Cellules souches mésenchymateuses dans la régénération cardiovasculaire: Orientations de recherche émergentes et applications cliniques

Marcin Majka Maciej Sułkowski Bogna Badyra Piotr Musiałek
https://est ce que je.org/10.1002/sctm.16-0484

Les données expérimentales et cliniques précoces suggèrent que, en raison de plusieurs propriétés uniques, cellules souches mésenchymateuses (MSC) peut être plus efficace que d’autres types de cellules pour les maladies difficiles à traiter ou incurables. En raison de leur facilité d’isolement et de culture ainsi que de leurs capacités sécrétoires et immunomodulatrices, Les CSM sont l'option la plus prometteuse dans le domaine des thérapies cellulaires. Bien que les MSC provenant de diverses sources partagent plusieurs caractéristiques communes, ils présentent également plusieurs différences importantes. Ces variations peuvent refléter, en partie, propriétés régionales spécifiques des niches d'où proviennent les cellules. De plus, les caractéristiques morphologiques et fonctionnelles des CSM sont susceptibles de varier selon les protocoles d'isolement et les conditions de culture cellulaire. Ces observations suggèrent qu'une préparation minutieuse des protocoles de fabrication sera nécessaire pour une utilisation plus efficace des MSC dans les futurs essais cliniques.. Un infarctus du myocarde humain typique implique la perte d'environ 1 milliards de cardiomyocytes et 2 à 3 milliards d'autres (principalement endothélial) cellules myocardiques, menant (malgré un traitement médical maximisé) à un impact négatif important sur la durée et la qualité de vie. Malgré plus d'une décennie de recherches intensives, rechercher le «meilleur» (sûr et efficace au maximum) le type de cellule responsable de la régénération du myocarde se poursuit. Dans cette revue, we summarize information about the most important features of MSCs and recent discoveries in the field of MSCs research, and describe current data from preclinical and early clinical studies on the use of MSCs in cardiovascular regeneration. Médecine translationnelle des cellules souches 2017;6:1859–1867

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Stem Cells Therapy in Europe

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Déclaration d'importance
This concise review discusses present and future applications of mesenchymal stem cells (MSC) in therapy of cardiovascular disorders. It summarizes both preclinical and clinical trials conducted in this area with strong emphasis on mechanisms of MSCs action. Its main impact lies in comprehensive summary of ongoing and finished studies.

Introduction
Maladies cardiovasculaires (CVD) are the number one cause of death worldwide 1. CVDs affect not only elderly people but also middle‐aged people at the peak of their working and social capacities; hence, Les maladies cardiovasculaires constituent un énorme problème médical et économique dans la société.

Les dernières décennies ont été marquées par d’énormes progrès dans les thérapies pharmacologiques et endovasculaires., ainsi que dans les techniques chirurgicales, et aujourd'hui, de nombreux efforts sont consacrés à la prévention des maladies cardiaques 1. Néanmoins, Les maladies cardiovasculaires restent un fardeau chronique et progressif chez une proportion importante de patients, conduisant à une insuffisance cardiaque nécessitant une transplantation cardiaque ou une assistance ventriculaire gauche permanente 1.

Parmi les thérapies expérimentales du futur, artificiel (mécanique) remplacement du cœur 2 et approches régénératrices cardiaques (y compris les cœurs biologiques) restent les plus prometteurs. Aujourd'hui, les cellules souches sont au cœur des stratégies thérapeutiques régénératives.

Découvert dans 1970 [3], cellules souches mésenchymateuses (MSC) possèdent plusieurs caractéristiques spécifiques qui en font des candidats importants pour les futures thérapies cardiaques régénératives. Aujourd'hui, Les CSM sont définies par la Société Internationale de Thérapie Cellulaire comme étant auto-renouvelables., cellules multipotentes qui présentent une adhérence plastique dans des conditions de culture standard et expriment CD73 et CD90 mais pas CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19, ou marqueurs de surface HLA‐DR, avec une capacité de différenciation multilignée in vitro 4. Les MSC sont également connues sous le nom de cellules souches stromales mésenchymateuses, cellules progénitrices adultes multipotentes, cellules de signalisation médicinales, et cellules progénitrices mésenchymateuses (MPCSS MPCS); cependant, Les MPC sont également parfois classées comme une population distincte de cellules 5.

Parmi les sources de MSC, moelle 3 et du tissu adipeux 6 ont été les plus étudiés à ce jour. Cependant, Les CSM se trouvent également dans le sang du cordon ombilical 7, pulpe dentaire 8, liquide synovial 9, liquide amniotique 10, et les urines 11. Umbilical cord Wharton’s jelly (WJ)Les MSC dérivées de ‐ ont récemment attiré une attention considérable, en raison de certaines de leurs propriétés uniques et de leur faisabilité d’utilisation comme source « illimitée » de cellules régénératives 12, 13.

