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degeneración macular relacionada con la edad：células del EPR
en nuestros ojos，epitelio pigmentario de la retina，En la degeneración macular asociada a la edad，DMAE)，Las células epiteliales pigmentarias de la retina perderán función gradualmente，y provoca la muerte de los fotorreceptores en la mácula，Afecta la visión y eventualmente conduce a la ceguera.。Si la enfermedad se detecta temprano，Puede tratarse con fármacos antifactor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF)。
El grupo de investigación de Masayo Takahashi (también conocido como Masadai Takahashi) en el Instituto de Física y Química de Japón está estudiando la viabilidad de trasplantar láminas de células epiteliales pigmentarias de la retina diferenciadas por iPSC (iPS-RPE) en pacientes con DMAE húmeda.。Recolección de fibroblastos de piel de dos pacientes con DMAE avanzada，Preparación en células iPS-RPE.。En estos dos pacientes，Un paciente recibió un autotrasplante de lámina de células iPS-RPE。1 año después de la cirugía，Finas láminas de células del EPR trasplantadas confirman el éxito del trasplante，La visión se mantiene。
estudios clínicos posteriores，El mismo equipo de investigación.，Trasplante de células RPE preparadas a partir de bancos de células HLA-homo iPS en pacientes con DMAE húmeda compatible con HLA。esteroides tópicos，No se utilizaron inmunosupresores.。En los 5 casos de trasplante，Después de 1 año de período de observación.，Supervivencia confirmada de células trasplantadas，y sin crecimiento anormal。en ensayos clínicos，Los eventos adversos observados incluyeron inflamación leve.、Sospecha de rechazo leve、edema de retina、Desprendimiento epitelial corneal y endoftalmitis aséptica。Los resultados provisionales indican，Después de 1 año de seguimiento.，El trasplante alogénico de células iPS-RPE compatibles con HLA es seguro，y sobrevivir establemente。
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deficiencia de células madre del limbo：hoja de córnea
La razón por la que la córnea permanece transparente.，Las células epiteliales de su superficie contribuyen mucho。Nuestras células epiteliales de la córnea humana están en constante crecimiento.，constantemente actualizado，La fuente de mantenimiento de esta renovación son las células madre limbales.。Cuando las células madre del limbo son deficientes (es decir, deficiencia de células madre del limbo，deficiencia de células madre del limbo，LSCD），Puede provocar defectos epiteliales corneales persistentes.，vascularización corneal、infección de úlcera corneal、opaco，Los casos graves pueden provocar perforación corneal.、Incluso poner en peligro todo el globo ocular.，causar ceguera。Los trasplantes de córnea de donantes se han utilizado para tratar enfermedades epiteliales corneales graves que pueden provocar ceguera.，Pero también hay problemas de rechazo y escasez de donantes.。
Koji Nishida, oftalmólogo de la Universidad de Osaka en Japón, y su equipo utilizaron capas de tejido de células corneales derivadas de iPSC para reparar las córneas dañadas.。Equipo de investigación desarrolla un sistema de cultivo bidimensional "método SEAM"，Reconstrucción tisular de todas las estructuras similares a ojos mediante la promoción de la autodiferenciación de las células iPS。Esta lámina de células constituye la principal población celular del ojo (incluido el epitelio corneal).、epitelio de la retina y del cristalino) ocurren en áreas específicas del tejido。El equipo de investigación aísla células progenitoras epiteliales de la córnea a partir de estructuras de tejido bidimensionales，y generó con éxito tejido epitelial corneal funcional。
Estudio clínico de la terapia celular iPSC en Japón Diagrama esquemático del tratamiento con iPSC de la deficiencia limbal
