Progrès dans l’application intranasale de cellules souches dans le traitement des maladies du système nerveux central

Dernière mise à jour: Août 17, 2026

Progrès dans l’application intranasale de cellules souches dans le traitement des maladies du système nerveux central

Abstrait
Cellules souches se caractérisent par leur auto-renouvellement et leur multipotence et ont un grand potentiel dans le traitement de divers troubles. Cependant, la barrière hémato-encéphalique (BBB) limite l'application des cellules souches dans le traitement des troubles neurologiques, surtout de manière non invasive. Il a été démontré que les petites substances moléculaires, protéines macromoléculaires, et même les cellules souches peuvent contourner la BHE et atteindre le parenchyme cérébral après une administration intranasale. Ici, nous passons en revue les voies possibles d'entrée dans le cerveau du traitement transnasal, les types de cellules, et maladies impliquées dans la thérapie par cellules souches intranasales, et discuter de ses avantages et inconvénients dans le traitement des maladies du système nerveux central, fournir une référence pour l’application de la thérapie par cellules souches intranasales.

Arrière-plan
Système nerveux central (SNC) maladies, comme les maladies cérébrovasculaires, La maladie d'Alzheimer (ANNONCE), et la maladie de Parkinson (PD), impliquent principalement la blessure, dégénérescence, et perte de cellules neurales. Les cellules souches sont un type de cellules ayant un potentiel d’auto-renouvellement et de multipotence., qui présentent un grand potentiel pour remplacer les cellules neuronales endommagées et améliorer la fonction neurologique [1]. La thérapie par cellules souches offre de grandes perspectives cliniques dans le traitement des maladies du SNC, avec plusieurs essais cliniques en cours [2].

La barrière hémato-encéphalique (BBB) constitue un obstacle à l'administration de la plupart des médicaments vers le SNC via les voies de traitement traditionnelles (comme l'injection intraveineuse) qui réduit l’efficacité thérapeutique de la plupart des médicaments. Le développement de composés capables de contourner la BHE est toujours un défi pour le développement de médicaments. La transplantation de cellules souches a un potentiel thérapeutique dans diverses maladies telles que la MP et la MA. Cependant, la thérapie par cellules souches dans le cerveau nécessite toujours une approche invasive, comme une injection stéréotaxique ou intrathécale. L'approche invasive limite l'application de la transplantation de cellules souches dans le traitement des troubles neurologiques. De nombreuses études ont observé que l'application intranasale (QUAND) peut contourner la BHE et permettre l'apport de petites substances moléculaires et de protéines macromoléculaires au SNC [3, 4]. De plus, par rapport à l'injection cérébrale stéréotaxique et à l'injection intrathécale, L’INA est moins invasive et peut être pratiquée à plusieurs reprises. L’administration intranasale de médicaments vers le cerveau a été établie pour la première fois par William Frey en 1989 [5]. Depuis lors, beaucoup d'autres substances telles que des produits chimiques [6], plasmides [7], peptides [8, 9], virus [10], et métaux [11] ont été délivrés avec succès par la cavité intranasale. Dans 2009, Danielyan et coll.. premier envoi de cellules souches mésenchymateuses de rat marquées par fluorescence (MSC) ou des cellules de gliome humain vers le cerveau des rongeurs via la cavité nasale. Les cellules délivrées par voie intranasale ont été observées dans le bulbe olfactif, cortex, cervelet, et espace sous-arachnoïdien [5]. Depuis lors, plusieurs études ont montré que les cellules souches dérivées de différents tissus peuvent également être délivrées au SNC par l'INA, présentant des effets thérapeutiques [12,13,14,15]. Les cellules délivrées par voie intranasale peuvent être observées dans le bulbe olfactif, cortex, cervelet, et espace sous-arachnoïdien [12]. Les cellules délivrées par voie intranasale présentent même une migration plus étendue vers les zones blessées ou endommagées dans les modèles murins d'hypoxie-ischémie et d'accident vasculaire cérébral ischémique. [16, 17], ou des tumeurs cérébrales [18, 19]. En revanche, ils ne semblent pas se localiser dans la zone sous-ventriculaire; la région où les cellules souches adultes endogènes sont enrichies [17]. Cependant, il convient de noter que les cellules souches administrées par voie intranasale présentent une faible efficacité de migration puisqu'un grand nombre de cellules sont restées dans la cavité nasale supérieure 1 h après l'administration intranasale. [12, 14]. Ici, nous passons en revue les voies possibles d'entrée dans le cerveau et les types de cellules souches dans le traitement intranasal des maladies du SNC. En raison de l'espace limité, notre revue actuelle ne traite que de l'INA des cellules souches, plutôt que d'autres substances pouvant être livrées via l'INA, qui sont examinés ailleurs [20,21,22,23,24,25].

