Dernière mise à jour: Août 17, 2026
Cellules souches mésenchymateuses dans la régénération cardiovasculaire: Orientations de recherche émergentes et applications cliniques
Marcin Majka Maciej Sułkowski Bogna Badyra Piotr Musiałek
https://est ce que je.org/10.1002/sctm.16-0484
Les données expérimentales et cliniques précoces suggèrent que, en raison de plusieurs propriétés uniques, cellules souches mésenchymateuses (MSC) peut être plus efficace que d’autres types de cellules pour les maladies difficiles à traiter ou incurables. En raison de leur facilité d’isolement et de culture ainsi que de leurs capacités sécrétoires et immunomodulatrices, Les CSM sont l'option la plus prometteuse dans le domaine des thérapies cellulaires. Bien que les MSC provenant de diverses sources partagent plusieurs caractéristiques communes, ils présentent également plusieurs différences importantes. Ces variations peuvent refléter, en partie, propriétés régionales spécifiques des niches d'où proviennent les cellules. De plus, les caractéristiques morphologiques et fonctionnelles des CSM sont susceptibles de varier selon les protocoles d'isolement et les conditions de culture cellulaire. Ces observations suggèrent qu'une préparation minutieuse des protocoles de fabrication sera nécessaire pour une utilisation plus efficace des MSC dans les futurs essais cliniques.. Un infarctus du myocarde humain typique implique la perte d'environ 1 milliards de cardiomyocytes et 2 à 3 milliards d'autres (principalement endothélial) cellules myocardiques, menant (malgré un traitement médical maximisé) à un impact négatif important sur la durée et la qualité de vie. Malgré plus d'une décennie de recherches intensives, rechercher le «meilleur» (sûr et efficace au maximum) le type de cellule responsable de la régénération du myocarde se poursuit. Dans cette revue, nous résumons les informations sur les caractéristiques les plus importantes des MSC et les découvertes récentes dans le domaine de la recherche sur les MSC, et décrire les données actuelles des études précliniques et cliniques précoces sur l'utilisation des CSM dans la régénération cardiovasculaire. Médecine translationnelle des cellules souches 2017;6:1859–1867
____________________________
Publicité:
Thérapie par cellules souches Europe
____________________________
Déclaration d'importance
Cette revue concise discute des applications actuelles et futures des cellules souches mésenchymateuses (MSC) en thérapie des troubles cardiovasculaires. Il résume les essais précliniques et cliniques menés dans ce domaine en mettant l'accent sur les mécanismes d'action des CSM.. Son principal impact réside dans un résumé complet des études en cours et terminées..
Introduction
Maladies cardiovasculaires (CVD) sont la première cause de décès dans le monde 1. Les maladies cardiovasculaires touchent non seulement les personnes âgées, mais également les personnes d'âge moyen, au sommet de leurs capacités professionnelles et sociales.; ainsi, Les maladies cardiovasculaires constituent un énorme problème médical et économique dans la société.
Les dernières décennies ont été marquées par d’énormes progrès dans les thérapies pharmacologiques et endovasculaires., ainsi que dans les techniques chirurgicales, et aujourd'hui, de nombreux efforts sont consacrés à la prévention des maladies cardiaques 1. Néanmoins, Les maladies cardiovasculaires restent un fardeau chronique et progressif chez une proportion importante de patients, conduisant à une insuffisance cardiaque nécessitant une transplantation cardiaque ou une assistance ventriculaire gauche permanente 1.
Parmi les thérapies expérimentales du futur, artificiel (mécanique) remplacement du cœur 2 et approches régénératrices cardiaques (y compris les cœurs biologiques) restent les plus prometteurs. Aujourd'hui, les cellules souches sont au cœur des stratégies thérapeutiques régénératives.
Découvert dans 1970 [3], cellules souches mésenchymateuses (MSC) possèdent plusieurs caractéristiques spécifiques qui en font des candidats importants pour les futures thérapies cardiaques régénératives. Aujourd'hui, Les CSM sont définies par la Société Internationale de Thérapie Cellulaire comme étant auto-renouvelables., cellules multipotentes qui présentent une adhérence plastique dans des conditions de culture standard et expriment CD73 et CD90 mais pas CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19, ou marqueurs de surface HLA‐DR, avec une capacité de différenciation multilignée in vitro 4. Les MSC sont également connues sous le nom de cellules souches stromales mésenchymateuses, cellules progénitrices adultes multipotentes, cellules de signalisation médicinales, et cellules progénitrices mésenchymateuses (MPCSS MPCS); cependant, Les MPC sont également parfois classées comme une population distincte de cellules 5.
Parmi les sources de MSC, moelle 3 et du tissu adipeux 6 ont été les plus étudiés à ce jour. Cependant, Les CSM se trouvent également dans le sang du cordon ombilical 7, pulpe dentaire 8, liquide synovial 9, liquide amniotique 10, et les urines 11. Cordon ombilical Gelée de Wharton (WJ)Les MSC dérivées de ‐ ont récemment attiré une attention considérable, en raison de certaines de leurs propriétés uniques et de leur faisabilité d’utilisation comme source « illimitée » de cellules régénératives 12, 13.
