, 为其广泛的临床应用铺平道路.
靶向促纤维性LNCRNA
长的非编码RNA (lncrnas) 一类非蛋白质编码的成绩单比 200 在基因调节中起关键作用的核苷酸. 许多LNCRNA与纤维化的发病机理有关, 充当促纤维化基因表达的关键调节剂. 这些LNCRNA可以影响参与ECM产生的基因的表达, 炎, 和细胞分化, 从而导致ECM过度沉积纤维化的特征. 识别和靶向这些促纤维性LNCRNA代表了一种治疗纤维化的新型治疗策略.
几项研究已经确定了在纤维化组织中上调并有助于疾病进展的特定LNCRNA. 这些包括lncrnas，例如malat1, 热水, 和阿里尔, 等等, 每种都具有促进纤维化的不同作用机制. 它们的上调通常与纤维化的严重程度相关，可以作为疾病监测和预后的潜在生物标志物. 靶向这些LNCRNA可以提供一种选择性调节纤维化过程而不影响其他细胞功能的方法.
促纤维性lncrnas发挥其作用的机制多种多样且复杂. 一些LNCRNA充当分子支架, 将调节基因表达的蛋白质汇总在一起. 其他人可以直接与DNA或RNA分子相互作用, 影响染色质结构或mRNA稳定性. 了解这些机制对于开发有效抑制这些LNCRNA活性的靶向疗法至关重要. 这些知识可以告知专门针对这些LNCRNA或其互动伙伴的治疗剂的设计.
针对促纤维LNCRNA的治疗策略的发展仍处于早期阶段. 然而, 正在探索几种方法, 包括反义寡核苷酸 (ASOS), 小型干扰RNA (sirnas), 和CRISPR-CAS9基因编辑技术. 这些方法提供了特定沉默或降解促纤维性lncrnas的潜力, 从而减少它们对纤维化的贡献. 然而, 在交货方面仍然存在挑战, 特异性, 和脱靶效果.
下调机制
MSC发挥其抗纤维化作用, 部分, 通过调节促纤维性lncrnas的表达. 这种下调可以通过各种机制发生, 包括直接或间接影响lncRNA转录的因素的分泌, 稳定, 或翻译. 例如, MSC来源的电动汽车可以传递microRNA (mirnas) 该靶向和降解促纤维性lncrnas, 有效地沉默他们的表达. 这是MSC可以在周围纤维化组织中微调基因表达的关键机制.
另一种机制涉及MSC释放可溶性因子, 例如细胞因子和生长因素, 会影响靶细胞的表观遗传景观. 这些因素可以改变染色质结构, 影响促纤维性lncRNA基因对转录机械的可及性. 这可能导致lncRNA转录的降低和随后的水平降低. MSC分泌因子还可以促进拮抗促纤维性LNCRNA的因子的表达, 进一步促进其下调.
此外, MSC可以直接与成纤维细胞相互作用, 负责ECM产生纤维化的主要细胞. 这种相互作用会导致成纤维细胞基因表达的变化, 包括促纤维性lncrnas的下调. MSC可以通过细胞间接触或通过直接修饰成纤维细胞活性的信号分子的释放来实现这一目标. 了解这些复杂的相互作用对于开发更有效的基于MSC的疗法至关重要.
MSC下调特定的纤维化LNCRNA的确切机制可能会根据所涉及的特定lncRNA而变化, 使用的MSC类型, 以及纤维化疾病的背景. 需要进一步的研究以充分阐明这些复杂的相互作用并确定所涉及的关键分子参与者. 这些知识对于优化基于MSC的疗法并将其定制为特定纤维化疾病至关重要.
治疗意义 & 未来
MSC下调促纤维LNCRNA的能力对治疗纤维化疾病具有显着的治疗意义. 通过针对这些关键的纤维化调节剂, MSC疗法提供了解决该疾病根本原因的潜在策略, 而不是仅仅管理症状. 与现有疗法相比，这种方法可能导致更有效和耐用的治疗结果. 需要进一步的研究来识别MSC在不同纤维化疾病中针对的特定LNCRNA.
将MSC疗法与其他抗纤维化药物结合的组合疗法的开发可以进一步提高治疗疗效. 例如, 将MSC与靶向涉及纤维化的特定信号通路的药物相结合, 或针对靶向纤维化LNCRNA的基因疗法, 可以协同降低纤维化并改善器官功能. 这种策略可能会导致针对个别患者的特定需求量身定制的更个性化的治疗方法.
未来的研究应着重于开发更有效的方法，以将MSC靶向靶向组织并增强其在伤害部位的保留和生存. 这可能涉及使用生物材料, 目标交付系统, 或遗传修饰以增强MSC归巢和植入. 此外, 生物标志物预测治疗反应的发展将使选择合适的患者用于MSC治疗并优化治疗策略.
纤维化的MSC治疗领域正在迅速发展, LNCRNA在此过程中的作用发现了研究与开发的新途径. 通过进一步研究了作用的确切机制和交付方法的优化, MSC治疗作为一种新颖有效的疗法，对多种纤维化疾病具有巨大的希望, 可能彻底改变这些使人衰弱条件的管理.
对促纤维化LNCRNA在纤维化中的作用以及MSC下调其表达的能力的新兴理解在与纤维化疾病的斗争中取得了重大进步. 尽管在优化MSC治疗和充分阐明涉及的复杂机制方面仍然存在挑战, 潜在的好处很大. 未来的研究重点是完善基于MSC的疗法，并将其与其他有针对性的方法相结合，有望显着改善患有这些使人衰弱状况的患者的治疗结果. 通过MSCS的促纤维化LNCRNA的靶向调节代表了再生医学的前沿.