El equipo de investigación trasplantó tejido epitelial corneal preparado a partir de iPSC humanas a modelos animales.，Efecto terapéutico probado。De julio de 2019 a diciembre de 2020，Este equipo de investigación utilizó tejido corneal similar a una película basado en iPSC con un espesor de 0,05 mm para，Se ha completado el primer estudio clínico del mundo sobre trasplantes a cuatro pacientes con "deficiencia de células madre del limbo" que casi pierden la visión.。
Después de 1 año de observación de seguimiento,，No se produjeron problemas como reacción de rechazo y cáncer.，Seguridad confirmada。Los síntomas de todos los pacientes mejoraron.，La agudeza visual corregida mejoró en 3 de ellos，El número de pacientes aumentó de 0,15 a 0,7。
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enfermedad de parkinson：células progenitoras neurales de dopamina
la mayoría de los mamíferos，El cerebro se completa en su mayor parte durante el período embrionario.，Sólo una pequeña porción de los nervios continúa desarrollándose después del nacimiento.。La enfermedad causada por daño a los nervios puede provocar una discapacidad permanente，Cómo utilizar las iPSC para reparar el sistema nervioso es actualmente un tema de investigación candente en la terapia con células madre.。
Se ha descubierto que las neuronas dopaminérgicas diferenciadas de las iPSC tratan la enfermedad de Parkinson。La enfermedad de Parkinson es una enfermedad causada por la degeneración de las células nerviosas secretoras de dopamina en el área de la subatantia nigra del cerebro.。La enfermedad de Parkinson ocupa el segundo lugar después de la enfermedad de Alzheimer，La segunda enfermedad neurodegenerativa más común。en los estados unidos，El riesgo de por vida para los hombres es del 2%.，1,3% para las mujeres。
Investigación clínica sobre terapia celular iPSC en Japón
Diagrama esquemático del tratamiento con iPSC de la enfermedad de Parkinson.
Jun Takahashi, Instituto de Investigación de Células iPS, Universidad de Kyoto, Japón，El equipo de investigación del marido de Takahashi Masadai) lanzó un ensayo clínico utilizando células progenitoras neurales de dopamina derivadas de iPSC para tratar la enfermedad de Parkinson en agosto de 2018.。Las células trasplantadas en ensayos clínicos proceden del banco de células HLA-homo iPS。Las células semilla iPSC se inducen a diferenciarse.，Y las células corina positivas se clasificaron y purificaron mediante citometría de flujo (la corina es un marcador de superficie celular de las células progenitoras neurales de dopamina).。El equipo de investigación indujo iPSC alogénicas compatibles con HLA para diferenciarse en células progenitoras neurales de dopamina.，Combinado con inmunosupresores en dosis bajas.，Mediante cirugía cerebral localizada, se trasplantan aproximadamente 5 millones de células diferenciadas en las partes corticales izquierda y derecha del cuerpo estriado del cerebro del paciente.。
antes de los ensayos clínicos，Se confirmó por primera vez la eficacia y seguridad de células progenitoras neurales de dopamina derivadas de iPSC humanas trasplantadas en un modelo de mono cynomolgus de la enfermedad de Parkinson.。Después de dos años de seguimiento，No se observó formación de tumores en monos，No se encontró evidencia de transformación maligna.，Seguridad confirmada。Los resultados muestran：Los monos trasplantados muestran una mayor actividad locomotora，Los síntomas de la enfermedad de Parkinson mejoran。El análisis PET muestra，Las células trasplantadas sintetizan dopamina en el cerebro。
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lesión de la médula espinal：células progenitoras neurales
Lesión de la médula espinal，Generalmente se refiere a influencias externas sobre la médula espinal.，Provoca parálisis parcial o completa del área lesionada y debajo.，Hacer que el paciente esté permanentemente discapacitado。La lesión de la médula espinal es un trauma relativamente común。La dificultad en el tratamiento de la lesión medular radica en la reconstrucción de la conducción nerviosa y la recuperación de la función motora.。