Voies possibles d'entrée dans le cerveau de l'INA
Depuis 1989, Frey prouve l'existence de la route du nez au cerveau et ouvre une nouvelle ère pour l'INA. [5]. À l'INA, les substances se déposent dans la couche de cellules épithéliales de la cavité nasale et atteignent le parenchyme cérébral soit directement en migrant le long du nerf olfactif ou trijumeau, ou par la circulation du liquide céphalo-rachidien [24]. Une fois que les substances atteignent leur emplacement spécifique, ils peuvent être transportés vers le SNC par les voies de transport intracellulaire et paracellulaire (figue. 1).

Voies possibles d'entrée dans le cerveau des substances par l'INA (chez les rongeurs à titre d'exemple). Après injection intranasale dans la cavité nasale des rongeurs, les médicaments ou les cellules sont transportés via les voies intracellulaires et/ou paracellulaires, et traverse l'épithélium olfactif et atteint le bulbe olfactif le long du nerf olfactif, ou traverser l'épithélium respiratoire pour atteindre le bulbe olfactif/le tronc cérébral le long des branches ophtalmiques ou maxillaires du nerf trijumeau. Après avoir atteint le CNS, les médicaments ou les cellules sont ensuite distribués dans le cerveau à travers le liquide céphalo-rachidien et/ou les espaces périvasculaires

Voie de transport intracellulaire
L'endocytose médiée par les récepteurs est le principal mécanisme par lequel les substances pénètrent dans le SNC par la voie de transport intracellulaire.. Thorne et coll.. j'ai trouvé ce raifort- agglutinine de germe de blé conjuguée à la peroxydase (WGA-HRP) pourrait atteindre le parenchyme cérébral via une endocytose médiée par les récepteurs des neurones récepteurs olfactifs (ORN) [26]. Après avoir été internalisé par les ORN, les substances forment des vésicules et se déplacent le long des axones. Une fois que les vésicules atteignent les terminaisons nerveuses, les substances sont libérées par exocytose pour atteindre la couche cellulaire périglomérulaire du bulbe olfactif. Il existe également des récepteurs médiateurs de l'endocytose à la surface des cellules mitrales au sein de la couche cellulaire périglomérulaire., qui produisent un transport secondaire des substances. Grâce au processus ci-dessus, les substances peuvent se diffuser dans plusieurs régions du cerveau, incluant principalement le nodule olfactif, plexus piriforme, amygdale, hypothalamus, et plexus olfactif interne [27]. En plus des ORN, Robertson et coll.. [28] et Anton et al.. [29] a confirmé que le WGA-HRP pénètre dans le SNC par la neuroendocytose des branches ophtalmiques et maxillaires du nerf trijumeau.

La distribution des substances dans le SNC peut être observée quelques heures après l'injection intranasale. En revanche, il faut plus de temps pour que les substances pénètrent dans le SNC via la voie de transport intracellulaire. En outre, les caractéristiques, poids moléculaire des substances, et la sélectivité des récepteurs limitent l'efficacité du transport [21], suggérant que le transport intracellulaire pourrait ne pas être la voie principale après l'INA. Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour valider si les cellules souches pénètrent dans le cerveau par la voie de transport intracellulaire..