Bien que les MSC provenant de diverses sources partagent plusieurs caractéristiques, ils présentent également plusieurs différences. Ces variations dans les populations de MSC peuvent refléter des propriétés régionales particulières des niches dont elles sont issues.. Les caractéristiques des MSC sont également sensibles aux variations des conditions de culture cellulaire et des protocoles d'isolement. 14-16.

Propriétés des MSC dérivées de la moelle osseuse (BM-MSC), tissu adipeux (AT-MSC) et WJ (WJ-MSC) varient selon les conditions de culture et au cours de la différenciation 15-17. Par exemple, Les WJ-MSC expriment le potentiel de prolifération le plus élevé indépendamment des conditions de culture cellulaire 18, 19. AT-MSC et BM-MSC, mais pas les WJ-MSC, cultivés en présence de sérum produisent de grandes quantités de composants de la matrice extracellulaire. Seuls les AT-MSC sont capables de produire du collagène (je, II, et III). Quelles que soient les conditions de culture cellulaire, Les BM‐MSC préservent des caractéristiques proangiogéniques élevées 15-17. D'autres études ont montré que les BM‐MSC sont les cellules les plus immunosuppressives. Ces observations suggèrent que les propriétés des MSC dépendent fortement de la source cellulaire et des conditions de culture. 18, 20, 21 et pourrait suggérer l'utilisation la plus efficace de divers types de CSM dans les futurs essais cliniques.

Cette revue vise à présenter des informations concises sur les découvertes récentes et l'utilisation clinique des CSM dans le domaine de la recherche cardiovasculaire..

Rôles des MSC en thérapie cardiovasculaire
Différenciation directe: Ce n'est pas le mécanisme principal des MSC’ Action
Le cœur est une pompe constituée d’un squelette de matrice extracellulaire peuplé de cellules, environ 30% dont des cardiomyocytes et 70% dont des cellules endothéliales 22. Les MSC ont le potentiel de se différencier en plusieurs types de cellules, y compris les cardiomyocytes 23, 24. Des cellules de type MSC peuvent être trouvées dans les niches adventielles périvasculaires 25; de plus, ces cellules peuvent être différenciées épigénétiquement in vitro en précurseurs cardiovasculaires 26. Certains auteurs ont suggéré un potentiel de différenciation encore plus large des CSM in vitro, en cellules neurales et gliales., myocytes squelettiques, hépatocytes, et cellules endothéliales 27 - et in vivo, parce que de nouveaux cardiomyocytes 28, cellules musculaires lisses vasculaires, et des cellules endothéliales ont été trouvées sur les sites d'injection de MSC 29. Ces études et autres recherches 30 ont montré que les CSM contribuent à la néovasculogenèse via la formation de grands et petits vaisseaux, quelle que soit la nouvelle génération musculaire. Bien que les CSM soient capables de se différencier en différents types de cellules, y compris les cardiomyocytes et les cellules endothéliales, ce n'est probablement pas leur principal mécanisme d'action dans la régénération cardiovasculaire 29.

Rétention cardiaque versus greffe de CSM
Une délivrance efficace et une rétention améliorée des cellules régénératives sont fondamentales pour produire un effet thérapeutique significatif 31-35 car si les cellules n'atteignent pas la zone cible en premier lieu, ils n'ont aucune chance d'exercer un quelconque effet. Un autre problème fondamental est la greffe à long terme des cellules thérapeutiques.. Ce dernier peut être, dans une certaine mesure, évalué sur des modèles animaux 36 mais pas encore systématiquement chez l'homme en raison de limitations techniques et de sécurité et de limitations spécifiques à l'étiquette telles que tout effet toxique potentiel sur la cellule 37 et/ou excrétion du marqueur de la cellule thérapeutique (c'est, dans la plupart des cas, dépendant du temps) et peut fournir un faux signal de la présence cellulaire (cellule contre. présence de l'étiquette) 38.

Le taux de greffe de MSC semble plutôt faible 28. Ce phénomène contredit de nombreuses observations précliniques et cliniques selon lesquelles les effets bénéfiques robustes de la transplantation de CSM, comme une diminution de la fibrose, la stimulation de l'angiogenèse, et la restauration de la fonction contractile, ont été observés. Utiliser une technique de livraison améliorée, notre groupe a récemment atteint un taux de rétention élevé et reproductible (≈30%) des WJ-MSC marquées au 99Tc dans la zone péri-infarctus chez l'homme après un récent infarctus du myocarde 39.

