干细胞治疗: 治疗肌炎和肌病的新方法

治疗肌炎和肌病的新方法

抽象的
炎症性肌病是一组以肌肉无力和炎症为特征的异质性疾病. 尽管没有标准的治疗指南, 传统治疗包括皮质类固醇和各种二线免疫抑制剂. 由于难治性疾病的治疗一直很困难, 较新的药物和方法的使用产生了不同的反应. 国际肌炎评估和临床研究标准化治疗反应标准的出现 (综合管理系统) 小组帮助研究人员以更严格的方式评估和比较临床试验结果. 静脉注射免疫球蛋白的用途 (静脉注射免疫球蛋白), 利妥昔单抗, 生物制剂，包括肿瘤坏死因子 (肿瘤坏死因子) 抑制剂, 干细胞移植, 基因治疗, 和血管闭塞阻力训练在此回顾. 随着我们对免疫学疾病发病机制的了解, 遗传的, 并且分子水平扩大, 新治疗靶点的发现有望成功治疗这些疾病.

关键词 基因治疗, 特发性炎症性肌病, 静脉注射免疫球蛋白, 新颖的方法, 利妥昔单抗, 干细胞移植
介绍
特发性炎症性肌病 (IIM) 是一组病因不明的异质性疾病，包括皮肌炎 (DM), 多发性肌炎 (下午), 包涵体肌炎 (国际商业机器公司), 以及最近描述的实体, 免疫介导的坏死性肌病. 他们的特点是临床上明显的肌肉无力, 肌酶升高, 肌电图变化, 和, 在某些情况下, 肌肉活检中细胞浸润的特征性组织学变化. 它们与肌炎特异性抗体相关，并对多种免疫抑制药物表现出不同的反应. 迄今为止，由于没有标准化的治疗方案，IIM 的治疗一直充满挑战. 国际肌炎评估和临床研究制定了标准化治疗反应标准 (综合管理系统) 小组帮助研究人员以更严格的方式评估和比较临床试验结果 [哈克等人. 2011], 缺乏证明药物疗效的大型临床试验. 此外, 这些疾病的罕见性以及疾病和治疗反应的异质性导致了复杂性.

根据临床专业知识和经验报告，治疗在很大程度上是超适应症的. 传统的一线药物仍然是皮质类固醇, 使用二线药物作为类固醇节约药物或由于缺乏持久效果. 这些二线免疫抑制剂包括硫唑嘌呤, 甲氨蝶呤, 吗替麦考酚酯, 来氟米特, 环磷酰胺, 他克莫司, 环孢素, 肿瘤坏死因子 (肿瘤坏死因子) 抑制剂, 和静脉注射免疫球蛋白 (静脉注射免疫球蛋白). 我们认为难治性疾病是指对类固醇和至少两种其他免疫抑制剂没有反应的疾病. 随着我们对这些疾病的了解不断发展, 正在使用对难治性病例有希望的新型药物.

本综述的目的是讨论过去所描述的新药物以及更成熟的治疗方法的新应用 3 年. 对 Medline 发表的所有相关文章进行了检索 2009 到 2011 其中包括病例报告, 临床试验, 实验数据, 专家意见, 和评论. 搜索词包括“新颖的治疗方法”, '治疗', “特发性炎症性肌病”, ‘肌炎’, ‘皮肌炎’, ‘多发性肌炎’, ‘包涵体肌炎’, ‘利妥昔单抗’, ‘IVIG’, ‘肿瘤坏死因子’, ‘肌肉生长抑制素’, “卵泡抑素”, 和“基因疗法”. 仅包含英文内容. 对检索到的文章进行批判性分析，并交叉检查参考文献，以提供对该主题的全面和最新的评论. 在此指定时间间隔之前的研究超出了本次审查的范围.