Voie de transport paracellulaire
Dans les structures physiologiques, les cellules se connectent les unes aux autres via différentes structures, comme les jonctions serrées communes [30]. Ces connexions sont intrinsèquement imperméables aux médicaments macromoléculaires. Cependant, dans la cavité nasale, ils sont perméables grâce au renouvellement continu des neurones et des cellules basales, qui constitue la base du transport paracellulaire. Par la voie de transport paracellulaire, les médicaments peuvent atteindre le bulbe olfactif et d’autres zones du SNC en quelques minutes à 30 minutes [31].

Voie périneurale
Dans le système nerveux, les oligodendrocytes du SNC et les cellules de Schwann du système nerveux périphérique forment des gaines de myéline, qui entourent les axones ou les longues dendrites des neurones sensoriels. L’espace entre les gaines de myéline et les neurones est appelé espace périneuronal.. Les gaines de myéline ont une plasticité et jouent un rôle important dans la transduction du signal nerveux. En plus, ils soutiennent et guident la migration des neurones et participent au métabolisme des substances et à la fonction nutritive [32]. Ils constituent également la base physiologique permettant aux substances de pénétrer dans le SNC à partir de l'épithélium olfactif le long du nerf olfactif ou de l'épithélium respiratoire le long du nerf trijumeau.. La voie paracellulaire des médicaments administrés par voie intranasale commence à partir de la fissure paracellulaire des cellules épithéliales olfactives. (figue. 1). Les jonctions étroites entre les neurones olfactifs et les cellules de soutien permettent aux substances de se déplacer de la cavité nasale vers la lamina propria. [33]. La plupart des substances sont absorbées à partir de la lamina propria par les vaisseaux sanguins locaux ou les vaisseaux lymphatiques et pénètrent dans les ganglions lymphatiques cervicaux.. Les substances restantes sont transportées à travers l'espace périneural, le long du nerf olfactif, et se termine au bulbe olfactif. Les substances peuvent également se déplacer le long du nerf trijumeau, passer à travers la plaque criblée, et atteindre le bulbe olfactif ou le tronc cérébral [34]. Une étude précédente a montré que les CSM pouvaient traverser la plaque criblée et être détectées dans la couche nerveuse olfactive du bulbe olfactif 2 h après l'administration nasale. [14], mais le mécanisme reste flou.

Voie périvasculaire
Les espaces périvasculaires jouent un rôle important dans le transport des substances vers les parties profondes du cerveau après leur arrivée dans le SNC via la voie périneurale., en particulier dans le processus de distribution rapide de petites molécules dans le parenchyme cérébral à un stade précoce [35]. Des espaces périvasculaires se forment entre l'endothélium des artères et veines de grande et moyenne taille du cerveau et les cellules gliales qui les entourent.. En recherche sur le système lymphatique cérébral, Iliff et al. suggéré que la majeure partie du liquide céphalo-rachidien de l'espace sous-arachnoïdien retourne au parenchyme cérébral à travers les espaces périvasculaires et échange avec le liquide des tissus cérébraux [36]. Une distribution similaire a été observée entre les traceurs injectés par voie intranasale et via l'espace sous-arachnoïdien., suggérant que les espaces périvasculaires participent à la voie de transport après l'INA [37, 38]. Cela soulève la question de savoir si les cellules souches pourraient se distribuer dans le cerveau par cette voie.. Bien que la structure des espaces périvasculaires suggère qu'il est difficile pour les substances macromoléculaires d'exister dans les espaces périvasculaires [31], certains résultats ont montré que la colocalisation des marqueurs MSC et du facteur de von Willebrand, marqueur endothélial vasculaire, est observée 7 jours après l'injection des MSC [14]. Les cellules souches endogènes peuvent migrer depuis la zone sous-ventriculaire (SVZ) au bulbe olfactif par migration rostrale en utilisant les espaces périvasculaires comme échafaudage [39]. La question de savoir si l’INA des cellules souches exogènes peut tirer parti de cette voie mérite d’être approfondie..