Bien que les MSC provenant de diverses sources partagent plusieurs caractéristiques, ils présentent également plusieurs différences. Ces variations dans les populations de MSC peuvent refléter des propriétés régionales particulières des niches dont elles sont issues.. Les caractéristiques des MSC sont également sensibles aux variations des conditions de culture cellulaire et des protocoles d'isolement. 14-16.
Propriétés des MSC dérivées de la moelle osseuse (BM-MSC), tissu adipeux (AT-MSC) et WJ (WJ-MSC) varient selon les conditions de culture et au cours de la différenciation 15-17. Par exemple, Les WJ-MSC expriment le potentiel de prolifération le plus élevé indépendamment des conditions de culture cellulaire 18, 19. AT-MSC et BM-MSC, mais pas les WJ-MSC, cultivés en présence de sérum produisent de grandes quantités de composants de la matrice extracellulaire. Seuls les AT-MSC sont capables de produire du collagène (je, II, et III). Quelles que soient les conditions de culture cellulaire, Les BM‐MSC préservent des caractéristiques proangiogéniques élevées 15-17. D'autres études ont montré que les BM‐MSC sont les cellules les plus immunosuppressives. Ces observations suggèrent que les propriétés des MSC dépendent fortement de la source cellulaire et des conditions de culture. 18, 20, 21 et pourrait suggérer l'utilisation la plus efficace de divers types de CSM dans les futurs essais cliniques.
Cette revue vise à présenter des informations concises sur les découvertes récentes et l'utilisation clinique des CSM dans le domaine de la recherche cardiovasculaire..
Rôles des MSC en thérapie cardiovasculaire
Différenciation directe: Ce n'est pas le mécanisme principal des MSC’ Action
Le cœur est une pompe constituée d’un squelette de matrice extracellulaire peuplé de cellules, environ 30% dont des cardiomyocytes et 70% dont des cellules endothéliales 22. Les MSC ont le potentiel de se différencier en plusieurs types de cellules, y compris les cardiomyocytes 23, 24. Des cellules de type MSC peuvent être trouvées dans les niches adventielles périvasculaires 25; de plus, ces cellules peuvent être différenciées épigénétiquement in vitro en précurseurs cardiovasculaires 26. Certains auteurs ont suggéré un potentiel de différenciation encore plus large des CSM in vitro, en cellules neurales et gliales., myocytes squelettiques, hépatocytes, et cellules endothéliales 27 - et in vivo, parce que de nouveaux cardiomyocytes 28, cellules musculaires lisses vasculaires, et des cellules endothéliales ont été trouvées sur les sites d'injection de MSC 29. Ces études et autres recherches 30 ont montré que les CSM contribuent à la néovasculogenèse via la formation de grands et petits vaisseaux, quelle que soit la nouvelle génération musculaire. Bien que les CSM soient capables de se différencier en différents types de cellules, y compris les cardiomyocytes et les cellules endothéliales, ce n'est probablement pas leur principal mécanisme d'action dans la régénération cardiovasculaire 29.
Rétention cardiaque versus greffe de CSM
Une délivrance efficace et une rétention améliorée des cellules régénératives sont fondamentales pour produire un effet thérapeutique significatif 31-35 car si les cellules n'atteignent pas la zone cible en premier lieu, ils n'ont aucune chance d'exercer un quelconque effet. Un autre problème fondamental est la greffe à long terme des cellules thérapeutiques.. Ce dernier peut être, dans une certaine mesure, évalué sur des modèles animaux 36 mais pas encore systématiquement chez l'homme en raison de limitations techniques et de sécurité et de limitations spécifiques à l'étiquette telles que tout effet toxique potentiel sur la cellule 37 et/ou excrétion du marqueur de la cellule thérapeutique (c'est, dans la plupart des cas, dépendant du temps) et peut fournir un faux signal de la présence cellulaire (cellule contre. présence de l'étiquette) 38.
Le taux de greffe de MSC semble plutôt faible 28. Ce phénomène contredit de nombreuses observations précliniques et cliniques selon lesquelles les effets bénéfiques robustes de la transplantation de CSM, comme une diminution de la fibrose, la stimulation de l'angiogenèse, et la restauration de la fonction contractile, ont été observés. Utiliser une technique de livraison améliorée, notre groupe a récemment atteint un taux de rétention élevé et reproductible (≈30%) des WJ-MSC marquées au 99Tc dans la zone péri-infarctus chez l'homme après un récent infarctus du myocarde 39.
Parmi les principaux mécanismes d’action des MSC, sécrétion paracrine 40-43 et interactions cellule-cellule 44-46 semble être le plus important. Avec ces mécanismes, l'administration répétée de cellules thérapeutiques peut être bien plus pertinente pour l'effet thérapeutique que l'accent mis sur la prise de greffe à long terme.