Parmi les principaux mécanismes d’action des MSC, sécrétion paracrine 40-43 et interactions cellule-cellule 44-46 semble être le plus important. Avec ces mécanismes, l'administration répétée de cellules thérapeutiques peut être bien plus pertinente pour l'effet thérapeutique que l'accent mis sur la prise de greffe à long terme.

La sécrétion de divers composés est une caractéristique unique des MSC
Les MSC sécrètent diverses cytokines, y compris la prolifération des cellules hématopoïétiques et les signaux de différenciation tels que l'interleukine‐6, tyrosine kinase de type fms 3 ligand, un facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages 47, 48. Ils sont capables d'induire une cardioprotection via l'inhibition de l'apoptose des cardiomyocytes autour de la zone d'administration par la sécrétion de facteurs anti‐apoptotiques et angiogéniques., comme les protéines sécrétées liées aux frisottis 2, qui module la voie de signalisation Wnt 41, et facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui stimule l'angiogenèse 40. La sécrétion de molécules proangiogéniques est cruciale pour la néovasculogenèse dans les coeurs infarcis, car les CSM dépourvues de VEGF sont moins efficaces 40.

Surtout, au-delà de la production de cytokines, Les CSM sécrètent des métalloprotéinases qui réorganisent la matrice extracellulaire du tissu cicatriciel 49. Un remodelage inverse du tissu cicatriciel et des effets antifibrotiques dans le tissu myocardique nécrotique sont nécessaires à la régénération et à la restauration fonctionnelle des cœurs infarcis.. De plus, Les MSC stimulent également directement la prolifération et la différenciation des cellules souches cardiaques endogènes (CSC) 50, contribuant ainsi à la régénération musculaire.

Fait intéressant, les cytokines solubles et les facteurs de remodelage ne sont pas les seuls agents sécrétés par les MCS. Les exosomes sont de petites vésicules extracellulaires pouvant contenir des microARN et induire des effets biologiques, même dans des endroits éloignés. Il a été démontré que les CSM sécrètent des exosomes qui diminuent la taille de l'infarctus dans un modèle murin de lésion d'ischémie/reperfusion myocardique 43.

Immunomodulation: Un attribut clé du potentiel de régénération du MSC
L’immunité innée et adaptative coordonnent des événements distincts et mutuellement non exclusifs régissant la réparation cardiaque. Élimination des débris cellulaires, croissance compensatoire du tissu cardiaque restant, activation de cellules précurseurs résidentes ou circulantes, modifications quantitatives et qualitatives du réseau vasculaire, la formation d'une cicatrice fibreuse et la réponse inflammatoire guident le processus de régénération suite à une lésion cardiaque 51.

La caractéristique la plus remarquable des CSM est leur expression modérée de HLA de classe I et leur absence d’expression de HLA de classe II., entraînant ainsi leur immunoprivilège 4. Dans de nombreux essais cliniques, il a été constaté que les CSM ne déclenchent pas de réactions immunologiques aussi longtemps que 12 mois après la transplantation 52. En revanche, ils sont connus pour avoir des propriétés immunosuppressives, Par exemple, en favorisant la maturation des monocytes vers des macrophages anti-inflammatoires de type M2 et en produisant des médiateurs solubles tels que le facteur de croissance transformant β1, facteur de croissance des hépatocytes, prostaglandine E2, indoléamine 2,3‐dioxygénase, hème oxygénase‐1, HLA-G5 soluble, et l'interleukine anti‐inflammatoire 10 [53]. Les MSC arrêtent également la maturation des lymphocytes B et des dendritiques, réguler négativement les récepteurs activateurs des cellules tueuses naturelles, supprimer la prolifération des cellules T auxiliaires et des cellules T cytotoxiques, et inhibent la production par les lymphocytes T de cytokines pro-inflammatoires 54. Grâce à leurs propriétés immunomodulatrices, Les CSM sont utilisées pour traiter la maladie du greffon contre l'hôte 55 et peut résoudre l'inflammation dans les cœurs infarcis.

Communication directe du MSC avec les cellules cibles
Les CSM interagissent également avec d'autres cellules directement via des contacts cellule-cellule impliquant des jonctions lacunaires 46 et nanotubes tunnellisés. Par exemple, Les MSC sont capables de transférer des mitochondries via des nanotubes 45, obtenant ainsi une cardioprotection via la récupération de la chaîne respiratoire dans les myocytes.

