间充质干细胞在心血管再生中的作用: 新兴研究方向和临床应用

Marcin Majka Maciej Sułkowski Bogna Badyra Piotr Musiałek
https://doi.org/10.1002/sctm.16-0484

实验和早期临床数据表明, 由于几个独特的属性, 间充质干细胞 (间充质干细胞) 对于难以治疗或无法治疗的疾病可能比其他细胞类型更有效. 由于它们易于分离和培养以及其分泌和免疫调节能力, 间充质干细胞是细胞治疗领域最有前途的选择. 尽管不同来源的间充质干细胞有几个共同的特征, 它们还表现出几个重要的差异. 这些变化可能反映出, 部分地, 细胞起源的生态位的特定区域特性. 而且, MSC 的形态和功能特征容易受到分离方案和细胞培养条件的影响. 这些观察结果表明，为了在未来的临床试验中最有效地使用 MSC，需要仔细准备生产方案. 典型的人类心肌梗死涉及大约损失 1 10 亿个心肌细胞和 2-30 亿个其他细胞 (主要是内皮细胞) 心肌细胞, 领导 (尽管采取了最大限度的药物治疗) 对生命的长度和质量产生重大的负面影响. 尽管经过十多年的深入研究, 寻找“最好的” (安全且最大程度地有效) 驱动心肌再生的细胞类型仍在继续. 在这篇评论中, 我们总结了有关 MSC 最重要特征的信息以及 MSC 研究领域的最新发现, 并描述 MSC 在心血管再生中的应用的临床前和早期临床研究的当前数据. 干细胞转化医学 2017;6:1859–1867

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意义声明
这篇简明的综述讨论了间充质干细胞现在和未来的应用 (MSC) 在心血管疾病的治疗中. 它总结了该领域进行的临床前和临床试验，重点关注 MSC 的作用机制. 其主要影响在于对正在进行的和已完成的研究的全面总结.

介绍
心血管疾病 (化学气相沉积) 是全球第一大死亡原因 1. 心血管疾病不仅影响老年人，还影响工作和社会能力高峰期的中年人; 因此, CVD 是社会中一个巨大的医疗和经济问题.

近几十年来，药物和血管内治疗取得了巨大进展, 以及手术技术, 今天, 大量努力用于预防心脏病 1. 尽管如此, 心血管疾病仍然是相当一部分患者的慢性、进行性负担, 导致心力衰竭，需要心脏移植或永久左心室支持 1.

未来的实验疗法之一, 人造的 (机械的) 心脏置换 2 和心脏再生方法 (包括生物心脏) 仍然是最有希望的. 今天, 干细胞是再生治疗策略的主要焦点.

发现于 1970 [3], 间充质干细胞 (间充质干细胞) 具有一些特定的特征，使它们成为未来再生心脏疗法的重要候选者. 今天, 国际细胞治疗学会将间充质干细胞定义为具有自我更新能力, 在标准培养条件下表现出塑性粘附并表达 CD73 和 CD90 但不表达 CD45 的多能细胞, CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19, 或 HLA-DR 表面标记, 具有体外多谱系分化能力 4. MSC 也称为间充质基质干细胞, 多能成体祖细胞, 药用信号细胞, 和间充质祖细胞 (多点控制系统); 然而, MPC 有时也被分类为单独的细胞群 5.

间充质干细胞的来源, 骨髓 3 和脂肪组织 6 是迄今为止最常研究的. 然而, 脐带血中也发现了间充质干细胞 7, 牙髓 8, 滑液 9, 羊水 10, 和尿液 11. 脐带沃顿氏胶 (王家)‐衍生的间充质干细胞最近受到了广泛关注, 由于它们的一些独特特性以及它们作为“无限”现成再生细胞来源的可行性 12, 13.

尽管不同来源的间充质干细胞有几个共同特征, 它们也表现出一些差异. 间充质干细胞群体的这些差异可能反映了它们起源的生态位的特定区域特性. MSC 的特性也容易受到细胞培养条件和分离方案变化的影响 14-16.

