Autologue souches pluripotentes induites neurones dérivés de cellules pour traiter la maladie de Parkinson

 

Dans 2012, nous avons prévu un programme visant à développer une thérapie de remplacement des neurones pour la maladie de Parkinson (PD) qui aurait la plus grande promesse d'aider les patients. PD est un trouble du mouvement provoqué par la progressive, perte inévitable d'un type spécifique de neurone de dopamine dans le cerveau. Le seul traitement viable pour inverser la progression de la maladie est de remplacer les neurones; nous avons décidé de faire des neurones à dopamine qui correspondent aux patients, en différenciant les cellules souches pluripotentes induites que nous avons généré des individus avec PD. Cette thérapie cellulaire autologue entre dans le processus d'approbation réglementaire cette année avec l'U.S. Food and Drug Administration pour commencer à transplanter les cellules dans ce qui suit 1 à 2 années.

Dans 2012, nous avons prévu un programme visant à développer une thérapie de remplacement des neurones pour la maladie de Parkinson (PD) qui aurait la plus grande promesse d'aider les patients. PD est un trouble du mouvement provoqué par la progressive, perte inévitable d'un type spécifique de neurone de dopamine dans le cerveau. Le seul traitement viable pour inverser la progression de la maladie est de remplacer les neurones; nous avons décidé de faire des neurones à dopamine qui correspondent aux patients, en différenciant les cellules souches pluripotentes induites (CSPi) que nous avons produit des individus avec PD. Cette thérapie cellulaire autologue entre dans le processus d'approbation réglementaire cette année avec l'U.S. Food and Drug Administration pour commencer à transplanter les cellules dans ce qui suit 1 à 2 années.

L'idée d'utiliser des cellules souches pluripotentes (PSCs) pour la thérapie de remplacement de la dopamine neurones a été soulevée dans la communauté scientifique dès les premières cellules souches pluripotentes humaines (hPSCs), cellules souches embryonnaires (CSEh), ont été tirés 20 il y a des années. Cette idée n'a pas besoin de beaucoup d'imagination; les scientifiques avaient déjà montré, à partir des années 1980,, que la transplantation du tissu du cerveau du foetus contenant les précurseurs des neurones dopaminergiques pourrait, dans certains cas, inverser les symptômes de la MP.

Les travaux de transplantation du fœtus était audacieux et révolutionnaire, mais il avait des problèmes qui complique: dopamine tissu cérébral contenant des neurones devait être disséqué de très jeunes fœtus avortés qui sont difficiles à obtenir et de qualité incertaine, et l'avortement, en particulier aux États-Unis, est une question très controversée. en outre, certains des patients transplantés ont développé des mouvements saccadés incontrôlés, greffage induite par les dyskinésies, lequel, il a appris plus tard être causé par la présence d'autres types de neurones qui a surgi du tissu fœtal complexe.

scientifiques optimistes pensaient que hPSCs pourraient être différenciées en culture dans le type spécifique de neurone de dopamine perdu dans PD. Cela permettrait à la production de neurones sûrs et efficaces et permettre le traitement d'un grand nombre de personnes avec PD [1].

Cette idée a été soutenue par le changement de politique mis en place par le Président G.W. Bush 2001 qui a permis le NIH pour financer la recherche sur les CSEh pour la première fois, en utilisant un nombre limité de lignées de CSEh déjà établies. Cela a suscité l'intérêt pour le potentiel de CSEh pour la thérapie humaine, ce qui a conduit à la naissance des organismes de financement parrainés par l'État consacré à la recherche CSEh, notamment en 2004 en Californie (California Institute for Regenerative Medicine) et à New York (New York, science des cellules souches, NYSTEM).

Merci à ce U.S. États’ le soutien et l'investissement par l'Union européenne et le Japon dans leur propre pays, quatre programmes ont vu le jour qui prévoit des essais cliniques au cours des prochaines années en utilisant les neurones dopaminergiques dérivés de PSCs pour une utilisation dans la thérapie de remplacement des neurones pour PD [2].