静脉注射免疫球蛋白
IVIG 在多个层面上对免疫系统产生不同的影响，这使其可用于治疗免疫介导的疾病，包括炎症性肌病 [快克和坦丹, 2011; 哈同等人. 2009]. 多年来，它一直作为难治性 PM/DM 的挽救疗法在适应症外使用 [多诺弗里奥等人. 2009; 卡茨等人. 2011]. 最近, 一个新的病例系列描述了对类固醇抵抗性食管受累并发肌炎的特殊益处 [玛丽等人. 2010]. 所见的良好结果表明，类固醇联合高剂量 IVIG 被视为危及生命的食管受累的一线治疗. 严重间质性肺疾病 (间质性肺病)-相关项目经理, 病例报告 [贝克韦尔和拉古, 2011] 早期疾病患者每月注射三剂 IVIG 后表现出改善. 高分辨率计算机断层扫描显示纤维化变化完全消退，治疗后持续缓解 2 多年随访且未使用其他免疫抑制剂. 作者建议考虑将 IVIG 作为一线治疗，尤其是当有明显的肺部受累时. 对本报告的回应进一步支持了这一点 [迪奥特等人. 2011] 其中描述了类似的 ILD-PM 案例, 这次不仅对最初的类固醇没有反应，而且对环磷酰胺也没有反应. 输注 IVIG 后, 该患者的肺功能也有显着改善. 另一个可以探索使用 IVIG 的领域是妊娠相关糖尿病. 与之前两例成功使用 IVIG 治疗妊娠糖尿病患者的病例报告一致, Linardaki 及其同事描述了一名在怀孕期间接受类固醇和 IVIG 联合治疗的患者，症状得到缓解且没有不良反应 [里纳拉卡卡去了. 2009]. 每月最后一剂 IVIG 已给予 15 分娩后几天. 产后母婴均无疾病 6 多年的跟进, 母亲不再服用治疗糖尿病的药物.

一个有趣的报告 [搜索等. 2010] 强调低剂量 IVIG 对 IBM 患者的意想不到的有益效果. 与早期的类似病例报告结合起来, 这或许是IBM可以探索的一个策略, 考虑到与高剂量治疗相关的高昂费用往往无法在这一亚组患者中产生结果. 尽管如此, 根据我们的个人经验, IVIG 未能对我们的 IBM 患者产生益处. 青少年皮肌炎 (联合DM), 一项回顾性研究确定 8 使用 IVIG 能够避免类固醇治疗的患者 +/- 其他免疫抑制剂，包括甲氨蝶呤 [利维等人. 2010]. 这将产生重要影响，特别是对于儿童群体，长期接触类固醇会产生严重后果.

静脉输注是免疫球蛋白最常见的给药途径 (免疫球蛋白) 在自身免疫性疾病中. 最近, 一项研究 [丹尼尔等人. 2011] 报道了皮下注射 IVIG 在 7 活动性难治性 PM 或 DM 患者. 皮下注射免疫球蛋白 (脊髓损伤免疫球蛋白) 经过一段时间的培训后，在家中通过可编程泵进行管理. IVIG 每月剂量 2 g/kg 分成等剂量，每周一次皮下注射. 所有患者均表现出良好的治疗反应，作者认为这支持皮下注射 Ig 途径. SCIg 的优点包括无需静脉通路, 日复一日更稳定的血清 IgG 水平, 更好地抵抗感染, 需要最低限度技能的家庭自我管理, 以 20–30 ml/h 的速度快速输注, 降低液体超负荷或高渗透压的风险 [雷扎伊等人. 2011]. 这可能是一个实用且经济的替代方案，值得进一步探索.

利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种嵌合体, 针对 B 淋巴细胞表面发现的 CD20 抗原的鼠/人单克隆抗体，已应用于包括类风湿性关节炎在内的多种自身免疫性疾病 (RA) 和系统性红斑狼疮. 用于 IIM 的前提包括存在疾病特异性抗体, 相关肌肉炎症浸润中免疫复合物沉积和 B 细胞的存在 [马吉穆达尔等人。. 2009].

有几个病例报告描述了利妥昔单抗在 DM 和 PM 中的成功应用，主要用于常规治疗（包括 IVIG）难治的病例 [马吉穆达尔等人。. 2009; 马勒等人. 2011]. 肌炎特异性抗体（包括抗 Jo1）患者似乎有良好的趋势, 这与药物的作用机制一致 [弗里卡等人. 2009]. 特别值得注意的是，成功用于以皮肤为主的 DM [乔希等人. 2011], 以及 ILD 中的抗合成酶综合征 [塞姆等人. 2009]. 报告一例 [范登布鲁克等人. 2009], ILD 是该疾病剩余的无反应方面，对利妥昔单抗的启动反应良好. 在IIM中与信号识别粒子相关 (建议零售价), 病例报告 [惠兰和伊森伯格, 2009] 没有显示出任何好处, 但更大的案例系列 [瓦利伊尔等人. 2010] 表现出良好的反应，手动肌肉力量有所改善和/或肌酸激酶下降 (CK) 八名接受利妥昔单抗治疗的患者中有六名的水平. 免疫抑制性幼稚皮肌炎, 1 例患者仅接受 1 个疗程的利妥昔单抗治疗后病情持续缓解 (1000 毫克 天数 0 和 14) [哈龙和德夫林, 2010].