La sécrétion de divers composés est une caractéristique unique des MSC
Les MSC sécrètent diverses cytokines, y compris la prolifération des cellules hématopoïétiques et les signaux de différenciation tels que l'interleukine‐6, tyrosine kinase de type fms 3 ligand, un facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages 47, 48. Ils sont capables d'induire une cardioprotection via l'inhibition de l'apoptose des cardiomyocytes autour de la zone d'administration par la sécrétion de facteurs anti‐apoptotiques et angiogéniques., comme les protéines sécrétées liées aux frisottis 2, qui module la voie de signalisation Wnt 41, et facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui stimule l'angiogenèse 40. La sécrétion de molécules proangiogéniques est cruciale pour la néovasculogenèse dans les coeurs infarcis, car les CSM dépourvues de VEGF sont moins efficaces 40.
Surtout, au-delà de la production de cytokines, Les CSM sécrètent des métalloprotéinases qui réorganisent la matrice extracellulaire du tissu cicatriciel 49. Un remodelage inverse du tissu cicatriciel et des effets antifibrotiques dans le tissu myocardique nécrotique sont nécessaires à la régénération et à la restauration fonctionnelle des cœurs infarcis.. De plus, Les MSC stimulent également directement la prolifération et la différenciation des cellules souches cardiaques endogènes (CSC) 50, contribuant ainsi à la régénération musculaire.
Fait intéressant, les cytokines solubles et les facteurs de remodelage ne sont pas les seuls agents sécrétés par les MCS. Les exosomes sont de petites vésicules extracellulaires pouvant contenir des microARN et induire des effets biologiques, même dans des endroits éloignés. Il a été démontré que les CSM sécrètent des exosomes qui diminuent la taille de l'infarctus dans un modèle murin de lésion d'ischémie/reperfusion myocardique 43.
Immunomodulation: Un attribut clé du potentiel de régénération du MSC
L’immunité innée et adaptative coordonnent des événements distincts et mutuellement non exclusifs régissant la réparation cardiaque. Élimination des débris cellulaires, croissance compensatoire du tissu cardiaque restant, activation de cellules précurseurs résidentes ou circulantes, modifications quantitatives et qualitatives du réseau vasculaire, la formation d'une cicatrice fibreuse et la réponse inflammatoire guident le processus de régénération suite à une lésion cardiaque 51.
La caractéristique la plus remarquable des CSM est leur expression modérée de HLA de classe I et leur absence d’expression de HLA de classe II., entraînant ainsi leur immunoprivilège 4. Dans de nombreux essais cliniques, il a été constaté que les CSM ne déclenchent pas de réactions immunologiques aussi longtemps que 12 mois après la transplantation 52. En revanche, ils sont connus pour avoir des propriétés immunosuppressives, Par exemple, en favorisant la maturation des monocytes vers des macrophages anti-inflammatoires de type M2 et en produisant des médiateurs solubles tels que le facteur de croissance transformant β1, facteur de croissance des hépatocytes, prostaglandine E2, indoléamine 2,3‐dioxygénase, hème oxygénase‐1, HLA-G5 soluble, et l'interleukine anti‐inflammatoire 10 [53]. Les MSC arrêtent également la maturation des lymphocytes B et des dendritiques, réguler négativement les récepteurs activateurs des cellules tueuses naturelles, supprimer la prolifération des cellules T auxiliaires et des cellules T cytotoxiques, et inhibent la production par les lymphocytes T de cytokines pro-inflammatoires 54. Grâce à leurs propriétés immunomodulatrices, Les CSM sont utilisées pour traiter la maladie du greffon contre l'hôte 55 et peut résoudre l'inflammation dans les cœurs infarcis.
Communication directe du MSC avec les cellules cibles
Les CSM interagissent également avec d'autres cellules directement via des contacts cellule-cellule impliquant des jonctions lacunaires 46 et nanotubes tunnellisés. Par exemple, Les MSC sont capables de transférer des mitochondries via des nanotubes 45, obtenant ainsi une cardioprotection via la récupération de la chaîne respiratoire dans les myocytes.
Par communication directe et indirecte avec les cellules des sites blessés, Les MSC recrutent d'autres cellules souches pour faciliter la régénération des tissus blessés. Un exemple de telles interactions est l’axe SDF-1α/CXCR4, qui régule le déplacement des cellules souches hématopoïétiques vers le myocarde blessé 56. De plus, les cardiomyocytes peuvent réintégrer le cycle cellulaire après un traitement avec certaines cytokines sécrétées par les CSM (PAR EX., TGFβ). Ces observations suggèrent que les MSC peuvent déclencher la réparation des tissus blessés. Ces caractéristiques intrinsèques des CSM en font des candidats idéaux pour la thérapie cardiaque régénérative. Chiffre 1 résume les mécanismes biologiques de l’action des CSM.
Chiffre 1
Ouvrir dans la visionneuse de figuresPowerPoint
Mécanismes d’action des cellules souches mésenchymateuses dans les maladies cardiovasculaires. Abréviation: GVHD, maladie du greffon contre l'hôte. Source: Servier Medical Art, modifié.