骨髓间充质干细胞的特性 (骨髓间充质干细胞), 脂肪组织 (AT-MSCs) 和WJ (WJ-MSCs) 不同的培养条件和分化过程中会有所不同 15-17. 例如, WJ-MSC 表现出最高的增殖潜力，与细胞培养条件无关 18, 19. AT-MSC 和 BM-MSC, 但不是 WJ-MSC, 在血清存在下培养产生大量细胞外基质成分. 只有 AT-MSC 能够产生胶原蛋白 (我, 二, 和三). 无论细胞培养条件如何, BM-MSC 保留高促血管生成特征 15-17. 其他研究表明 BM-MSC 是最具免疫抑制性的细胞. 这些观察结果表明 MSC 的特性很大程度上取决于细胞来源和培养条件 18, 20, 21 并可能建议在未来的临床试验中最有效地使用各种类型的间充质干细胞.

本综述旨在提供有关 MSC 在心血管研究领域的最新发现和临床应用的简明信息.

间充质干细胞在心血管治疗中的作用
直接差异化: 不是 MSC 的主要机制’ 行动
心脏是一个由充满细胞的细胞外基质骨架构成的泵, 大约 30% 其中有心肌细胞和 70% 其中内皮细胞 22. 间充质干细胞具有分化成多种细胞类型的潜力, 包括心肌细胞 23, 24. 间充质干细胞样细胞可见于血管周围外膜微环境中 25; 而且, 这些细胞可以在体外表观遗传分化为心血管前体细胞 26. 一些作者提出，间充质干细胞在体外具有更广泛的分化潜力——分化为神经细胞和神经胶质细胞, 骨骼肌细胞, 肝细胞, 和内皮细胞 27——以及体内, 因为新的心肌细胞 28, 血管平滑肌细胞, 在 MSC 注射部位发现了内皮细胞 29. 这些研究和其他研究 30 研究表明，间充质干细胞通过大血管和小血管的形成促进新血管生成，无论新肌肉的生成如何. 尽管间充质干细胞能够分化成不同的细胞类型, 包括心肌细胞和内皮细胞, 这可能不是它们在心血管再生中的主要作用机制 29.

心脏保留与间充质干细胞移植
再生细胞的有效输送和增强保留是产生有意义的治疗效果的基础 31-35 因为如果细胞一开始就没有到达目标区域, 他们没有机会发挥任何作用. 另一个基本问题是治疗细胞的长期植入. 后者可能是, 在某种程度上, 在动物模型中进行评估 36 但由于技术和安全限制以及标签特异性限制（例如对细胞的任何潜在毒性作用），尚未系统地应用于人体 37 和/或标记从治疗细胞中的排泄 (那是, 大多数情况下, 时间相关的) 并可能提供细胞存在的错误信号 (细胞与. 标签存在) 38.

间充质干细胞的植入率似乎相当低 28. 这种现象与许多临床前和临床观察相矛盾，在这些观察中，间充质干细胞移植具有强大的有益作用, 例如减少纤维化, 刺激血管生成, 和收缩功能的恢复, 已被观察到. 使用改进的交付技术, 我们的团队最近实现了高且可重复的保留率 (约30%) 近期心肌梗死后人类梗死周围区域中 99Tc 标记的 WJ-MSC 的数量 39.

间充质干细胞的关键作用机制之一, 旁分泌 40-43 以及细胞与细胞之间的相互作用 44-46 似乎是最重要的. 有了这些机制, 治疗细胞的重复施用可能比关注长期植入与治疗效果更相关.

分泌多种化合物是间充质干细胞的独特特征
MSCs分泌多种细胞因子, 包括造血细胞增殖和分化信号，例如白细胞介素-6, fms样酪氨酸激酶 3 配体, 粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子 47, 48. 它们能够通过分泌抗凋亡和血管生成因子抑制给药区域周围的心肌细胞凋亡，从而诱导心脏保护, 例如分泌的卷曲相关蛋白 2, 调节Wnt信号通路 41, 和血管内皮生长因子 (血管内皮生长因子), 刺激血管生成 40. 促血管生成分子的分泌对于梗塞心脏的新血管生成至关重要, 因为缺乏 VEGF 的 MSC 效果较差 40.