Types de cellules souches administrées par voie transnasale
Aucune étude n'a comparé la fonction de tous les types de cellules souches en même temps. Certaines études in vivo ont montré que le rôle fusogène des microglies pourrait être encore plus important après une transplantation de cellules souches neurales dans des cerveaux affectés par des maladies neurodégénératives associées à l'activation microgliale.. Parmi les cellules souches cultivées in vitro, il a été clairement démontré que les cellules souches embryonnaires fusionnent facilement avec les microglies. Ces microglies alors, à son tour, continuer à fusionner avec des neurones matures [20]. Cependant, il peut être difficile de démontrer définitivement quel type de cellules souches administrées par voie intranasale est le plus efficace pour atteindre les cibles appropriées et avoir le meilleur effet réparateur ou thérapeutique.. Nous sommes d'accord avec la conclusion de Danielyan et al.. que la motilité et le potentiel migratoire des cellules souches peuvent servir de prédicteurs de leur efficacité thérapeutique car ils sont tous liés à l'hétérogénéité fonctionnelle des cellules souches [40].

Cellules souches neurales (NSC)
Les NSC ont la capacité de se différencier en neurones et en cellules gliales, offrant ainsi des avantages dans le traitement des maladies neurologiques. Les NSC peuvent être obtenues en isolant les cellules de la SVZ de rats nouveau-nés ou E14. [41] ou de la différenciation d'autres cellules souches pluripotentes telles que les cellules souches hématopoïétiques, cellules souches embryonnaires, MSC, et cellules souches pluripotentes induites (iPSC) [42]. L'INA des NSC a été utilisée pour le traitement de diverses maladies neurologiques. Par exemple, INA des CNS, combiné avec une autre thérapie, augmente la survie dans un modèle murin de glioblastome du cerveau (GBM) [19, 43, 44]. L'injection intranasale de NSC a également été utilisée dans le traitement des lésions cérébrales [45] et PD [46]. Cependant, en termes d'application clinique, car la principale source de NSC humains est le tissu cérébral fœtal, son application clinique est limitée par des questions éthiques [13].

MSC
Les MSC sont des cellules souches adultes dérivées de diverses sources, notamment de la moelle osseuse., graisse, cordon ombilical, et du sang de cordon. CSM dérivées de la moelle osseuse (BM-MSC) contenir un sous-groupe exprimant la nestine, un marqueur des NSC, et peut se différencier en cellules gliales et en neurones dotés de fonctions complètes, favoriser la régénération des tissus nerveux [47]. Donc, L'INA des BM-MSC a été largement utilisée dans la recherche sur le traitement des lésions cérébrales [48], maladies neurodégénératives, et gliome [15]. Plusieurs essais cliniques sont en cours sur le traitement des maladies du SNC par injection intranasale de CSM..

En plus des BM-MSC, certaines études récentes ont exploré le potentiel thérapeutique de l'injection intranasale de cellules souches de pulpe dentaire (DPSC) dans le traitement de la MP [49]. Les DPSC sont des MSC ectodermiques dérivées de la crête neurale, dotées d'une forte capacité d'auto-renouvellement et multipotentes. Ils peuvent être facilement isolés de la pulpe dentaire extraite et présentent un grand potentiel dans le traitement des maladies du SNC et de la rétinopathie.. Les CSM de l'endomètre sont également utilisées dans le traitement de la MP [50].

iPSC
Les iPSC sont un type spécial de cellules souches fabriquées à partir de cellules somatiques, et leurs propriétés ressemblent aux cellules de la masse interne de l'embryon. Les iPSC sont générées à partir des cellules somatiques par génie génétique, par lequel les cellules somatiques sont reprogrammées en cellules dotées d'une capacité pluripotente similaire à celle des cellules souches embryonnaires. Cette technologie a été introduite pour la première fois par le scientifique japonais Yamanaka en 2006 [51]. L'induction de NSC ou d'autres cellules nerveuses à partir de CSPi autologues réduit l'immunogénicité des CSPi, donc rejet immunitaire après transplantation, et résout les problèmes éthiques liés à la transplantation de NSC. De nombreuses études ont montré que l'INA des CSPi peut inhiber l'inflammation aiguë ou chronique des voies respiratoires. [52,53,54], mais les études sur l'INA des iPSC ou des cellules dérivées d'iPSC dans les maladies neurologiques font encore défaut.