Études cardiovasculaires précliniques impliquant des CSM
La plupart des mécanismes cellulaires mentionnés ci-dessus par lesquels les CSM agissent dans les maladies cardiovasculaires ont été identifiés à l'origine dans des études animales.. Le potentiel des CSM à se différencier en cardiomyocytes et à se greffer dans le myocarde a été démontré dans des expériences pionnières chez la souris. 28, qui ont révélé l'expression du desmin, Chaîne lourde β-myosine, α-actine, troponine T cardiaque, et phospholamban, ainsi que l'organisation sarcomérique des protéines contractiles, dans les ventricules gauches de souris ayant reçu une injection de BM‐MSC humaines. Cela et une autre étude animale 57 ont montré que les effets bénéfiques après l'injection de MSC dépassent ceux attribuables à la simple différenciation et à la greffe de MSC. En raison de leurs propriétés immunosuppressives, Il a été démontré que les CSM améliorent les affections liées aux troubles cardiaques non ischémiques en résolvant l'inflammation et en améliorant la fonction cardiaque via des actions paracrines dans un modèle de myocardite aiguë chez le rat. 58.
Il a été démontré que l'injection percutanée de CSM allogéniques dans des cœurs de porcs infarcis entraîne une greffe à long terme., amélioration de la fraction d'éjection, diminution de la formation de tissu cicatriciel, et avantages pour la fonction cardiaque générale. De plus, cette procédure s'est avérée sûre et produit des effets d'immunoprivilège dans les cellules transplantées, car ils ne sont pas rejetés par les receveurs allogéniques 59. Les effets bénéfiques des CSM ne se limitent pas aux modèles animaux d'infarctus du myocarde aigu et/ou subaigu. Des résultats prometteurs ont également été observés dans un modèle chronique de cardiopathie ischémique chez le chien dans lequel les CSM se sont révélées capables de se différencier en cellules musculaires lisses et en cellules endothéliales., provoquant ainsi une augmentation de la vascularisation et une amélioration de la fonction cardiaque 60. Des CSM autologues ont également été administrées en toute sécurité dans un modèle chronique de cardiomyopathie induite par ischémie-reperfusion chez le porc., entraînant ainsi un remodelage inverse structurel et fonctionnel 61.
Les modèles de grands animaux tels que les porcs sont les meilleurs pour combler le fossé entre la recherche fondamentale et les applications cliniques, car leur taille, l'anatomie et la physiologie sont similaires à celles des humains. Ces modèles aident non seulement à sélectionner le nombre optimal de cellules transplantées et le moment de la transplantation, mais également à établir la meilleure méthode. (transendocardique vs. intracoronaire vs. intraveineux) pour la délivrance et l'imagerie de CSM transplantées 62. Même si les résultats des études précliniques sont très prometteurs, montrant une amélioration dans un large éventail de fonctions cardiaques - augmentation de la fraction d'éjection, diminution du tissu cicatriciel, remodelage inversé, contractilité améliorée, perfusion cardiaque augmentée, et augmentation de la densité des vaisseaux sanguins 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64— l'évaluation à long terme de la sécurité et de l'efficacité des CSM est toujours nécessaire.
Traduction du potentiel régénérateur des CSM dans des essais cliniques cardiovasculaires
Les considérations fondamentales dans les applications cliniques des thérapies cellulaires pour stimuler la réparation et la régénération du myocarde sont une sécurité sans compromis et une efficacité clinique maximisée.. Un infarctus du myocarde humain typique implique la perte d'environ 1 milliards de cardiomyocytes et 2 à 3 milliards d'autres (principalement endothélial) cellules myocardiques 65, menant (malgré un traitement médical maximisé) à un impact négatif important sur la durée et la qualité de vie 1, Au niveau du laboratoire, la maximisation de la sécurité clinique implique l'évaluation de la stabilité chromosomique 66. La maximisation du potentiel cellulaire en matière de capacité de régénération implique l’identification ou le choix du type de cellule, prétraitement cellulaire potentiel, et la méthode de livraison pour assurer une adoption élevée dans la zone cible.
Effet de la transplantation de CSM dans l'infarctus aigu du myocarde
Dans des essais axés sur l'application des CSM dans l'infarctus du myocarde aigu/subaigu, Les BM-MSC ont été couramment utilisés (Tableau 1). Dans une étude pionnière, le court terme (6 mois) la sécurité des injections intraveineuses de CSM allogéniques a été analysée. Aucune arythmogénicité ni tumorigénicité n’a été observée, et les scores globaux des symptômes et les fractions d'éjection avaient tendance à s'améliorer par rapport aux effets du groupe placebo. 67. Dans une autre étude, Les BM‐MSC se sont révélés sans danger pour un petit groupe de patients présentant un infarctus aigu du myocarde au cours d'un suivi de 5 ans. 68.