自身免疫和利妥昔单抗 (空气) 法国注册处, 难治性 IIM 患者 (对至少一种免疫抑制剂无反应) 分析患者特征, 利妥昔单抗适应症, 治疗方案和耐受性 [库德克等人. 2011]. 三十名 PM 患者, DM, 并包括抗合成酶综合征. 利妥昔单抗被发现对超过 50% 基于 CPK 水平的患者, 类固醇剂量, 和医生的意见. 尽管缺乏标准化治疗和对照组, 人口规模小且随访时间短, 有受益的趋势. 这进一步支持了先前在 IIM 中成功使用利妥昔单抗的病例报告.

迄今为止关于使用利妥昔单抗治疗肌炎的最大随机对照试验 (RIM 试用) 在美国风湿病学会会议上作为摘要提出 [奥迪斯等人. 2010]. 截至撰写本评论时, 该审判尚未以完整手稿形式发表. 这项由 NIH 资助的大型试验包括 200 对类固醇和其他免疫抑制剂均无效的 DM/PM 成人和儿童患者. 两组均接受两剂利妥昔单抗 (1 克 1 相隔一周). 一组首先接受药物和安慰剂 8 几周后，第二组首先接受安慰剂 8 几周后利妥昔单抗. 这是“开始使用活性利妥昔单抗的时间”，该时间是随机的，主要终点是两组之间实现改善的时间. 由于纳入了儿科患者, 安慰剂组需要短暂的 8 周磨合期. 这可能太短，无法区分治疗曲线和安慰剂曲线. 尽管主要和次要终点均未达到，因为两组之间没有显着差异, 83% 患者符合 IMACS 试验中改善的定义. 我们的结论是，这可能被视为使用利妥昔单抗治疗肌炎的额外支持，并表明研究设计中可能存在缺陷，而不是实际的治疗失败.

利妥昔单抗是应用最广泛的 B 细胞导向疗法. 抗体的嵌合性质可能是与药物相关的一些输注反应的原因. 人源化抗 CD20 分子，包括 ocrelizumab, 奥法木单抗, 和 veltuzumab 正在开发中，可能会被证明具有更好的副作用 [莱韦斯克, 2009]. 多种 B 细胞导向药物也在开发中，包括靶向 CD22 的药物, CD19, CD40-CD40L, B细胞激活因子 (巴夫), 和增殖诱导配体 (四月). 尽管测试这些药物并在多种疾病中找到应用令人兴奋, 关于它们在临床实践中的最佳用途以及 B 细胞在疾病发病机制中的作用，仍然存在许多问题. 它们是否会取代利妥昔单抗的使用仍有待观察.

生物制剂
肿瘤坏死因子抑制剂
TNFα 提供了一个潜在的治疗靶点，因为它已被认为在炎症性肌病的发病机制中发挥作用，尽管有些不明确. 使用各种 TNF 抑制剂的小型非对照系列显示出不同的结果 [施图布根, 2011]. 像这样, 它们并未被认为代表对于未曾用药或难治性 IIM 而言始终有价值的选择. 最近进行了一项精心设计的依那西普治疗皮肌炎的随机安慰剂对照试验 [肌肉研究组, 2011]. 十一科, 包括我们机构的一名, 被随机接受依那西普 50 mg SC 每周一次 52 几周和 5 安慰剂与标准化 (‘被迫’) 在第一次治疗期间逐渐减少类固醇的耐受性 24 研究周数. 主要结局是不良事件, 从随机分组到治疗失败的时间 (无法戒掉泼尼松), 和平均泼尼松剂量 24 周. 所有服用安慰剂的患者均治疗失败，而 5 出于 11 依那西普组成功戒掉泼尼松. 注意到类固醇节约效应. 中位平均泼尼松剂量 24 依那西普组的周数为 1.2 毫克/天与 29.2 安慰剂组毫克/天. 这项研究的优势在于其试验设计. 类固醇逐渐减量成功的证明具有重要的临床意义. 这项研究的局限性在于，其最初严格的纳入标准包括未接受过治疗的患者或仅服用泼尼松少于 2 几个月的时间无法进行足够的招募，并且需要随后放宽纳入标准以包括那些患有更难治性疾病的人. 总共, 仅有的 16 的 40 计划的患者能够入组. 尽管如此, 这些令人鼓舞的发现表明，对依那西普的进一步研究, 和其他TNF- 抑制剂, 在肌炎中需要.