Par communication directe et indirecte avec les cellules des sites blessés, Les MSC recrutent d'autres cellules souches pour faciliter la régénération des tissus blessés. Un exemple de telles interactions est l’axe SDF-1α/CXCR4, qui régule le déplacement des cellules souches hématopoïétiques vers le myocarde blessé 56. De plus, les cardiomyocytes peuvent réintégrer le cycle cellulaire après un traitement avec certaines cytokines sécrétées par les CSM (PAR EX., TGFβ). Ces observations suggèrent que les MSC peuvent déclencher la réparation des tissus blessés. Ces caractéristiques intrinsèques des CSM en font des candidats idéaux pour la thérapie cardiaque régénérative. Chiffre 1 résume les mécanismes biologiques de l’action des CSM.

Chiffre 1
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Mécanismes d’action des cellules souches mésenchymateuses dans les maladies cardiovasculaires. Abréviation: GVHD, maladie du greffon contre l'hôte. Source: Servier Medical Art, modifié.

Études cardiovasculaires précliniques impliquant des CSM
La plupart des mécanismes cellulaires mentionnés ci-dessus par lesquels les CSM agissent dans les maladies cardiovasculaires ont été identifiés à l'origine dans des études animales.. Le potentiel des CSM à se différencier en cardiomyocytes et à se greffer dans le myocarde a été démontré dans des expériences pionnières chez la souris. 28, qui ont révélé l'expression du desmin, Chaîne lourde β-myosine, α-actine, troponine T cardiaque, et phospholamban, ainsi que l'organisation sarcomérique des protéines contractiles, dans les ventricules gauches de souris ayant reçu une injection de BM‐MSC humaines. Cela et une autre étude animale 57 ont montré que les effets bénéfiques après l'injection de MSC dépassent ceux attribuables à la simple différenciation et à la greffe de MSC. En raison de leurs propriétés immunosuppressives, Il a été démontré que les CSM améliorent les affections liées aux troubles cardiaques non ischémiques en résolvant l'inflammation et en améliorant la fonction cardiaque via des actions paracrines dans un modèle de myocardite aiguë chez le rat. 58.

Il a été démontré que l'injection percutanée de CSM allogéniques dans des cœurs de porcs infarcis entraîne une greffe à long terme., amélioration de la fraction d'éjection, diminution de la formation de tissu cicatriciel, et avantages pour la fonction cardiaque générale. De plus, cette procédure s'est avérée sûre et produit des effets d'immunoprivilège dans les cellules transplantées, car ils ne sont pas rejetés par les receveurs allogéniques 59. Les effets bénéfiques des CSM ne se limitent pas aux modèles animaux d'infarctus du myocarde aigu et/ou subaigu. Des résultats prometteurs ont également été observés dans un modèle chronique de cardiopathie ischémique chez le chien dans lequel les CSM se sont révélées capables de se différencier en cellules musculaires lisses et en cellules endothéliales., provoquant ainsi une augmentation de la vascularisation et une amélioration de la fonction cardiaque 60. Des CSM autologues ont également été administrées en toute sécurité dans un modèle chronique de cardiomyopathie induite par ischémie-reperfusion chez le porc., entraînant ainsi un remodelage inverse structurel et fonctionnel 61.

Les modèles de grands animaux tels que les porcs sont les meilleurs pour combler le fossé entre la recherche fondamentale et les applications cliniques, car leur taille, l'anatomie et la physiologie sont similaires à celles des humains. Ces modèles aident non seulement à sélectionner le nombre optimal de cellules transplantées et le moment de la transplantation, mais également à établir la meilleure méthode. (transendocardique vs. intracoronaire vs. intraveineux) pour la délivrance et l'imagerie de CSM transplantées 62. Même si les résultats des études précliniques sont très prometteurs, montrant une amélioration dans un large éventail de fonctions cardiaques - augmentation de la fraction d'éjection, diminution du tissu cicatriciel, remodelage inversé, contractilité améliorée, perfusion cardiaque augmentée, et augmentation de la densité des vaisseaux sanguins 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64— l'évaluation à long terme de la sécurité et de l'efficacité des CSM est toujours nécessaire.

Traduction du potentiel régénérateur des CSM dans des essais cliniques cardiovasculaires
Les considérations fondamentales dans les applications cliniques des thérapies cellulaires pour stimuler la réparation et la régénération du myocarde sont une sécurité sans compromis et une efficacité clinique maximisée.. Un infarctus du myocarde humain typique implique la perte d'environ 1 milliards de cardiomyocytes et 2 à 3 milliards d'autres (principalement endothélial) cellules myocardiques 65, menant (malgré un traitement médical maximisé) à un impact négatif important sur la durée et la qualité de vie 1, Au niveau du laboratoire, la maximisation de la sécurité clinique implique l'évaluation de la stabilité chromosomique 66. La maximisation du potentiel cellulaire en matière de capacité de régénération implique l’identification ou le choix du type de cellule, prétraitement cellulaire potentiel, et la méthode de livraison pour assurer une adoption élevée dans la zone cible.