Tableau 1. Essais cliniques sélectionnés impliquant des CSM dans les troubles cardiovasculaires
Trouble Acronyme et/ou numéro de l’essai Phase Type d’essai Cellules appliquées Quantité de cellules Délai depuis le début Méthode d’administration Résultats Référence
Infarctus du myocarde NCT00114452 I randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, augmentation de dose alio BM‐MSC 0.5 × 106/kg, 1.6 × 106/kg, 5.0 × 106/kg 1 à 10 jours intraveineuse aucune arythomogénicité, pas de tumorogénicité [ 67]
Infarctus du myocarde NCT00877903 II randomisé, en double aveugle, alio BM‐MSC contrôlés par placebo non divulgués <7 jours intraveineuse ↓ hypertrophie ↓. arythmie, remodelage inverse du ventricule gauche ‐
Infarctus du myocarde NTR1553 I non randomisé, BM-MSC automatiques contrôlés >10 × l06 <1 mois intramyocardique aucun effet indésirable [ 68]
Infarctus du myocarde APOLLO, NCT00442806 I/IIa randomisé, en double aveugle, Les AT‐MSC automatiques contrôlées par placebo sont en moyenne de 17,4 ± 4,1 × 106 <24 heures intracoronaire aucun effet indésirable ↓. tissu cicatriciel ↑ perfusion [ 69]
Infarctus du myocarde - pilote premier chez l'homme alio WJ-MSC 30 × 106 5–7 jours transcoronaire aucun effet indésirable [ 13]
Infarctus du myocarde NCT01291329 II randomisé, en double aveugle, alio WJ‐MSC contrôlés par placebo 6 × 106 5–7 jours intracoronaire ↑ fraction d’éjection ↓ perfusion cardiaque [ 70]
Infarctus du myocarde CADUCÉE, NCT00893360 I prospectif, randomisé, MSC automatiques contrôlés + CSC 12.5, 25 × 106 1, 5–3 mois intracoronaire ↓ tissu cicatriciel ↑ contractilité [ 71]
Cardiomyopathie ischémique chronique POSEIDON, Comparaison randomisée NCTO1087996 I/II, escalade de dose alio vs auto BM‐MSC 20, 100, 200 × 106 sans objet transendocardique ↑ fraction d’éjection ↓ tissu cicatriciel [ 73]
Cardiomyopathie ischémique chronique TAC‐HFT, NCT00768066 I/II randomisé, aveugle, BM‐MSC automatiques contrôlées par placebo vs BMMNC automatiques 100, 200 × 106 sans objet transendocardique aucun effet indésirable ↓ taille de l'infarctus [ 74]
Cardiomyopathie ischémique chronique PROMETHEUS, NCT00587990 I/II randomisé, aveugle, BM‐MSC automatiques contrôlées par placebo 2 × 107, 2 × 108 sans objet intramyocardique locale ↑ contraction ↓ tissu cicatriciel [ 75]
Cardiomyopathie ischémique chronique PRÉCIS, NCT00426868 II randomisé, contrôlé par placebo, AT-MSC automatiques en double aveugle 0.4 × 106 / kilos, 0.8 × 106 / kilos, 1.2 × 106 /kg sans objet transendocardique ↑ masse ventriculaire gauche ↑ contractilité ↑ perfusion [ 76]
Cardiomyopathie ischémique chronique C‐CURE, NCT00810238 II/III randomisé, en simple aveugle, BM-MSC automatiques préconditionnés 6 à 11 × 108 sans objet endoventriculaire ↑ fraction d'éjection [ 77]
Insuffisance cardiaque ischémique GRAPHIQUE‐1 NCTO 1768702 III prospectif, multicentrique, randomisé, contrôlé, BM-MSC automatiques en double aveugle >24 × 106 non applicable par voie endomyocardique avec un cathéter à rétention améliorée aucun effet indésirable [ 78]
Cardiomyopathie ischémique chronique, angine réfractaire MyStromal Cell, NCT01449032 II randomisé, en double aveugle, alio AT‐MSC contrôlés par placebo et stimulés par le VEGF non divulgué sans objet intramyocardique non publié [ 79]
Abréviations: AT-MSC, MSC dérivées du tissu adipeux; BMMNC, cellules mononucléées de la moelle osseuse; BM-MSC, MSC dérivées de la moelle osseuse; WJ-MSC, MSC dérivées de la gelée de Wharton.
En plus des BM‐MSC, Les AT‐MSC ont également été testées pour leur efficacité dans la régénération myocardique (Tableau 1). Dans le procès APOLLO, l'application des AT‐MSC a entraîné une amélioration de la fonction cardiaque, perfusion élevée, et une diminution de l'étendue du tissu cicatriciel 69. Sur la base des résultats de cette étude, une phase III ADVANCE en cours (NCT01216995) le procès a été lancé. Les MPC sont également testés pour leur sécurité, faisabilité et efficacité dans le traitement de l'infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST après leur administration intracoronaire dans l'essai AMICI (NCT01781390).
WJ est également une source prometteuse de CSM pour une application clinique dans le traitement de l'infarctus aigu du myocarde.. Les WJ‐MSC se sont révélés sûrs et bénéfiques dans deux études indépendantes 13, 70, et a également eu des effets positifs sur la taille de l'infarctus et la contractilité du ventricule gauche 59.