阿巴西普
阿巴西普是一种选择性共刺激抑制剂，可抑制效应 T 细胞上表达的 CD28 的结合，从而减少 T 细胞激活. 一位传统治疗难治的多发性肌炎患者后来尝试使用阿巴西普，取得了良好的临床反应 [穆苏鲁阿纳和卡瓦拉斯卡, 2011].

阿仑单抗
阿仑单抗是一种针对淋巴细胞上 CD52 的人源化单克隆抗体. 进行了原理验证研究，以检查 IBM 中的阿仑单抗是否会消耗外周血淋巴细胞, 肌内膜 T 细胞并改变一组疾病的自然病程 13 患者 [达拉卡斯等人. 2009]. 这项小型且不受控制的研究的结果是有希望的，因为一系列输注能够减缓疾病的进展 (与自然历史相比) 最多 6 月, 改善了一些患者的力量并减少了炎症.

托珠单抗
白细胞介素 6 (白细胞介素6) 似乎与多发性肌炎的发展密切相关，其阻断值得进一步研究以治疗难治性病例 [冲山等人. 2009]. 两名对多种免疫抑制剂耐药的 PM 患者开始接受托珠单抗试验, 人源化抗 IL-6 受体抗体 [楢崎等人. 2011]. 治疗期间 CK 水平正常化. 没有提供有关随访和肌肉力量的信息, 然而.

阿纳金拉
炎症性肌病患者的肌肉组织中 IL-1 表达增加, IL-1 受体拮抗剂治疗可能是一种新兴策略. 阿纳白滞素的小型开放标签试点研究, 100 毫克每天皮下注射, 进行于 15 患者 (下午, DM, 和IBM) 患有难治性疾病 [多夫等人. 2009]. 七名患者出现了 IMACS 标准所定义的改善 (三个与PM, 三个 DM, 以及 IBM 的一份). 进行了一项后续研究，探讨效应 T 细胞功能改善的生物学解释 [宗等人。. 2011]. 作者的研究结果表明，阿那白滞素可能有利于 T 细胞分化为 Th1，而不是 Th17，正如更多的干扰素γ所表明的那样 (干扰素γ) IL-17A 分泌减少.

MEDI-545
类型 1 IFN 已在 IIM 的治疗中受到关注，发现该类型明显过量产生 1 DM 肌肉中的 IFN 诱导转录物和蛋白质与血液中观察到的类似现象 [格林伯格, 2010一个, 2010乙; 伦德伯格和赫尔默斯, 2010]. 目前尚不清楚是什么驱动了类型的持续存在 1 肌炎中的干扰素诱导分子, 但这些分子损伤肌纤维的证据似乎特别有力. MEDI-545 的 1b 期试验已探索了 IFNα 阻断的治疗开发 (抗干扰素α抗体) 在DM和PM中 [ClinicalTrials.gov 标识符: NCT00004451]. 数据尚未公布.

未来潜在的生物制剂
在分子水平上了解炎症性肌肉疾病的关键介质将导致更多的治疗靶点. 一项研究 [佐多雷等人. 2010] 试图描述广泛的 T- 和 B 细胞细胞因子, 生长因子, IIM 患者中的趋化因子和趋化因子认识到不同亚型之间存在特征差异，这可以反映其不同的病理生理途径. 与健康对照相比，一组复杂的免疫和炎症调节细胞因子被发现显着上调, 还区分 IIM 子集. 这可能导致未来用作疾病的生物标志物, 以及潜在新治疗靶点的开放途径. CXCL10, Th1趋化因子, 也被发现是一个可行的药理学靶点 [克雷肖利等人. 2011].