Effet de la transplantation de CSM dans l'infarctus aigu du myocarde
Dans des essais axés sur l'application des CSM dans l'infarctus du myocarde aigu/subaigu, Les BM-MSC ont été couramment utilisés (Tableau 1). Dans une étude pionnière, le court terme (6 mois) la sécurité des injections intraveineuses de CSM allogéniques a été analysée. Aucune arythmogénicité ni tumorigénicité n’a été observée, et les scores globaux des symptômes et les fractions d'éjection avaient tendance à s'améliorer par rapport aux effets du groupe placebo. 67. Dans une autre étude, Les BM‐MSC se sont révélés sans danger pour un petit groupe de patients présentant un infarctus aigu du myocarde au cours d'un suivi de 5 ans. 68.

Tableau 1. Essais cliniques sélectionnés impliquant des CSM dans les troubles cardiovasculaires
Trouble Acronyme et/ou numéro de l’essai Phase Type d’essai Cellules appliquées Quantité de cellules Délai depuis le début Méthode d’administration Résultats Référence
Infarctus du myocarde NCT00114452 I randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, augmentation de dose alio BM‐MSC 0.5 × 106/kg, 1.6 × 106/kg, 5.0 × 106/kg 1 à 10 jours intraveineuse aucune arythomogénicité, pas de tumorogénicité [ 67]
Infarctus du myocarde NCT00877903 II randomisé, en double aveugle, alio BM‐MSC contrôlés par placebo non divulgués <7 jours intraveineuse ↓ hypertrophie ↓. arythmie, remodelage inverse du ventricule gauche ‐
Infarctus du myocarde NTR1553 I non randomisé, BM-MSC automatiques contrôlés >10 × l06 <1 mois intramyocardique aucun effet indésirable [ 68]
Infarctus du myocarde APOLLO, NCT00442806 I/IIa randomisé, en double aveugle, Les AT‐MSC automatiques contrôlées par placebo sont en moyenne de 17,4 ± 4,1 × 106 <24 heures intracoronaire aucun effet indésirable ↓. tissu cicatriciel ↑ perfusion [ 69]
Infarctus du myocarde - pilote premier chez l'homme alio WJ-MSC 30 × 106 5–7 jours transcoronaire aucun effet indésirable [ 13]
Infarctus du myocarde NCT01291329 II randomisé, en double aveugle, alio WJ‐MSC contrôlés par placebo 6 × 106 5–7 jours intracoronaire ↑ fraction d’éjection ↓ perfusion cardiaque [ 70]
Infarctus du myocarde CADUCÉE, NCT00893360 I prospectif, randomisé, MSC automatiques contrôlés + CSC 12.5, 25 × 106 1, 5–3 mois intracoronaire ↓ tissu cicatriciel ↑ contractilité [ 71]
Cardiomyopathie ischémique chronique POSEIDON, Comparaison randomisée NCTO1087996 I/II, escalade de dose alio vs auto BM‐MSC 20, 100, 200 × 106 sans objet transendocardique ↑ fraction d’éjection ↓ tissu cicatriciel [ 73]
Cardiomyopathie ischémique chronique TAC‐HFT, NCT00768066 I/II randomisé, aveugle, BM‐MSC automatiques contrôlées par placebo vs BMMNC automatiques 100, 200 × 106 sans objet transendocardique aucun effet indésirable ↓ taille de l'infarctus [ 74]
Cardiomyopathie ischémique chronique PROMETHEUS, NCT00587990 I/II randomisé, aveugle, BM‐MSC automatiques contrôlées par placebo 2 × 107, 2 × 108 sans objet intramyocardique locale ↑ contraction ↓ tissu cicatriciel [ 75]
Cardiomyopathie ischémique chronique PRÉCIS, NCT00426868 II randomisé, contrôlé par placebo, AT-MSC automatiques en double aveugle 0.4 × 106 / kilos, 0.8 × 106 / kilos, 1.2 × 106 /kg sans objet transendocardique ↑ masse ventriculaire gauche ↑ contractilité ↑ perfusion [ 76]
Cardiomyopathie ischémique chronique C‐CURE, NCT00810238 II/III randomisé, en simple aveugle, BM-MSC automatiques préconditionnés 6 à 11 × 108 sans objet endoventriculaire ↑ fraction d'éjection [ 77]
Insuffisance cardiaque ischémique GRAPHIQUE‐1 NCTO 1768702 III prospectif, multicentrique, randomisé, contrôlé, BM-MSC automatiques en double aveugle >24 × 106 non applicable par voie endomyocardique avec un cathéter à rétention améliorée aucun effet indésirable [ 78]
Cardiomyopathie ischémique chronique, angine réfractaire MyStromal Cell, NCT01449032 II randomisé, en double aveugle, alio AT‐MSC contrôlés par placebo et stimulés par le VEGF non divulgué sans objet intramyocardique non publié [ 79]
Abréviations: AT-MSC, MSC dérivées du tissu adipeux; BMMNC, cellules mononucléées de la moelle osseuse; BM-MSC, MSC dérivées de la moelle osseuse; WJ-MSC, Wharton’s jelly‐derived MSCs.
En plus des BM‐MSC, Les AT‐MSC ont également été testées pour leur efficacité dans la régénération myocardique (Tableau 1). Dans le procès APOLLO, l'application des AT‐MSC a entraîné une amélioration de la fonction cardiaque, perfusion élevée, et une diminution de l'étendue du tissu cicatriciel 69. Sur la base des résultats de cette étude, une phase III ADVANCE en cours (NCT01216995) le procès a été lancé. Les MPC sont également testés pour leur sécurité, faisabilité et efficacité dans le traitement de l'infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST après leur administration intracoronaire dans l'essai AMICI (NCT01781390).