重要的是, 超越细胞因子的产生, 间充质干细胞分泌金属蛋白酶，重组疤痕组织中的细胞外基质 49. 梗塞心脏的再生和功能恢复需要疤痕组织的逆重塑和坏死心肌组织的抗纤维化作用. 而且, MSC还直接刺激内源性心脏干细胞的增殖和分化 (CSC) 50, 从而有助于肌肉再生.

有趣的是, 可溶性细胞因子和重塑因子并不是 MCS 分泌的唯一物质. 外泌体是小的细胞外囊泡，可能含有 microRNA 并诱导生物效应, 即使在遥远的地方. MSCs 已被证明可以分泌外泌体，从而减少小鼠心肌缺血/再灌注损伤模型中的梗塞面积 43.

免疫调节: MSC 再生潜力的一个关键属性
先天免疫和适应性免疫都协调不同且相互非排斥的心脏修复事件. 消除细胞碎片, 剩余心脏组织的代偿性生长, 驻留或循环前体细胞的激活, 血管网络的定量和定性改变, 纤维化疤痕的形成和炎症反应引导心脏损伤后的再生过程 51.

MSC最显着的特征是其中等的HLA I类表达和缺乏HLA II类表达, 从而导致他们的免疫特权 4. 在许多临床试验中，已发现间充质干细胞不会引发免疫反应，只要 12 移植后几个月 52. 相比之下, 已知它们具有免疫抑制特性, 例如, 通过促进单核细胞成熟为抗炎型 M2 巨噬细胞并产生可溶性介质，例如转化生长因子-β1, 肝细胞生长因子, 前列腺素E2, 吲哚胺2,3-双加氧酶, 血红素加氧酶-1, 可溶性HLA-G5, 和抗炎白细胞介素 10 [53]. MSC 还能阻止 B 细胞和树突状细胞的成熟, 下调自然杀伤细胞的激活受体, 抑制 T 辅助细胞和细胞毒性 T 细胞的增殖, 并抑制 T 细胞产生促炎细胞因子 54. 由于其免疫调节特性, 间充质干细胞用于治疗移植物抗宿主病 55 并可能解决梗塞心脏的炎症.

MSC 与目标细胞直接通讯
间充质干细胞还通过涉及间隙连接的细胞间接触直接与其他细胞相互作用 46 和隧道纳米管. 例如, 间充质干细胞能够通过纳米管转移线粒体 45, 从而通过心肌细胞的呼吸链挽救来实现心脏保护.

通过与受伤部位的细胞直接和间接通讯, 间充质干细胞招募其他干细胞以促进受损组织的再生. 这种相互作用的一个例子是 SDF-1α/CXCR4 轴, 调节造血干细胞归巢至受损心肌 56. 而且, 心肌细胞经间充质干细胞分泌的一些细胞因子处理后可以重新进入细胞周期 (例如。, 转化生长因子β). 这些观察结果表明间充质干细胞可以触发受损组织的修复. MSC 的这些内在特征使其成为再生心脏治疗的理想候选者. 数字 1 总结 MSC 作用的生物学机制.

数字 1
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间充质干细胞在心血管疾病中的作用机制. 缩写: 移植物抗宿主病, 移植物抗宿主病. 来源: 施维雅医疗艺术, 修改的.

涉及 MSC 的临床前心血管研究
上述大多数 MSC 在 CVD 中发挥作用的细胞机制最初都是在动物研究中发现的. 小鼠的开创性实验已显示间充质干细胞分化为心肌细胞并植入心肌的潜力 28, 揭示了 desmin 的表达, β-肌球蛋白重链, α-肌动蛋白, 心肌肌钙蛋白T, 和受磷蛋白, 以及收缩蛋白的肌节组织, 注射人 BM-MSC 的小鼠左心室. 那项和另一项动物研究 57 已经表明，注射 MSC 后的有益效果超过了 MSC 的简单分化和植入所带来的效果. 由于其免疫抑制特性, 在急性心肌炎大鼠模型中，MSC 被发现可以通过旁分泌作用解决炎症并改善心脏功能，从而改善与非缺血性心脏疾病相关的病症 58.