干细胞移植
自体干细胞移植
严重难治性肌炎病例, 自体干细胞移植 (自体干细胞移植) 可能是一个考虑因素. 在报道的一例中 [亨内斯等人. 2009], 一名抗 SRP 肌炎患者使用包括 IVIG 在内的多种免疫抑制剂治疗失败, 大剂量环磷酰胺, 阿仑单抗和英夫利昔单抗, 经环磷酰胺清髓调理成功治疗. 环磷酰胺和全身照射后回输 CD34+ 自体干细胞和粒细胞集落刺激因子, CK 水平正常化, 增加肌肉力量, MRI 未发现肌炎. 这种反应在之后持续存在 3 多年的跟进. 两名严重进展型 JDM 患者的病例报告同样显示出通过 ASCT 获得的显着改善和持续缓解 [霍尔泽等人。. 2010]. 使用氟达拉滨免疫消融调理后去除 CD3/CD19 的移植物进行 ASCT, 环磷酰胺, 和抗胸腺细胞球蛋白, 作者得出的结论是，这是一种低毒性的治疗选择, 难治性疾病.

间充质干细胞移植
间充质干细胞可以抑制多种免疫细胞的活性，免疫原性非常有限. 使用同种异体间充质干细胞移植的开放标签试点研究 (多层螺旋CT) 进行于 10 耐药 DM/PM 患者 [王等. 2011]. 对于大多数患者来说, 血清 CK 下降，同时临床有意义的改善和药物摄入量逐渐减少. 然而, 跟进约 1 年, 没有患者完全停止免疫抑制治疗. 这表明 MSCT 无法治愈, 但对于疾病控制不佳的患者可能是一种有用的辅助手段. 还应该指出的是，有两名患者在 MSCT 后直接因感染后疾病复发而死亡.

基因治疗
如果对当前治疗反应不佳，例如 IBM, 随着分子疗法的使用，出现了一种有希望的治疗途径. 尽管纠正潜在的缺陷是理想的，正如在肢带型肌营养不良症中所尝试的那样 [米洛尔走吧. 2009, 2010], 对于遗传基础尚不清楚的特发性炎症性肌病，增加肌肉大小和力量的方法可能是合适的.

卵泡抑素
肌生长抑制素是一种转化生长因子 β 家族成员，在成人和发育中的骨骼肌中表达，是肌肉生长的负调节因子 [海德特等人. 2010]. 通过抑制肌肉生长抑制素途径来增加肌肉大小和力量的策略令人鼓舞 [罗迪诺-克拉帕克等人. 2009]. 发展最深入的是卵泡抑素的利用, 它已成为肌肉生长抑制素的有效拮抗剂，能够阻碍骨骼肌上的信号传导受体. 它最初是在猪卵巢卵泡液中分离出来的，可减弱促卵泡激素的释放. 除了在生殖生理学中的作用外，卵泡抑素还具有多种功能，这引起了人们对其用于肌肉疾病的靶向方法的关注. 人们已经探索了一种通过卵泡抑素抑制肌肉生长抑制素的基因治疗方法，因为它提供了单次施用携带卵泡抑素基因并持续表达多年的载体的潜力, 甚至可能持续个人的一生. 使用腺相关病毒传递的卵泡抑素选择性剪接 cDNA 进行的初步研究表明，营养不良小鼠的肌肉尺寸和强度增加，纤维化减少 [海德特等人. 2008]. 对健康猴子进行的临床前研究显示出相似的结果，并且被证明是安全有效的 [科塔等人. 2009]. 鉴于此, 使用卵泡抑素基因疗法抑制肌肉生长抑制素非常适合用于治疗炎症性肌病. 目前正在俄亥俄州国家儿童医院对 9 名 IBM 患者进行卵泡抑素基因治疗试验 (肌炎协会, 个人通讯, 2011).

核受体辅阻遏物 1
转录共调节因子控制许多转录因子的活性，并对基因表达产生广泛的影响. 一项研究表明，肌肉特异性核受体辅阻遏物的缺失 1 (NCoR1) 由于肌肉质量以及线粒体数量和活性增加，小鼠的基因导致运动耐力增强 [山本等人。. 2011]. 虽然这个数据是初步的, 干扰 NCoR1 等辅助抑制因子可能会被用作改善肌肉质量和功能的策略.