INA de cellules souches pour le traitement des troubles du SNC
Aucune étude n'a montré qu'il existe des maladies particulières qui bénéficieraient le plus de l'INA par rapport à d'autres voies d'administration.. Évidemment, il est difficile de comparer toutes les maladies et toutes les voies d'administration dans une même étude. Bien que l'INA n'ait aucune spécificité de maladie, il montre également les avantages de sa large application dans diverses maladies neurologiques. L'INA offre des avantages par rapport aux voies d'administration intraveineuse ou autres dans plusieurs circonstances [13]: (1) il a un degré plus élevé de délivrance au SNC; (2) il évite le métabolisme de premier passage; (3) il est non invasif et facile à administrer, ce qui permet une administration répétitive si nécessaire; et (4) ses effets indésirables peuvent être minimisés puisque les autres organes sains ne sont pas exposés au composé thérapeutique. Ces propriétés font de l'administration intraveineuse l'une des principales stratégies de traitement des troubles neurologiques à long terme comportant de multiples régions pathologiques., comme AD et PD.

La neuroinflammation est un facteur important dans l’apparition et le développement de maladies neurologiques, surtout en PD et AD. Cependant, seul le traitement médicamenteux de la neuroinflammation dans les maladies neurologiques est très difficile à obtenir le meilleur. Heureusement, un nombre croissant d'études ont confirmé que les cellules souches transplantées dans le cerveau peuvent réguler le microenvironnement des lésions et modifier les médiateurs inflammatoires, afin de réduire les symptômes des maladies neurologiques. Certaines études suggèrent que l’INA des cellules souches peut également jouer un rôle anti-inflammatoire. [55]. Par exemple, Danielyan L et al. [56] signalé une INA non invasive de CSM dans le cerveau de la 6-hydroxydopamine unilatérale (6-OHDA)-rats lésés. Après 40 à 110 jours d'INA de cellules souches, Les CSM ont diminué la concentration de cytokines inflammatoires, l'interleukine (IL)-1b, IL-2, IL-6, IL-12, facteur de nécrose tumorale, interféron-γ, et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages du côté lésé à leurs niveaux dans l'hémisphère intact. McDonald et coll.. [57] ont découvert que l'INA d'une dose cliniquement pertinente de CSM dérivées du cordon ombilical humain dans un modèle de rat de lésion cérébrale hypoxique-ischémique néonatale était neuroprotectrice en restaurant le nombre de cellules neuronales et en réduisant l'inflammation cérébrale.

Maladies neurodégénératives
Les maladies neurodégénératives courantes comprennent la MP, ANNONCE, La maladie de Huntington, et sclérose latérale amyotrophique, qui se caractérisent par une dégénérescence et une perte de neurones dans le cerveau et/ou la moelle épinière. Dans le traitement des maladies neurodégénératives, les cellules souches peuvent remplacer les cellules dégénératives ou protéger les cellules via le transfert de facteurs neurotrophiques [58] qui présentent un potentiel thérapeutique dans la recherche préclinique et les essais cliniques en cours.