WJ est également une source prometteuse de CSM pour une application clinique dans le traitement de l'infarctus aigu du myocarde.. Les WJ‐MSC se sont révélés sûrs et bénéfiques dans deux études indépendantes 13, 70, et a également eu des effets positifs sur la taille de l'infarctus et la contractilité du ventricule gauche 59.

Dans une étude utilisant un modèle différent, CADUCEUS, l'application de cardiosphères (mélange de MSC autologues avec des CSC) a été effectué. Cette étude a révélé une diminution modérée du tissu cicatriciel et une augmentation de la masse cardiaque viable et de la contractilité dans le groupe de traitement.; cependant, il n'y a eu aucun changement dans la fraction d'éjection 71. Un suivi d'un an a montré que la sécurité et les effets thérapeutiques de l'intervention étaient maintenus 72.

L'efficacité de la transplantation de MSC est la plus élevée dans la cardiomyopathie ischémique chronique
La cardiomyopathie ischémique chronique est un autre trouble cardiovasculaire dans lequel les CSM font l'objet d'une évaluation intensive et sont considérées comme très efficaces. (Tableau 1). Dans l'essai POSEIDON, les applications transendocardiques allogéniques et autologues des BM‐MSC ont été comparées. Les deux types de cellules ont produit des effets similaires : amélioration de la fraction d'éjection et diminution de la taille de la cicatrice au sein de l'organisme. 1 un an après l'intervention 73.

Dans l'essai TAC‐HFT, the effects of BM‐MSCs and bone marrow mononuclear cells (BMMNC) have been compared. Neither cell type triggered serious adverse effects; cependant, BM-MSC, but not BMMNCs, caused a decrease in infarct size and improvements in contractility and overall quality of life; cependant, no changes in ejection fraction have been observed 74.

BM-MSC’ beneficial effects in treating chronic ischemic cardiomyopathy are clear, but the effects tend to be limited and localized to the injection site. In the PROMETHEUS study, patients undergoing coronary artery bypass grafting received autologous MSCs. An 18‐month follow‐up showed improved contraction and perfusion and decreased scar tissue size in injected segments. Cependant, the small number of participants and the lack of a placebo group restricts the degree to which these results can be generalized 75.

The effects of MSCs transplantation may be limited not only by the site of injection but also by the number of transplanted cells. Most of the aforementioned trials used dose‐escalation approaches (allant de 12.5 × 106 à 11 × 108), whereas the ongoing TRIDENT trial—a phase II clinical trial (NCT02013674)—intends to establish the optimal number of transendocardially transplanted allogeneic MSCs, which should at least correspond to the number of cells lost during myocardial infarction while still being a number that is possible to culture and inject.

Bone marrow is not the only source of MSCs that has been tested for treating chronic ischemic cardiomyopathy. AT‐MSCs also yield improvements in total left ventricular mass, contractilité cardiaque et perfusion chez les patients sans option atteints de cardiomyopathie ischémique chronique, comme le montre l’étude PRECISE 76. Un essai de phase II en cours (CONCERT‐CHF) teste la sécurité et l'efficacité des injections transendocardiques de CSM autologues ainsi que de CSC positives au c‐kit chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique.