RNA干扰
RNA干扰 (RNAi) 是细胞用来降低特定基因活性的自然过程. 与此相结合, miRNA, 或微小RNA, 是 RNAi 的内源性触发因素，已被证明在包括骨骼肌在内的发育过程中具有重要作用 [西布利和伍德, 2011; 米斯拉和贝尔蒂诺, 2009]. RNAi 和 miRNA 机制的一个关键特征是序列特异性. miRNA 的差异表达已在多种病理过程中被描述，包括 PM, DM, 和IBM [西布利和伍德, 2011]. 虽然这的确切意义尚不清楚, 操纵 miRNA 活性的疗法可能是未来针对失调疾病途径的特别有效的策略.

其他代理
类维生素A
一项研究 [大柳等人. 2009] 研究了类维生素A对实验性自身免疫性肌炎的影响. 类维生素A在细胞增殖中具有重要作用, 差异化, 以及对炎症和免疫活性细胞（包括 T 细胞和巨噬细胞）具有调节功能的形态发生. 诱导小鼠自身免疫性肌炎后, AM80 的管理 (一种合成类视黄醇在日本市场上市，用于治疗早幼粒细胞白血病) 在预防和治疗方面均显示出减轻的炎症变化. 还发现血清抗肌球蛋白抗体的产生减弱. 这一发现被认为是由于 Th 分化的调节, 抗肌球蛋白抗体产生减少, 和趋化因子表达减少.

钙肽
据推测，钙蛋白酶 (Ca2+ 敏感蛋白酶) IIM 肌肉细胞中细胞外炎症应激和细胞内继发性炎症变化之间的激活桥梁. 添加钙肽, 钙蛋白酶抑制剂, 细胞外炎症刺激后对大鼠成肌细胞的影响, 细胞凋亡减弱，MHC-1 和炎症相关转录因子的表达减弱 [野崎等人. 2011]. 作者提出钙蛋白酶可能是治疗炎症性肌病的潜在治疗靶点.

咪唑立宾
Mizoribine 是一种嘌呤抗代谢药，可抑制 T 细胞活化和增殖以及 B 细胞增殖. 日本批准用于抑制肾移植后的排斥反应, 狼疮性肾炎, 和RA. 米佐立宾作为类固醇节约剂成功用于患有 CVA 的 PM 患者, 据报道使用类固醇后出现 DM 和 MI [诹访等. 2009].

他汀类药物
他汀类药物具有多效作用，包括抑制炎症、免疫调节和抗氧化作用. 一项探索辛伐他汀用途的试点研究 40 毫克 (IBM) [桑克里卡等人. 2011]. 在一项开放标签试验中 14 患者超过 12 月, 没有患者表现出显着的临床改善. 鉴于已知的肌肉毒性作用, 目前不推荐辛伐他汀用于治疗散发性包涵体肌炎.

运动训练
最近, 研究发现，体育锻炼与免疫抑制治疗相结合对肌炎患者的临床结果具有有益影响 [纳德和伦德伯格, 2009]. 数据还表明，运动可以在全身和局部肌肉中发挥抗炎作用. 针对 IBM 患者提出了一种新的非药物方法，涉及与阻力训练相关的血管闭塞 [瓜拉诺等人. 2010一个, 2010乙]. 研究人员证明，通过使用止血带袖口结合中等强度的阻力训练来限制肌肉血流, 经过 12 周的训练计划后，肌肉质量和功能有所增加. 本文的视频部分可以在 http 上找到://www.jove.com/details.php?id=1894.

结论
总之, 迄今为止，由于炎症性肌病的罕见性和大型随机临床试验的缺乏，该病的治疗变得复杂. 随着 IMACS 标准化响应标准的引入和使用 (改进的定义) 在临床试验中, 进行试验和比较它们会更容易. 尽管难治性病例的治疗仍然存在挑战, 继续阐明发病机制, 了解不同表型, 抗体状态, 细胞因子环境, 甚至调控基因也为治疗靶点开辟了许多途径. 我们预计这些努力最终将为肌炎患者带来更好的临床结果.

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