PD
Les caractéristiques pathologiques de la MP sont la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire et la formation de corps de Lewy.. Les traitements actuels de la maladie de Parkinson reposent principalement sur un traitement médicamenteux et un traitement chirurgical auxiliaire, qui présente une atténuation symptomatique des fluctuations motrices [59]. L'exploration d'autres approches thérapeutiques pour la MP a donné des résultats prometteurs, comme la thérapie par cellules souches, thérapie immunitaire et inflammatoire utilisant des anticorps, et thérapie génique [60]. La transplantation de cellules souches prévient la perte des neurones dopaminergiques (substantia nigra) des patients parkinsoniens. La principale méthode de transplantation consiste à injecter les cellules directement dans le parenchyme cérébral par injection stéréotaxique., ce qui est envahissant. Ainsi, L'INA non invasive a attiré beaucoup d'attention. Tableau 1 répertorie les recherches sur le traitement par cellules souches intranasales de la MP chez des modèles de rongeurs au cours des dernières années. Dans 2011, Danielyan et coll.. première tentative de traitement de la MP avec des CSM intranasales chez un modèle de rat présentant des lésions unilatérales de la substance noire induites par la 6-OHDA [56]. Les MSC entrés, survécu, et a proliféré dans le parenchyme cérébral pendant au moins 4,5 mois. La transplantation intranasale de CSM a amélioré efficacement la tyrosine hydroxylase (ÈME) niveau dans la substance noire et le striatum endommagés, et les symptômes moteurs chez les rats modèles [56]. Ensuite, BM-MSC, NSC, DPSC, et des CSM de l'endomètre ont été administrées par voie intranasale pour traiter des rongeurs modèles de MP. Et tous ont produit des effets thérapeutiques [46, 49, 50, 62, 63]. Cependant, la voie d'entrée, facteurs d'influence et effets différents des différents types de cellules souches injectées par voie intranasale, n’ont pas été clarifiés et méritent une exploration plus approfondie.

Tableau 1 Études récentes sur le traitement du modèle PD par l'INA des cellules souches
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ANNONCE
La MA est la maladie neurodégénérative la plus courante, qui est pathologiquement caractérisé par une accumulation de plaques amyloïdes formées par l'amyloïde-β (Aβ) et enchevêtrements neurofibrillaires constitués de protéine tau hyperphosphorylée. Une altération de la plasticité synaptique et une neurodégénérescence ont été observées dans le cerveau de patients atteints de MA. Les cellules souches exogènes jouent un rôle important dans la reconstruction et la régénération des circuits neuronaux défaillants [64]. Dans 2014, le groupe de recherche de Danielyan L a utilisé l'injection intranasale de BM-MSC pour traiter les souris transgéniques APP/PS1 AD. Le 7 jours après l'INA, des cellules souches ont été trouvées près du dépôt d'Aβ dans l'hippocampe et le cortex occipital. Les cellules transplantées étaient également positives pour Aβ, suggérant qu'ils avaient des effets phagocytaires et piégeurs sur Aβ [62]. Dans 2015, Mita et al. a découvert qu'après injection intranasale d'un milieu conditionné sans sérum de cellules souches dérivées de dents de lait exfoliées humaines (SHED-CM), la fonction cognitive des souris modèles AD a été améliorée [65]. Injection intranasale des molécules solubles [66] ou exosomes [67] des CSM améliorent l'inflammation des souris AD et réduisent l'Aβ. Tableau 2 résume les recherches récentes sur l'INA des cellules souches dans le traitement des souris modèles AD. L’injection intranasale de CSM améliore le système dopaminergique anormal et la réponse inflammatoire dans la maladie de Huntington [68].

Tableau 2 Études récentes sur le traitement de modèles murins AD par INA de cellules souches
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Maladies cérébrovasculaires
La thérapie par cellules souches présente également des avantages dans le pronostic et la réparation fonctionnelle des maladies cérébrovasculaires, surtout dans certaines maladies vasculaires ischémiques. In vivo, les cellules progénitrices endothéliales vasculaires périphériques peuvent réparer les cellules endothéliales vasculaires endommagées et favoriser la régénération vasculaire [69]. Dans 2012, Wei et coll.. étudié la transplantation intranasale de BM-MSC dans un modèle murin d'accident vasculaire cérébral ischémique. Les cellules souches ont atteint le cortex ischémique et ont été déposées à l'extérieur des vaisseaux sanguins 1,5 h après l'administration.. Les cellules souches transplantées se sont installées dans la zone infarcie, protéger les cellules qui s'y trouvent [16]. Le milieu conditionné des CSM nasales améliore également les symptômes de l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne chez les rats modèles MCAO et améliore le remodelage vasculaire [70]. L'INA des cellules souches exerce également des effets thérapeutiques chez des rongeurs modèles souffrant d'hémorragie sous-arachnoïdienne [71] ou lésion cérébrale néonatale [72,73,74].