El grupo de investigación de Hideyuki Okano de Fisiología de la Universidad de Keio recibió aprobación en febrero de 2019 para realizar investigaciones clínicas sobre el uso de células progenitoras neurales derivadas de iPSC para tratar la lesión subaguda de la médula espinal.。Sin embargo, debido a la epidemia de COVID-19，El estudio se retrasó hasta finales de 2021。Las células trasplantadas en ensayos clínicos proceden del banco de células HLA-homo iPS。Indicaciones seleccionadas para ensayos clínicos.，para lesión subaguda de la médula espinal (niveles C3/4-Th10，Dentro de los 14 a 28 días posteriores a la lesión)，Un total de 4 pacientes fueron incluidos en el ensayo.。El objetivo principal del ensayo es evaluar la seguridad de las células trasplantadas hiPSC-NS/PC y los métodos de trasplante.。Los objetivos secundarios son obtener evidencia preliminar de sus efectos sobre la función neurológica y la calidad de vida.。
Investigación clínica sobre terapia celular iPSC en Japón
Descripción clínica de la terapia iPSC para la lesión de la médula espinal
fuente celular：La fuente celular utilizada en el ensayo son iPSC (células progenitoras neurales).。
procesamiento celular：
4 días antes de la cirugía de trasplante programada，Las células serán descongeladas y recuperadas，Después del cultivo y lavado.，200Se resuspendieron 10.000 células en 20 µL de líquido cefalorraquídeo artificial.，Mantener a 4°C，hasta el trasplante。
Método de trasplante：
Paciente trasplantado recibe anestesia general，Asistida por resonancia magnética preoperatoria y ecografía intraoperatoria.，Las células se trasplantan a través de una neurojeringa en el centro del sitio de la lesión bajo un microscopio quirúrgico.。
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insuficiencia cardiaca：Cortes de miocardio
insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca)，Una enfermedad cardíaca causada por una potencia de bombeo insuficiente del corazón.。La cardiopatía isquémica es la isquemia crónica del tejido miocárdico debido a la obstrucción de la arteria coronaria.，que conduce a la necrosis funcional de las células del miocardio。Sin embargo，Los cardiomiocitos maduros no pueden autorrenovarse，El miocardio en áreas de isquemia y necrosis es reemplazado gradualmente por tejido fibroso.。por lo tanto，La reposición de cardiomiocitos funcionales es un enfoque razonable para retrasar la progresión de la insuficiencia cardíaca。Porque los cardiomiocitos no tienen capacidad de proliferar.，Difícil de producir en grandes cantidades.。por lo tanto，células del músculo esquelético、Las células mononucleares de la médula ósea y las células madre mesenquimales (MSC) son células candidatas，Se utiliza para reemplazar los cardiomiocitos.，y realizó experimentos con animales y ensayos clínicos.。
en primer lugar，Láminas celulares hechas de células autólogas del músculo esquelético，Se puede unir directamente a la superficie del corazón.。El mecanismo terapéutico se basa principalmente en los factores tróficos secretados por la lámina celular y la fusión de las células de la lámina celular con el miocardio del huésped.。Sin embargo，Porque es un trasplante autólogo personalizado，Las deficiencias son obvias.：En primer lugar, los pacientes deben esperar mucho tiempo.，En segundo lugar, el costo de producción es relativamente alto.。por lo tanto，Desarrollar un producto universal y estandarizado disponible en el mercado.，particularmente importante。hoja celular，es tal producto，Cortes de cardiomiocitos derivados de iPSC después de la compatibilidad HLA，Se puede utilizar como producto general.。
