临床试验中使用的细胞类型: 基本原理

时间他可用药理 帕金森病的治疗 (PD) 不要拯救黑质纹状体系统, 不传递多巴胺能 (和) 专门针对所需的大脑区域, 不模仿 DA 的正常释放, 随着时间的推移失去功效, 并且常常受到令人痛苦的副作用的限制, 包括幻觉和麻烦的运动障碍. 细胞替代疗法是治疗帕金森病和其他神经退行性疾病的一种有前景的途径. 第一项研究调查人类胎儿腹侧中脑的影响 (高频虚拟机) 20 世纪 80 年代末至 90 年代初对 PD 患者的组织进行的研究取得了有希望的结果 [1–3]. 然而这种方法表现出一些局限性. 例如, 许多受试者被发现患有移植物引起的运动障碍 (全局ID) [4,5].

继胎儿移植的早期令人鼓舞的报道之后, 已探索其他潜在途径. 其中包括来自人类多能干细胞来源的分化衍生物，例如人类胚胎干细胞 (人胚胎干细胞), 诱导多能干细胞 (诱导多能干细胞), 和人类孤雌干细胞 (人干细胞). 人类多能干细胞具有无限增殖和分化成所有三个谱系的能力, 提供潜在的优势和局限性.

我们正在移植ISC-hpNSC, 哪些是神经干细胞 (神经干细胞) 源自 hpSC. hpSC 源自未受精卵母细胞的化学激活 [6,7]. 世界各地多个实验室已发现孤雌干细胞的分化衍生物在各种疾病模型中安全有效 [8–13]. 在 2014 美国食品和药物管理局 (美国食品药品监督管理局) 批准用于衍生 ISC-hpNSC 的 hpSC 系用于临床研究用途. 与其他细胞替代来源相比，hpSC 具有许多潜在优势. hpSC 绕过了与 hfVM 组织或 hESC 相关的伦理问题，因为在其衍生过程中不使用胎儿或可存活的胚胎 [6,7].

本研究中使用的 hpSC 源自年轻捐赠者同意的卵母细胞. 从老年捐赠者中提取 iPSC 可能会带来罹患癌症突变的额外风险 [14,15]. HLA 匹配的 iPSC 不一定能改善 DA 神经元移植物的存活率 (见图. 8n-p 中 [16]). 孤雌生殖干细胞可能还有其他优势: 最近发表的一项研究 细胞干细胞 显示 hpSC 的从头编码突变数量比 iPSC 少 [17], 致瘤性的潜在危险因素. 全面的, hpSC 具有与其他多能干细胞相当的治疗潜力和风险. 在这项研究中，我们解释了为什么我们选择将 hpSC 分化为 NSC 来治疗 PD.

NSC 是自我更新的多能细胞，可产生神经系统的神经元和神经胶质细胞. 十多年前，Snyder 就证明 NSC 可以有效治疗 PD 模型, 雷德蒙德和同事 [18–22]. 许多其他实验室也对神经干/祖细胞在帕金森病中进行了研究 [23–35]. 与 DA 神经元相比, ISC-hpNSC 具有多种作用机制, 包括神经营养支持, 神经再生, 和免疫调节 [36]. ISC-hpNSC分泌脑源性神经营养因子等多种神经营养因子 (脑源性神经营养因子) 和胶质源性神经营养因子 (GDNF), 已被证明可以增加 DA 神经元的存活率 [37–40]. ISC-hpNSC 还可增加体内这些神经营养因子的浓度 [39].

ISC-hpNSC 已被证明可以在体外有效分化为释放多巴胺的 DA 神经元, 火自发动作电位, 并表达 DA 标记 [41]. 与我们的科学合作者一起, 我们已经能够证明 ISC-hpNSC 移植并分化为酪氨酸羟化酶⁺ (TH⁺) PD 啮齿动物和非人灵长类动物模型中的 DA 神经元 [13,39]. 虽然之间 1% 和 2% 移植的 ISC-hpNSC 分化为 TH⁺ 体内 DA 神经元, 可以植入足够的数量以改善运动症状. 假设一个 10% 植入细胞的存活, 接受 30-7000 万个 ISC-hpNSC 的患者将有大约 30,000-140,000 个移植 TH⁺ 多巴胺神经元. 对接受 hfVM 组织的 PD 患者进行死后脑部分析估计，只有 30,000-100,000 例移植的 TH⁺ DA 神经元对于长期症状缓解是必需的 [42–45].

在纹状体 DA 神经元神经支配中观察到的大部分恢复是宿主衍生的，归因于 ISC-hpNSC 提供的神经保护和神经营养支持, 其中大多数移植细胞仍保留为 NSC，生长停滞并变得静止，一小部分分化为神经胶质细胞和神经元 [13,39]. 在任何 ISC-hpNSC 移植动物中都没有出现不受控制的增殖迹象.

移植的 ISC-hpNSC 的潜在免疫原性可能较低. 人类孤雌生殖 NSC 表达 HLA-G，并对 NK 细胞介导的杀伤表现出独特的抵抗力 [46]. HLA-G 与其受体的结合导致 T 细胞和 NK 细胞的破坏 [47]. 一般来说, 干细胞移植中的移植失败随着宿主与移植物方向错配数量的增加而增加. 然而, 根据 hfVM 移植物的观察，自体或 HLA 匹配移植可能不是严格必要的, 源自多种组织来源, 可以表现出稳定的整合和长期的持久性——功能成像得到证实, 以及尸检分析——不使用伴随的免疫抑制 [5,48].

移植物的长期存活可能归因于 hfVM 细胞在妊娠期间表达 HLA-G 以实现免疫耐受 [49]. 胎盘 HLA-G 蛋白通过抑制母体对外来抗原的免疫反应促进半异体妊娠 [50]. NSCs可以通过降低肿瘤坏死因子-α的表达来进一步减少神经炎症⁺ (肿瘤坏死因子-α⁺) 和主要组织相容性复合物 II⁺ (主要复合体II⁺) 激活的炎症细胞, 已被证明对多种神经系统疾病模型有效 [51–54].

NSC 的其他潜在作用机制包括对脑组织的 RNAseq 分析发现，在非人灵长类动物中移植 ISC-hpNSC 会诱导 PD 中下调的基因和通路的表达。 [13]. 最近的一项研究还表明，人类神经祖细胞可以减少 α-突触核蛋白寡聚体，并挽救路易体痴呆小鼠模型的认知和运动缺陷 [55]. 人 NSC 移植后，在 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶中也观察到 α-突触核蛋白聚集的正常化 (MPTP)-受损的非人类灵长类动物 [18].

神经前体细胞移植诱导增殖, 神经发生, 以及迁移至宿主室下区神经前体的移植位点，导致 6-羟基多巴胺中纹状体 TH 表达和黑质 TH 细胞数量的显着保留 (6-奥达)-病变大鼠 [56]. NSC 利用内源性修复机制促进组织再生，并具有拯救衰老小鼠大脑中功能失调的 DA 神经元的内在能力 [22,57]. 神经营养支持的联合作用, 神经再生, 免疫调节, PD相关基因的下调, 宿主神经前体的招募和招募促进行为恢复并增加纹状体 DA 浓度, 纹状体 DA 神经元纤维神经支配, MPTP 损伤的非人灵长类动物 ISC-hpNSC 移植后黑质 DA 神经元数量 [13].