Dans une étude utilisant un modèle différent, CADUCEUS, l'application de cardiosphères (mélange de MSC autologues avec des CSC) a été effectué. Cette étude a révélé une diminution modérée du tissu cicatriciel et une augmentation de la masse cardiaque viable et de la contractilité dans le groupe de traitement.; cependant, il n'y a eu aucun changement dans la fraction d'éjection 71. Un suivi d'un an a montré que la sécurité et les effets thérapeutiques de l'intervention étaient maintenus 72.
L'efficacité de la transplantation de MSC est la plus élevée dans la cardiomyopathie ischémique chronique
La cardiomyopathie ischémique chronique est un autre trouble cardiovasculaire dans lequel les CSM font l'objet d'une évaluation intensive et sont considérées comme très efficaces. (Tableau 1). Dans l'essai POSEIDON, les applications transendocardiques allogéniques et autologues des BM‐MSC ont été comparées. Les deux types de cellules ont produit des effets similaires : amélioration de la fraction d'éjection et diminution de la taille de la cicatrice au sein de l'organisme. 1 un an après l'intervention 73.
Dans l'essai TAC‐HFT, les effets des BM‐MSC et des cellules mononucléées de la moelle osseuse (BMMNC) ont été comparés. Aucun des deux types de cellules n’a déclenché d’effets indésirables graves; cependant, BM-MSC, mais pas les BMMNC, provoqué une diminution de la taille de l'infarctus et des améliorations de la contractilité et de la qualité de vie globale; cependant, aucun changement dans la fraction d'éjection n'a été observé 74.
BM-MSC’ les effets bénéfiques dans le traitement de la cardiomyopathie ischémique chronique sont clairs, mais les effets ont tendance à être limités et localisés au site d'injection. Dans l'étude PROMETHEUS, les patients subissant un pontage aorto-coronarien ont reçu des CSM autologues. Un suivi de 18 mois a montré une amélioration de la contraction et de la perfusion, ainsi qu'une diminution de la taille du tissu cicatriciel dans les segments injectés.. Cependant, le petit nombre de participants et l'absence de groupe placebo limitent la mesure dans laquelle ces résultats peuvent être généralisés 75.
Les effets de la transplantation de CSM peuvent être limités non seulement par le site d'injection mais également par le nombre de cellules transplantées.. La plupart des essais mentionnés ci-dessus utilisaient des approches d'augmentation de dose (allant de 12.5 × 106 à 11 × 108), considérant que l'essai TRIDENT en cours, un essai clinique de phase II (NCT02013674)— vise à établir le nombre optimal de CSM allogéniques transplantées par voie transendocardique, qui doit au moins correspondre au nombre de cellules perdues lors d'un infarctus du myocarde tout en restant un nombre possible de culture et d'injection.
La moelle osseuse n'est pas la seule source de CSM testée pour traiter la cardiomyopathie ischémique chronique. Les AT-MSC entraînent également des améliorations de la masse ventriculaire gauche totale, contractilité cardiaque et perfusion chez les patients sans option atteints de cardiomyopathie ischémique chronique, comme le montre l’étude PRECISE 76. Un essai de phase II en cours (CONCERT‐CHF) teste la sécurité et l'efficacité des injections transendocardiques de CSM autologues ainsi que de CSC positives au c‐kit chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique.
Une approche légèrement différente implique un prétraitement des CSM avec des cytokines avant la transplantation. Dans l'étude C‐CURE, Les MSC ont été préconditionnées avec un cocktail de cytokines cardiogéniques avant application. Augmentation de la fraction d'éjection, volume télésystolique, 6La distance de marche en minutes et la qualité de vie générale ont été observées, sans toxicité systémique ni effets indésirables au sein 2 années 77. Dans cette approche, On pense que les MSC avec un engagement accru envers une lignée cardiopoïétique sont plus prometteuses que les MSC non stimulées.. Les résultats de C‐CURE ont inspiré l'essai multinational CHART‐1, menée dans 39 hôpitaux. Une mise à jour récente de cette étude a démontré l'innocuité des BM‐MSC conditionnées cardiogéniques provenant de patients 39 semaines après la transplantation 78.
Une approche similaire a été utilisée dans l'étude MyStromalCell, dans lequel les patients ont reçu des AT‐MSC stimulées par le VEGF 79. Dans cette étude, avant la transplantation, Les AT-MSC ont été stimulées à se différencier vers une lignée endothéliale en les cultivant pour 7 jours dans un milieu de stimulation VEGF‐A165.
Fait intéressant, il n'existe actuellement aucun essai comparant directement les effets des CSM provenant de différentes sources. (PAR EX., AT-MSC vs. BM-MSC) dans le traitement de tout trouble cardiaque. De la même manière, aucune étude n'a comparé les méthodes d'administration cellulaire de cette manière. Ce manque d'informations complique l'élaboration d'hypothèses sur les sources de cellules ou les méthodes d'administration optimales.
Jusqu'à présent, les études ont généralement fourni des observations optimistes concernant l'application des CSM dans le traitement des troubles cardiovasculaires. (aigu ou chronique).