en experimentos con animales，Un estudio encuentra que los cardiomiocitos derivados de células madre embrionarias humanas pueden coincidir con el miocardio del huésped tanto histológica como electrofisiológicamente，Esto es diferente de los no cardiomiocitos previamente trasplantados.。experimento con monos，También muestra mejoras en su capacidad de supervivencia y funcionalidad.。En un modelo de mono de infarto de miocardio，Los cardiomiocitos derivados de iPSC de mono con HLA compatible siguen siendo viables incluso 12 semanas después del trasplante，y producir mejoras funcionales en el corazón del huésped.。Sin embargo，Se han observado algunas arritmias ventriculares en todos los monos.，Esto demuestra la necesidad de abordar los efectos arrítmicos antes del trasplante.。
Investigación clínica sobre terapia celular iPSC en Japón
en japon，Uno de los inventores de HEARTSHEET®，El profesor Yoshiki Sawa, cirujano de la Universidad de Osaka, fabricó láminas de cardiomiocitos utilizando iPSC，Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en cerdos.。El equipo de investigación investiga el mecanismo de mejora de la función cardíaca，Incluyendo análisis de factores paracrinos en cardiomiocitos derivados de iPSC.。El equipo de investigación preparó con éxito una gran cantidad de láminas de cardiomiocitos altamente seguras utilizando células HLA-homo iPS，Puede usarse para trasplantes humanos.。Actualmente，El equipo de investigación está realizando un ensayo clínico.，Verificar la seguridad y eficacia de los cortes de cardiomiocitos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (jRCT2053190081)。La indicación clínica es la cardiopatía isquémica.，Recluta a 10 pacientes。
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Trombocitopenia：plaqueta
en japon，Las necesidades clínicas anuales superan los 1,7 millones de litros de plaquetas，Donación de donante de sangre importante。Lo vergonzoso es，Las plaquetas sólo se pueden almacenar durante 4 días después de la extracción de sangre.。Debido a la disminución de las tasas de natalidad y al envejecimiento de la población，El número de grupos de donantes de sangre se está reduciendo，Pero el número de adultos mayores que necesitan plaquetas está creciendo。futuro，No sólo preparados de plaquetas，Además, también puede haber escasez de preparados para transfusiones de sangre.。
generalmente，Trombocitopenia grave debido a anemia aplásica (anemia aplásica) u otras enfermedades，Necesidad de transfusión de plaquetas。Sin embargo，La transfusión de sangre puede causar transfusión refractaria de plaquetas.，Es decir, las plaquetas en la sangre no aumentarán después de una transfusión de sangre.。La razón principal es que las plaquetas extrañas son destruidas por las propias células inmunes del paciente.。en este caso，Las plaquetas no pueden reponerse mediante transfusiones de plaquetas alogénicas。Si las plaquetas se forman a partir de células autólogas.，No se produce ninguna reacción inmune con la transfusión de sangre.。
Profesor Koji Eto, Instituto de Investigación de Células iPS (CiRA), Universidad de Kyoto, Japón，Uso de biorreactor para producir grandes cantidades de plaquetas a partir de iPSC，Y realizar investigaciones clínicas sobre anemia aplásica combinada con transfusión de plaquetas refractarias.。Los ensayos clínicos están diseñados para probar la seguridad de los preparados de plaquetas.。estudio de dosis única ascendente，Seguimiento de un año después de la transfusión de sangre.。El proceso de la terapia con plaquetas.：Recoger células de pacientes，Preparación en células iPS.。entonces，Luego prepare las células iPS en células progenitoras hematopoyéticas.，rediferenciarse en megacariocitos，y congelado como un banco de células maestro，Los megacariocitos se pueden almacenar durante largos períodos de tiempo.。por fin，Preparación de plaquetas a partir de megacariocitos.。Cabe señalar que，separación de plaquetas、Después de la concentración y la limpieza.，Requiere erradicación de megacariocitos residuales mediante irradiación.。
Investigación clínica sobre terapia celular iPSC en Japón
Resumen del método de fabricación por lotes de plaquetas.