Bien que leurs objectifs pour l'utilisation clinique des neurones sont très similaires, les matières premières pour la fabrication de ces neurones sont différents pour les quatre programmes. Deux de ces programmes, dans l'État européen et à New York, sont chacun en utilisant différentes lignées de CSEh établies. Le groupe au Japon prévoit d'utiliser une seule ligne de CSPi, qui sont identiques dans le potentiel de développement de CSEh, mais sont fabriqués à partir de cellules de peau humaine par la technologie de reprogrammation développés 10 il y a des années.

Le quatrième groupe, dans notre laboratoire en Californie, est différent des autres dans un aspect important: il est une thérapie personnalisée, dans lequel nous générons CSPi de chaque patient et transplantation neurones immunologiquement appariés. Cela signifie qu'il n'y a pas de coûts ou des effets secondaires potentiels de donner aux patients des médicaments immunosuppresseurs.

Une question que j'entends souvent est, si vous utilisez les propres cellules d'un patient évitera immunosuppression, pourquoi quelqu'un utiliser CSEh inégalée ou CSPi? La réponse se trouve dans l'histoire, science, et l'économie.

La raison historique est simple: CSEh étaient les seuls disponibles avant PSCs adoption généralisée des technologies iPSC amélioration, en particulier nonintegrating méthodes de reprogrammation, si les projets lancés avant à propos de 2012 étaient nécessairement ou logiquement en fonction de CSEh.

Alors que le choix des CSEh est fixé dans l'histoire, les questions scientifiques et économiques de l'utilisation des CSPi sont plus fluides. La plupart des questions scientifiques ont déjà été résolus par la recherche qui a eu lieu dans la dernière 5 années. CSPi se sont révélés être fonctionnellement identique à CSEh, et une crainte que les cellules à CSPi reprogrammation conduirait à des mutations a été surmonté par les résultats des études de séquençage du génome entier [3].

Étant donné que la transplantation autologue nécessite une ligne CSPi de chaque patient, il a été nécessaire de développer l'amélioration des protocoles de différenciation qui ont été conçus à l'origine pour une seule ligne de CSEh. Nous avons maintenant des méthodes qui produisent de manière fiable les neurones dopaminergiques de haute qualité à partir CSPi de chaque patient. Nous avons également mis en place des évaluations de contrôle de la qualité basées sur la génomique afin d'assurer la qualité constante et de l'intégrité génomique des cellules en culture prêts à la transplantation.

Les préoccupations au sujet des problèmes économiques associés à la thérapie personnalisée ont diminué avec le succès de l'immunothérapie (CHARIOT) pour le cancer. Ces thérapies sont actuellement conçus avec des patients atteints de cancer’ propres cellules T. Le grand coût initial, plusieurs centaines de milliers de dollars pour la production de cellules T modifiées de chaque patient, est atténué par le fait qu'il est souvent un remède efficace pour les cancers incurables, et qu'il n'y a pas de coûts supplémentaires pour le traitement du cancer chez les patients qui se rétablissent.

Nous espérons commencer un essai clinique d'ici la fin de l'année prochaine, 2019, et nos efforts actuels se concentrent sur la production de données pour les organismes de réglementation qui les assure de la sécurité et de l'efficacité des neurones de dopamine autologues. Nous avons fait CSPi de chacun des 10 les patients dans l'essai initial et élaboré des critères de libération stricts pour les cellules utilisées pour la transplantation. Nous prévoyons que le coût de traitement de chaque patient à être élevé, mais pas plus haut que les thérapies actuelles CAR-T, et comme immunosuppression ne sera pas nécessaire, les coûts des soins post-transplant seront beaucoup moins que pour les approches cellulaires inégalées. Si nous réussissons, le rétablissement de la santé des personnes vivant avec le PD sera inestimable.

 


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