En plusieurs modèles, Il a été démontré que les CSM diminuent la taille du tissu cicatriciel, augmenter la perfusion et la contractilité du cœur blessé, induire une néovasculogenèse et des effets antifibrotiques dans le tissu cardiaque endommagé, et améliore généralement la qualité de vie. Cependant, il y a encore un besoin de grands, complet, études multicentriques randomisées et contrôlées comparant les caractéristiques cruciales de l'application des CSM dans les maladies cardiovasculaires (PAR EX., source et nombre de cellules, conditions de culture, temps, et méthode d'application). Plusieurs études de ce type sont en cours, justifiant ainsi un optimisme prudent en ce qui concerne les applications cliniques des MSC dans un avenir proche. Tableau 1 présente une sélection d'essais cliniques impliquant des CSM dans les troubles cardiovasculaires.
Améliorer l'efficacité de la thérapie MSC: Objectifs futurs
Malgré les résultats prometteurs des études cliniques impliquant les CSM, des efforts constants sont déployés pour améliorer les performances du MSC, principalement parce que les effets observés dans les études précliniques sont plus forts que ceux observés dans les essais cliniques. Pour obtenir les meilleurs résultats cliniques, des conditions optimales pour la transplantation doivent être établies. Ces conditions impliquent la durée de la maladie (trouble aigu ou chronique); la dose de cellules appliquée; l'état général du patient, sexe et âge du patient; et l'âge du donneur de cellules en cas de greffe allogénique.
La méthode de livraison des cellules (intracoronaire vs. transendocardique vs. intraveineux) est également en débat 37. Sur la base des conclusions des essais cliniques cardiovasculaires, l'application transendocardique de 20 à 100 × 106 Les CSM dans le traitement de la cardiomyopathie ischémique chronique pourraient fournir les meilleurs résultats. Cependant, il y a un manque d'études complètes discutant de ces questions et montrant une efficacité fiable de la transplantation de CSM qui dépasse l'efficacité des seules procédures standard. Finalement, les thérapies combinées pourraient s’avérer les plus viables. Un concept intéressant consiste à tester les CSM comme traitement d'appoint chez les patients recevant des dispositifs d'assistance ventriculaire gauche. 80.
Il existe également un manque de données montrant la source optimale de CSM pour la transplantation.. Comme le montrent les études scientifiques fondamentales, Les MSC peuvent différer selon les sources dans leur potentiel de régénération, c'est, dans leur niveau de facteurs trophiques sécrétés ou leur propension à des lignées différentes. Cependant, il existe de nombreuses divergences entre les données publiées concernant les propriétés du BM‐, À-, et WJ-MSC. Donc, des études approfondies sont nécessaires pour obtenir des résultats cohérents. De telles études pourraient également améliorer les méthodes de préparation cellulaire pour des essais cliniques spécifiques..
L'absence de différences entre l'effet des BM‐MSC autologues et allogéniques utilisées dans les études cliniques pour le traitement de la cardiomyopathie ischémique a déjà été rapportée. 73. Cependant, les cellules allogéniques présentent des avantages par rapport aux cellules autologues dans la mesure où elles peuvent être préparées, développé et caractérisé plus rapidement comme des produits disponibles dans le commerce, prêts à être appliqués en cas de besoin. Notre 13 et un autre groupe 70 ont suggéré l'utilisation d'une source innovante de MSC allogéniques, WJ, pour traiter les troubles cardiaques. Dans l’étude CIRCULATE, Les WJ‐MSC seront isolées des cordons ombilicaux et caractérisées sur la base de leurs caractéristiques moléculaires et de leur capacité à traiter les troubles cardiaques à la fois dans des modèles in vivo et dans un essai clinique.. Cette approche peut répondre aux besoins non satisfaits concernant l'application clinique des MSC, qui incluent, sans s'y limiter, la faible disponibilité de cellules autologues abondantes dans le court laps de temps qui suit une insuffisance cardiaque. On estime que l'infarctus du myocarde est associé à une perte d'environ 109 myocytes cardiaques 65. Ainsi, c'est l'ordre de grandeur des cellules nécessaires à la transplantation dans les jours qui suivent un incident cardiaque. Une approche prête à l'emploi semble plus réalisable que l'expansion cellulaire autologue pour répondre à ce besoin..
De plus, car les troubles cardiovasculaires touchent majoritairement les personnes âgées avec des comorbidités (PAR EX., diabète), on peut supposer que leurs cellules autologues souffriraient également de « comorbidités »,« diminuant ainsi les effets thérapeutiques à long terme des cellules autologues transplantées. Ce risque est surmonté grâce à l’application de « mesures saines », cellules allogéniques jeunes.
Les méthodes sophistiquées pour augmenter l’efficacité des CSM impliquent (un) transplantation cellulaire en association avec la pharmacothérapie 80; (b) Modification génétique des MSC (PAR EX., augmentation du potentiel de greffe 81), qui peut être efficace mais aussi dangereux et non physiologique; (c) Préconditionnement des MSC (PAR EX., avec VEGF, facteur de croissance analogue à l'insuline 1 , protéine morphogénétique osseuse 2 ou facteur de croissance basique des fibroblastes) 64, 79, 82 pour induire leur différenciation ou augmenter leurs propriétés paracrines; et d) application des MSC sur les échafaudages 83 ou en microcapsules 84 pour augmenter leur rétention. De futures études devraient révéler laquelle de ces approches offre la plus grande efficacité thérapeutique..