GBM
Le GBM est l’une des tumeurs malignes les plus agressives et de mauvais pronostic. L'injection stéréotaxique de cellules souches a produit des résultats encourageants dans le traitement du GBM. La faible répétabilité et le caractère invasif de l’administration du médicament limitent son application. INA fournit une bonne méthode d’administration de cellules souches [15]. Dans 2012, Reitz et coll.. ont découvert que des NSC ont été détectés autour des tissus GBM 6 h après l'INA, qui a atteint un pic à 24 h et a persisté dans le cerveau pendant plus de 5 jours [44]. Dans 2016, Dey et coll.. a considérablement amélioré la capacité des NSC à cibler les tumeurs par un préconditionnement hypoxique ou une surexpression du récepteur de la chimiokine CXC 4. Les NSC modifiés ont délivré plus efficacement des virus oncolytiques aux gliomes et ont prolongé la durée de survie des animaux de laboratoire, en combinaison avec la radiothérapie [43]. Les études actuelles suggèrent que la thérapie par cellules souches intranasales (en particulier les NSC), après association avec d'autres traitements, a un bon effet sur le traitement et le pronostic du GBM et a de grandes perspectives.

Limites de la thérapie par cellules souches intranasales
Migration cellulaire dans le cerveau après INA
La technologie des traceurs fluorescents peut être utilisée pour surveiller la distribution des cellules après leur entrée dans le cerveau. En tant que premiers pionniers, Danielyan et coll.. administration intranasale de CSM de rat marquées par fluorescence ou de cellules de gliome humain à des souris et des rats naïfs. Les cellules marquées par fluorescence ont été trouvées dans le bulbe olfactif, cervelet, espace sous-arachnoïdien, et cortex [56]. Dans une autre étude du même groupe, Les MSC étaient distribuées près de Aβ chez les souris modèles AD [62]. Reitz et coll.. protéine fluorescente verte améliorée injectée par voie intranasale (eGFP)-étiqueté des NSC dans un modèle de souris de gliome et trouvé les cellules principalement accumulées près de la tumeur [44]. Dans notre étude visant à comparer la biodistribution des cellules souches neurales humaines (hNSC) migration dans le cerveau via l'INA, nous avons constaté que les hNSC délivrées par l'INA pouvaient migrer dans le striatum, hippocampe, cervelet, et moelle épinière en MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine) souris traitées, mais ils n'ont pas pu migrer vers le SNC après l'INA chez des souris normales [75]. Un nombre croissant d'études suggèrent que la biodistribution diffère entre les régions du cerveau au fil du temps en raison des différences dans les modèles de maladie, ainsi que dans la délivrance et la quantité de cellules souches.. Il n’existe pas de réponse claire quant à la meilleure méthode pour étiqueter ou tracer les cellules souches.. Certains chercheurs pensent que la neuroimagerie in vivo pourrait être bénéfique [19, 76]. Cependant, à partir des résultats de nos études précédentes [75], le traçage in vivo par tomographie par émission de positons/tomodensitométrie n'est pas satisfaisant, et des études supplémentaires sont nécessaires. Quelques études de suivi ont montré le chemin d'entrée des cellules souches. Par exemple, Galeano et coll.. ont marqué les hMSC avec des points quantiques brillants afin de suivre efficacement les cellules [14]. L’utilisation d’exosomes de cellules souches dans des gouttes nasales pour traiter les maladies neurologiques a également fait l’objet d’une attention considérable.. Dans 2019, Pérets et coll.. a confirmé que les exosomes des CSM administrés par voie intranasale ciblent sélectivement les tissus cérébraux dans différents modèles de maladies neurologiques [67]. Cela indique que certaines substances sécrétoires jouent un rôle important dans la migration et le retour des cellules souches injectées par voie intranasale..