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inmunoterapia contra el cáncer：células inmunes
en los últimos años，Inmunoterapia contra el cáncer como tratamiento quirúrgico.、Opciones de tratamiento importantes después de la quimioterapia (administración de hormonas y medicamentos anticancerígenos) y radioterapia，recibiendo cada vez más atención。
Las células NKT (células T asesinas naturales) son una subpoblación de células que poseen algunos de los fenotipos y funciones de las células NK y las células T.，Activado por el reconocimiento de MHC-I en CD1d。células NKT activadas，Exhibe actividad citotóxica directa a través de la producción de perforina, etc.。al mismo tiempo，También produce grandes cantidades de citoquinas (como IFN-γ)，Induce la activación de células NK y células T CD8+.，ejercer efecto antitumoral。
Investigación clínica sobre terapia celular iPSC en Japón
Terapia de células inmunes contra el cáncer basada en iPSC
Como nuevo tratamiento para el cáncer de cabeza y cuello，Los grupos de investigación Haruhiko Koseki y Shin-Ichiro Fujii están llevando a cabo un ensayo clínico utilizando células NKT derivadas de iPSC (jRCT2033200116)。El proceso de la terapia con células NKT derivadas de iPSC：primero，Inducción de iPSC alogénicas en células NKT，Realizar cultivo de amplificación.，Luego aproximadamente 3X10*8 células NKT preparadas，Inyectado en el vaso sanguíneo del sitio del tumor del paciente existente.。Ajustar la dosis de manera oportuna de acuerdo con las reacciones adversas después de la entrada.，Devuelto 3 veces en total。Seguimiento durante 2 años.，Confirmar seguridad y eficacia.。
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daño del cartílago articular：tejido cartilaginoso
La osteoartritis es la enfermedad articular más común en el mundo，entre personas mayores de 60 años，10%de los hombres y el 18% de las mujeres la padecen。
El profesor Noriyuki Tsumaki del Instituto de Investigación de Células iPS (CiRA) de la Universidad de Kyoto, Japón, llevó a cabo un ensayo clínico utilizando el trasplante de cartílago derivado de iPSC para tratar el daño del cartílago articular (jRCTa050190104)。El equipo de investigación ha preparado con éxito cartílago de alta calidad derivado de iPSC。Estudios anteriores en animales lo confirman，El cartílago derivado de iPSC no genera tumores，Y puede regenerar el cartílago en la zona trasplantada.。
El objetivo del estudio clínico es evaluar la seguridad del trasplante de células en pacientes con daño del cartílago.。Los criterios de valoración principales fueron la frecuencia de eventos adversos y si se produjeron tumores.。Para preparar el cartílago，Condrocitos inducidos a partir de iPSC del banco de células HLA-homo iPS，El tejido cartilaginoso es producido por condrocitos.。Los investigadores pretenden utilizar esta terapia para tratar la osteoartritis de rodilla en el futuro。
en la investigación clínica，Los investigadores realizaron un trasplante unilateral de células de la cavidad articular de la rodilla en pacientes，4 pacientes participando en ensayos clínicos.，Edad 20-70 años，Daño parcial del cartílago。Trasplante artroscópico de células para reparar defectos del cartílago。El paciente se recuperó durante 6 semanas después de la cirugía.。Seguimiento durante 1 año.，Observar la regeneración y reparación del cartílago.。
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Trastornos del ciclo de la urea：células del hígado
El trastorno del ciclo de la urea ocurre cuando hay un defecto congénito en una de las enzimas del ciclo de la urea.，Trastornos de la síntesis de amoníaco y urea.，El amoníaco libre se acumula en el cuerpo.，hiperamonemia，Clínicamente se manifiesta como una disfunción cerebral grave.。Este proceso ocurre en las células del hígado.。
Los tratamientos tradicionales requieren trasplante de hígado，Pero por razones de seguridad，Japón estipula que el trasplante sólo se puede realizar después de que el peso del niño alcance los 6 kg (generalmente más de 3 a 5 meses).。Para sentar las bases para un posterior trasplante de hígado，Necesidad de una "terapia puente" antes del trasplante de hígado。en japon，Dado que no hay células hepáticas de donantes de trasplante de hígado，El mayor desafío es garantizar una calidad constante de los hepatocitos como fuente estable de suministro para el trasplante de hepatocitos.。