已发现将同种异体 MSC 经皮注射到梗死的猪心脏中可实现长期植入, 射血分数的改善, 减少疤痕组织形成, 对一般心脏功能的益处. 而且, 已发现该程序是安全的，并且可以在移植细胞中产生免疫豁免效应, 因为它们不会被同种异体受体排斥 59. 间充质干细胞的有益作用不仅限于急性和/或亚急性心肌梗塞的动物模型. 在狗的慢性缺血性心脏病模型中也观察到了有希望的结果，其中发现 MSC 能够分化为平滑肌细胞和内皮细胞, 从而增加血管分布并改善心脏功能 60. 自体间充质干细胞也已被安全地递送至猪的缺血再灌注诱发的慢性心肌病模型中, 从而导致结构和功能的逆向重塑 61.

猪等大型动物模型最适合弥合基础研究和临床应用之间的差距，因为它们的体型较大, 解剖学和生理学与人类相似. 这些模型不仅有助于选择最佳的移植细胞数量和移植时间，还有助于建立最佳方法 (经心内膜 vs. 冠状动脉内对比. 静脉) 用于移植的 MSC 的输送和成像 62. 尽管临床前研究的结果非常有希望, 显示出多种心脏功能的改善——射血分数增加, 疤痕组织减少, 逆向重塑, 改善收缩性, 增强心脏灌注, 和增加的血管密度 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64——仍需对间充质干细胞的安全性和有效性进行长期评估.

MSC 再生潜力转化为心血管临床试验
刺激心肌修复和再生的细胞疗法临床应用的基本考虑因素是不妥协的安全性和最大化的临床疗效. 典型的人类心肌梗死涉及大约损失 1 10 亿个心肌细胞和 2-30 亿个其他细胞 (主要是内皮细胞) 心肌细胞 65, 领导 (尽管采取了最大限度的药物治疗) 对生命的长度和质量产生重大的负面影响 1, 在实验室水平上, 临床安全性的最大化涉及染色体稳定性的评估 66. 细胞再生能力潜力的最大化涉及细胞类型识别或选择, 潜在的细胞预处理, 以及确保目标区域高吸收的交付方法.

间充质干细胞移植治疗急性心肌梗死的效果
重点关注间充质干细胞在急性/亚急性心肌梗死中的应用的试验, BM-MSCs已被广泛使用 (桌子 1). 在一项开创性的研究中, 短期的 (6 月) 静脉注射同种异体间充质干细胞的安全性已分析. 未观察到致心律失常或致瘤性, 与安慰剂组的效果相比，整体症状评分和射血分数趋于改善 67. 在另一项研究中, 在 5 年的随访中发现 BM-MSC 对一小部分急性心肌梗死患者是安全的 68.