Efficacité et quantité d’entrée de cellules souches
Toutes les cellules souches n’atteignent pas le parenchyme cérébral après l’INA. Carlos et autres. a montré que parmi les CSM injectées par voie intranasale, seul un petit nombre est entré dans le SNC par la plaque criblée, tandis que la plupart tombaient dans l'espace des cornets [14]. Danielyan et coll.. ont utilisé une analyse quantitative par réaction en chaîne par polymérase de l'ADN de l'eGFP pour montrer le rendement des eGFP-MSC après l'INA [56, 62]. Ils ont utilisé 1106 MSC par l'INA, mais seulement 1104 ont été trouvés dans le bulbe olfactif, 100 dans l'hippocampe et 10 dans le cortex. Donc, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour améliorer l’efficacité de la délivrance cellulaire. Certaines expériences ont montré que l'hyaluronidase peut grandement améliorer la perméabilité de l'épithélium olfactif et améliorer le taux d'utilisation du matériau.. Cette méthode a également été utilisée dans la thérapie par tige intranasale [12, 15]. Il convient de noter que différentes concentrations de cellules souches ont été utilisées dans les études. Ainsi, la concentration cellulaire initiale affecte-t-elle les résultats expérimentaux? Une étude sur la maladie de Parkinson a révélé que l'amélioration du comportement dans le groupe traité à faible concentration de cellules souches était meilleure que celle du groupe traité à forte concentration. [50], mais ce résultat doit être validé.

Poids corporel et âge des animaux modèles
La distribution de médicaments ou de cellules après injection intranasale présente une variabilité selon des modèles animaux distincts. Même dans le même modèle animal, l'injection intranasale montre une efficacité d'administration différente selon l'âge et le poids de l'animal. Krishnan et coll.. injecté le médicament pralidoxime radiomarqué dans la cavité nasale d'animaux modèles, ce qui a montré que par rapport aux animaux plus jeunes ayant un poids corporel inférieur, les animaux plus âgés et de poids corporel plus élevé nécessitaient une dose plus élevée pour atteindre la même concentration de médicament dans tout le cerveau [77]. Cela suggère que la distribution des cellules souches administrées par voie intranasale pourrait être affectée par l'âge et le poids corporel des animaux modèles..

Conclusions: résumé et perspectives
INA présente les avantages d’être non invasif et d’une grande praticabilité. Il permet à toutes sortes de molécules médicamenteuses et de cellules souches de contourner la BHE et d'atteindre le SNC., qui fournit une méthode non invasive et efficace pour la thérapie par cellules souches dans les maladies du SNC. Cependant, contrairement aux petites substances moléculaires, les voies de transport transnasal des cellules souches restent floues. L'optimisation des approches visant à améliorer l'administration, l'efficacité thérapeutique et la sécurité de la transplantation intranasale de cellules souches est nécessaire dans les études futures. De nombreuses questions doivent encore être prises en compte lors du passage des expérimentations animales aux essais cliniques. (Tableau 3).

Tableau 3 Les défis de la traduction des cellules souches de l'expérimentation animale à l'application clinique via l'INA
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Disponibilité des données et du matériel
Le partage de données ne s'applique pas à cet article car aucun ensemble de données n'a été généré ou analysé au cours de l'étude en cours..

Abréviations
Aβ:
Amyloïde-β

ANNONCE:
La maladie d'Alzheimer

BBB:
Barrière hémato-encéphalique

BM-MSC:
MSC dérivées de la moelle osseuse

SNC:
Système nerveux central

DPSC:
Cellules souches de pulpe dentaire

hNSC:
Cellules souches neurales humaines

QUAND:
Application intranasale

iPSC:
Cellules souches pluripotentes induites

MSC:
Cellules souches mésenchymateuses

NSC:
Cellules souches neurales

ORN:
Neurones récepteurs olfactifs

PD:
La maladie de Parkinson

SVZ:
Zone sous-ventriculaire

ÈME:
Tyrosine hydroxylase

vWF:
facteur von Willebrand

WGA-HRP:
Agglutinine de germe de blé