El grupo de investigación de Akihiro Umezawa en el Centro Nacional de Educación de Adultos de Japón se centra en la preparación de células hepáticas derivadas de células madre embrionarias humanas (JMA-IIA00412)，Estableció un banco de células hepáticas derivadas de células madre embrionarias humanas.，Almacenamiento criogénico a largo plazo，Capaz de adaptarse al uso de emergencia.。
En investigación clínica，Al sexto día de vida en un niño con anomalía del ciclo de la urea "urininemia tipo 1"，El equipo de investigación inyectó dos veces en el abdomen 1,9X10*8 células hepáticas diferenciadas de células madre embrionarias.，Para mejorar la función de desintoxicación del hígado.。Una vez completada la administración，No hubo complicaciones ni eventos adversos relacionados con el procedimiento de trasplante.。Después de que el niño se sometiera a un tratamiento con células madre embrionarias，Recibí un trasplante de hígado de donante vivo de mi padre hace unos 6 meses.。al mismo tiempo，El hospital utiliza inmunosupresores para niños.，Evitar reacciones de rechazo en los niños。Segundo mes después de la cirugía，El paciente fue dado de alta。El trasplante del paciente fue exitoso.，Condición estable。Esta es la primera vez en Japón que se utilizan células madre embrionarias para tratar enfermedades humanas.，También es la primera operación de trasplante del mundo que utiliza células madre embrionarias para inducir células hepáticas.。
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nefropatía：células progenitoras de nefrona
insuficiencia renal cronica，CRF) se refiere a la insuficiencia renal lentamente progresiva causada por diversas enfermedades renales.，Con el tiempo, conduce a uremia y pérdida completa de la función renal.。Debido a la limitada oferta de riñones donados，La gran mayoría de los pacientes con insuficiencia renal dependen de la diálisis。en japon，Hay aproximadamente 330.000 pacientes en diálisis.，Unos 7.000 de ellos llevan más de 30 años recibiendo tratamiento de diálisis。
El trasplante de riñón es un tratamiento para restaurar la función renal，Una alternativa a la diálisis para pacientes con insuficiencia renal terminal。El trasplante de riñón incluye principalmente el trasplante de riñón cadavérico y el trasplante de riñón de donante vivo.。en japon，Los trasplantes de riñón de donantes son raros。El número de trasplantes de riñón realizados en Japón se limita a unos 1.700 casos cada año.。En comparación con los más de 20.000 casos realizados cada año en los Estados Unidos，muy diferente。por lo tanto，Se espera con impaciencia la medicina regenerativa para tratar la enfermedad renal。
Investigación clínica sobre terapia celular iPSC en Japón
Diagrama de tecnología de regeneración renal entre especies.
El equipo de investigación indujo a las iPSC a diferenciarse en células progenitoras de nefrona (células progenitoras de nefrona, PNJ)，Los brotes de riñón se cultivan in vitro y luego se trasplantan a pacientes con insuficiencia renal sometidos a tratamiento de diálisis artificial.。Por primera vez se utilizan células progenitoras de nefrona del banco de células HLA-homo iPS，cultivar en yemas de riñón，La inducción de la rediferenciación estimula la formación de glomérulos y túbulos.。Porque los riñones están cubiertos por una fina cápsula.，en experimentos con animales，El equipo de investigación inyectó NPC derivados de iPSC en el espacio entre el parénquima renal y la cápsula.，Tiene un efecto terapéutico en modelos murinos de insuficiencia renal aguda inducida por lesión por isquemia-reperfusión.。
Resumen y perspectivas
Proporcionamos una descripción general de los ensayos clínicos japoneses que utilizan iPSC.。Aunque iPSC todavía enfrenta muchos desafíos，Pero esto todavía no puede detener su enorme potencial en terapia celular y otras aplicaciones.。Un gran número de científicos siguen trabajando duro en este campo.，Superar continuamente los obstáculos restantes.。
en los últimos años，Las empresas nacionales de tratamiento basadas en iPSC también están surgiendo como hongos después de una lluvia.，Haber solicitado IND o IIT uno tras otro，Iniciar varios intentos.，Explore la terapia iPSC en China。en un futuro cercano，La tecnología de terapia celular basada en iPSC se convertirá en una opción clínica real，Llevando buenas noticias a pacientes de todo el mundo。
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