Malgré de nombreuses études cliniques montrant les effets bénéfiques des CSM dans le traitement des troubles cardiovasculaires, certains auteurs ont remis en question la nature des MSC, et ont même suggéré que les CSM et les fibroblastes ne peuvent pas être distingués sur la base de la morphologie, marqueurs de surface cellulaire, potentiel de différenciation ou propriétés immunologiques 85-87. Cela souligne l’importance de définir correctement les MSC et peut refléter le piège d’une nomenclature inexacte., car aucune nature de cellules souches ne serait attendue dans les fibroblastes.
Fait intéressant, malgré toutes les préoccupations mentionnées ci-dessus, le niveau d'amélioration de la fraction d'éjection ventriculaire gauche observé dans les essais de thérapie cellulaire est comparable aux niveaux observés avec l'utilisation des traitements pharmacologiques les plus efficaces 39. Une critique courante des thérapies cellulaires visant à stimuler la réparation et la régénération du myocarde concerne leur effet apparemment faible sur la contractilité du myocarde., généralement évalué comme la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG). Il convient de noter que les améliorations de la FEVG généralement signalées chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque d'environ 2 % à 4 % 88 ne sont pas différents de l’effet typique des thérapies pharmacologiques largement reconnues (PAR EX., bêta‐bloquants +2.9% 89, blocage des récepteurs de l'angiotensine +1.3% 90, inhibition de l'aldostérone +2.0% 91 ou thérapie de resynchronisation cardiaque +2.7% 92. On s'attend à ce que des améliorations dans la thérapie cellulaire, notamment l'utilisation de sources cellulaires illimitées,, récolte de cellules reproductible, les protocoles de préparation et les méthodes d'administration standardisées tirant parti des dernières technologies se traduiront par des progrès au-delà de l'ampleur de l'effet de la pharmacothérapie contemporaine..
____________________________
Publicité:
Thérapie par cellules souches en Europe
____________________________
Conclusion
Un certain nombre de caractéristiques uniques des CSM évoquées ci-dessus en font des agents thérapeutiques uniques et prometteurs., dans le domaine de la recherche sur les cellules souches. Plutôt que d’être des cellules souches typiques qui se différencient en cellules effectrices, qui déclenchent directement la régénération des tissus endommagés (semblable aux ouvriers du bâtiment sur un chantier de construction), ils agissent comme des cellules gouvernantes qui sécrètent des médiateurs et/ou interagissent directement avec d'autres cellules et stimulent ou recrutent ensuite ces cellules pour effectuer des actions régénératrices (de la même manière que les chefs de chantier). Pour démontrer de manière concluante ces effets, des études multicentriques randomisées supplémentaires bien conçues sont nécessaires avant que le traitement par les CSM puisse devenir une thérapie de choix pour ce problème de santé fondamental dans le monde entier, CVD. Les CSM allogéniques sont particulièrement intéressantes en tant qu'agents thérapeutiques car elles ne sont pas seulement exemptes des limitations biologiques fondamentales des cellules autologues. 93 mais peuvent également être utilisés comme agents thérapeutiques « prêts à l'emploi » 13.
Dans une relation mutuelle avec les essais cliniques, les questions importantes qui doivent être abordées au stade préclinique et clinique précoce des demandes de CSM concernent (un) réduction ou élimination de l'antigénicité cellulaire pour réduire ou éliminer le rejet 54, (b) développement continu de techniques d'administration améliorées pour améliorer la rétention et la greffe du myocarde 62, et (c) ingénierie cellulaire et/ou préconditionnement 94 pour améliorer les capacités de régénération et améliorer la survie. Une étude récente sur l'infarctus subaigu du myocarde chez l'homme indique un risque de haut grade sans précédent (systématiquement 30%-35%) captation myocardique de WJ-MSC naturellement faiblement immunogènes administrées par voie transcoronaire 39. Cela dépasse d'environ 5 fois l'absorption myocardique d'autres types de cellules (telles que des cellules hématopoïétiques ou mésenchymateuses de la moelle osseuse, non sélectionnées ou sélectionnées) 95 dans l'infarctus du myocarde humain subaigu, indiquant une direction importante en matière de recherche clinique 96.
Examen de cas scientifiques
Souhaitez-vous savoir si les programmes cliniques actuels, développements récents en recherche, ou des approches émergentes peuvent être adapté à votre situation individuelle?
Envoyez votre question à notre équipe scientifique. Le siège social de NBScience au Royaume-Uni coordonne les demandes de renseignements à travers le réseau international de centres médicaux, scientifiques, et consultants spécialisés.
- Examen des informations que vous fournissez
- Informations pertinentes sur la recherche et les programmes cliniques
- Une réponse claire et adaptée à votre situation
Aucune obligation. Votre question sera examinée de manière confidentielle.
Informations pédagogiques et de recherche uniquement. Ce service ne constituer un avis médical, diagnostic, ordonnance, ou un personnalisé recommandation de traitement.