Une approche légèrement différente implique un prétraitement des CSM avec des cytokines avant la transplantation. Dans l'étude C‐CURE, Les MSC ont été préconditionnées avec un cocktail de cytokines cardiogéniques avant application. Augmentation de la fraction d'éjection, volume télésystolique, 6La distance de marche en minutes et la qualité de vie générale ont été observées, sans toxicité systémique ni effets indésirables au sein 2 années 77. Dans cette approche, MSCs with an increased commitment to a cardiopoietic lineage are believed to be more promising than unstimulated MSCs. The C‐CURE results inspired the multinational CHART‐1 trial, conducted in 39 hôpitaux. A recent update from this study has demonstrated the safety of cardiogenic conditioned BM‐MSCs from patients 39 weeks after transplantation 78.

A similar approach has been used in the MyStromalCell study, in which patients received VEGF‐stimulated AT‐MSCs 79. In that study, prior to transplantation, AT‐MSCs were stimulated to differentiate toward an endothelial lineage by culturing for 7 days in VEGF‐A165‐stimulation medium.

Fait intéressant, there are no current trials making direct comparisons of the effects of MSCs from different sources (PAR EX., AT‐MSCs vs. BM-MSC) in the treatment of any cardiac disorder. De la même manière, no studies have compared cell delivery methods in this manner. This lack of information complicates making assumptions about optimal cell sources or delivery methods.

Studies to date have generally provided optimistic observations concerning the application of MSCs in the treatment of cardiovascular disorders (acute or chronic).

In several models, MSCs have been shown to decrease scar tissue size, increase perfusion and contractility of the injured heart, induce neovasculogenesis and antifibrotic effects in damaged cardiac tissue, and generally improve quality of life. Cependant, there is still a need for large, comprehensive, randomized controlled multicenter studies comparing crucial features of MSCs application in CVDs (PAR EX., source and number of cells, conditions de culture, temps, and method of application). Several such studies are in progress, thus warranting cautious optimism with regard to the clinical application MSCs in the near future. Tableau 1 presents selected clinical trials involving MSCs in cardiovascular disorders.

Enhancing the Efficiency of MSC Therapy: Future Goals
Despite the promising results of clinical studies involving MSCs, constant efforts to enhance MSC performance are being made, primarily because effects observed in preclinical studies are stronger than those in clinical trials. To achieve the best clinical results, optimal conditions for transplantation must be established. These conditions involve duration of the disease (acute or chronic disorder); the dose of cells applied; the overall patient condition, sex and age of the patient; and the age of the cell donor in cases of allogeneic transplants.

The method of cell delivery (intracoronaire vs. transendocardique vs. intraveineux) is also being debated 37. On the basis of the conclusions of cardiovascular clinical trials, the transendocardial application of 20–100 × 106 MSCs in treating chronic ischemic cardiomyopathy may deliver the best results. Cependant, there is a lack of comprehensive studies discussing these issues and showing a reliable efficacy of MSCs transplantation that exceeds the efficacy of standard procedures alone. Finalement, combined therapies may prove most viable. An interesting concept is to test MSCs as an adjunctive therapy in patients receiving left ventricular assist devices 80.

There is also a lack of data showing the optimal source of MSCs for transplantation. As shown in basic science studies, MSCs can differ across sources in their regenerative potential, c'est, in their level of secreted trophic factors or propensity toward different lineages. Cependant, there are many discrepancies among published data regarding the properties of BM‐, AT‐, and WJ‐MSCs. Donc, comprehensive studies are needed to obtain consistent results. Such studies may also improve cell preparation methods for specific clinical trials.

The absence of differences between the effect of autologous and allogeneic BM‐MSCs used in clinical studies for the treatment of ischemic cardiomyopathy has previously been reported 73. Cependant, allogeneic cells have advantages over autologous cells in that they can be prepared, expanded and characterized more quickly as off‐the‐shelf‐products that are ready to be applied when needed. Our 13 and another group 70 have suggested the use of an innovative source of allogeneic MSCs, WJ, for treating cardiac disorders. In the CIRCULATE study, Les WJ‐MSC seront isolées des cordons ombilicaux et caractérisées sur la base de leurs caractéristiques moléculaires et de leur capacité à traiter les troubles cardiaques à la fois dans des modèles in vivo et dans un essai clinique.. Cette approche peut répondre aux besoins non satisfaits concernant l'application clinique des MSC, qui incluent, sans s'y limiter, la faible disponibilité de cellules autologues abondantes dans le court laps de temps qui suit une insuffisance cardiaque. On estime que l'infarctus du myocarde est associé à une perte d'environ 109 myocytes cardiaques 65. Ainsi, c'est l'ordre de grandeur des cellules nécessaires à la transplantation dans les jours qui suivent un incident cardiaque. Une approche prête à l'emploi semble plus réalisable que l'expansion cellulaire autologue pour répondre à ce besoin..

De plus, because cardiovascular disorders mainly affect elderly people with comorbidities (PAR EX., diabète), it is safe to assume that their autologous cells would also suffer “comorbidities,” thereby diminishing the long‐term therapeutic effects of transplanted autologous cells. This risk is overcome via the application of “healthy, young” allogeneic cells.

Sophisticated methods for increasing MSCs efficacy involve (un) cell transplantation in combination with pharmacotherapy 80; (b) MSCs genetic modification (PAR EX., increasing engraftment potential 81), which may be effective but also hazardous and nonphysiological; (c) MSCs preconditioning (PAR EX., with VEGF, insulin‐like growth factor 1 , bone morphogenetic protein 2 or basic fibroblast growth factor) 64, 79, 82 to induce their differentiation or increase their paracrine properties; and d) application of MSCs on scaffolds 83 or in microcapsules 84 to increase their retention. Future studies are expected to reveal which of these approaches provide the greatest treatment efficacy.

Despite numerous clinical studies showing beneficial effects of MSCs in treating cardiovascular disorders, some authors have called into question the nature of MSCs, and have even suggested that MSCs and fibroblasts cannot be distinguished on the basis of morphology, cell‐surface markers, differentiation potential or immunologic properties 85-87. This highlights the importance of defining MSCs properly and may reflect the trap of inaccurate nomenclature, because no stem‐cell nature would be expected in fibroblasts.

Fait intéressant, despite of all abovementioned concerns, le niveau d'amélioration de la fraction d'éjection ventriculaire gauche observé dans les essais de thérapie cellulaire est comparable aux niveaux observés avec l'utilisation des traitements pharmacologiques les plus efficaces 39. Une critique courante des thérapies cellulaires visant à stimuler la réparation et la régénération du myocarde concerne leur effet apparemment faible sur la contractilité du myocarde., généralement évalué comme la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG). Il convient de noter que les améliorations de la FEVG généralement signalées chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque d'environ 2 % à 4 % 88 ne sont pas différents de l’effet typique des thérapies pharmacologiques largement reconnues (PAR EX., bêta‐bloquants +2.9% 89, blocage des récepteurs de l'angiotensine +1.3% 90, inhibition de l'aldostérone +2.0% 91 ou thérapie de resynchronisation cardiaque +2.7% 92. It is expected that improvements in cell therapy including the use of unlimited cell sources, reproducible cell harvest, preparation protocols and standardized delivery methods taking advantage of the latest technology will translate into advancing beyond the magnitude of the effect of contemporary pharmacotherapy.

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Thérapie par cellules souches en Europe

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Conclusion
A number of unique features of MSCs discussed above make them unique and promising therapeutic agents, in the field of stem cell research. Rather than being typical stem cells that differentiate into effector cells, which directly trigger the regeneration of damaged tissues (similar to construction workers at a construction site), they act as governing cells that secrete mediators and/or directly interact with other cells and subsequently stimulate or recruit those cells to perform regenerative actions (similarly to construction site supervisors). To conclusively demonstrate these effects, additional well‐designed randomized multicenter studies are needed before MSCs treatment can become a therapy of choice for the fundamental health problem worldwide, CVD. Allogeneic MSCs are particularly interesting as therapeutic agents because they are not only free of fundamental biologic limitations of autologous cells 93 but also can be used as “off‐the‐shelf” therapeutic agents 13.

In a mutual relationship to clinical trials, important issues that need to be addressed at the pre‐clinical and early clinical stage of MSCs applications involve (un) reduction or elimination of cell antigenicity to reduce or eliminate rejection 54, (b) continued development of improved delivery techniques to enhance myocardial retention and engraftment 62, et (c) cell engineering and /or preconditioning 94 to enhance regenerative capacities and enhance survival. Recent study in subacute myocardial infarction in humans indicates an unprecedented high‐grade (systematically 30%–35%) myocardial uptake of transcoronary‐administered naturally low‐immunogenic WJ‐MSCs 39. This exceeds by ≈5‐fold the myocardial uptake of other cell types (such as unselected or selected bone‐marrow hematopoetic or mesenchymal cells) 95 in subacute human myocardial infarction, indicating an important clinical research direction 96.