桌子 1. 涉及间充质干细胞治疗心血管疾病的精选临床试验
疾病 试验首字母缩略词和/或编号 阶段 试验类型 使用的细胞 细胞数量 发病时间 给药方法 结果 参考文献
心肌梗死 NCT00114452 I 随机, 双盲, 安慰剂对照, BM-MSC 剂量递增 0.5 × 106/公斤, 1.6 × 106/公斤, 5.0 × 106/kg 1-10 天 静脉注射 无异质性, 无致瘤性 [ 67]
心肌梗死 NCT00877903 II 随机, 双盲, 安慰剂对照的 alio BM-MSC 未公开 <7 天静脉↓肥大↓. 心律失常, 左心室逆重塑 ‐
心肌梗塞 NTR1553 I 非随机, 受控自体 BM-MSC >10 ×l06 <1 一个月心肌内注射无不良反应 [ 68]
心肌梗塞阿波罗, NCT00442806 I/IIa 随机化, 双盲, 安慰剂对照自动 AT-MSC 平均值 17.4±±4.1 × 106 <24 冠脉内数小时无不良影响↓. 疤痕组织↑灌注 [ 69]
心肌梗塞——首次人体试验 alio WJ-MSC 30 × 106 5–7 天经冠状动脉无不良影响 [ 13]
心肌梗死 NCT01291329 II 随机, 双盲, 安慰剂对照 alio WJ-MSC 6 × 106 5–7 天冠状动脉内 ↑ 射血分数 ↓ 心脏灌注 [ 70]
心肌梗塞 CADUCEUS, NCT00893360 我未来, 随机化, 受控自动 MSC+ CSC 12.5, 25 × 106 1, 5–3 个月冠状动脉内 ↓ 疤痕组织 ↑ 收缩力 [ 71]
慢性缺血性心肌病波塞冬, NCTO1087996 I/II 随机比较, 剂量递增 alio 与自体 BM-MSC 20, 100, 200 × 106 不适用 经心内膜 ↑ 射血分数 ↓ 疤痕组织 [ 73]
慢性缺血性心肌病 TAC-HFT, NCT00768066 I/II 随机化, 蒙蔽的, 安慰剂对照的自体 BM-MSC 与自体 BMMNC 的比较 100, 200 × 106 不适用 经心内膜 无不良影响 ↓ 梗塞面积 [ 74]
慢性缺血性心肌病普罗米修斯, NCT00587990 I/II 随机化, 蒙蔽的, 安慰剂对照的自体 BM-MSC 2 × 107, 2 × 108 不适用 心肌内局部↑收缩↓疤痕组织 [ 75]
慢性缺血性心肌病 PRECISE, NCT00426868 II 随机, 安慰剂对照, 双盲自动 AT-MSC 0.4 × 106 / 公斤, 0.8 × 106 / 公斤, 1.2 × 106 /kg 不适用 经心内膜 ↑ 左心室质量 ↑ 收缩力 ↑ 灌注 [ 76]
慢性缺血性心肌病 C-CURE, NCT00810238 II/III 随机化, 单盲, 预处理自体 BM-MSC 6–11 × 108 不适用 室内射血分数 ↑ [ 77]
缺血性心力衰竭 CHART‐1 NCTO 1768702 三、前瞻性, 多中心, 随机化, 受控, 双盲自体 BM-MSC >24 × 106 不适用于带有增强留置导管的心内膜心肌 无副作用 [ 78]
慢性缺血性心肌病, 难治性心绞痛 MyStromal Cell, NCT01449032 II 随机化, 双盲, 安慰剂对照 VEGF 刺激的 alio AT-MSC 未公开 不适用 心肌内 未发表 [ 79]
缩写: AT-MSCs, 源自脂肪组织的间充质干细胞; 骨髓基质细胞, 骨髓单个核细胞; 骨髓间充质干细胞, 骨髓间充质干细胞; WJ-MSCs, 沃顿商学院果冻源 MSC.
除了 BM-MSC 之外, AT-MSCs 也经过了心肌再生功效的测试 (桌子 1). 在阿波罗试验中, AT-MSCs的应用改善了心脏功能, 灌注升高, 以及疤痕组织范围的减少 69. 根据本研究的结果, 正在进行的第三阶段进展 (NCT01216995) 已启动审判. MPC 也正在接受安全测试, AMICI 试验中冠状动脉内给药治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死的可行性和有效性 (NCT01781390).

WJ也是临床应用治疗急性心肌梗塞的MSCs的一个有前途的来源. 两项独立研究表明 WJ-MSC 是安全且有益的 13, 70, 对梗塞面积和左心室收缩力也有积极影响 59.

在一项使用不同设计的研究中——CADUCEUS——心脏球的应用 (自体 MSC 与 CSC 的混合物) 已执行. 这项研究发现治疗组的疤痕组织适度减少，活心脏质量和收缩力增加; 然而, 射血分数没有变化 71. 一年随访显示干预措施的安全性和治疗效果得以维持 72.

间充质干细胞移植治疗慢性缺血性心肌病的效率最高
慢性缺血性心肌病是另一种心血管疾病，间充质干细胞正在接受深入评估，并被认为是高效的 (桌子 1). 在波塞冬审判中, 比较了 BM-MSC 的同种异体和自体跨心内膜应用. 两种类型的细胞都具有相似的效果——射血分数提高和疤痕尺寸减小。 1 干预后一年 73.

在 TAC-HFT 试验中, BM-MSCs 和骨髓单个核细胞的作用 (骨髓基质细胞) 已被比较. 这两种细胞类型都不会引发严重的副作用; 然而, 骨髓间充质干细胞, 但 BMMNC 则不然, 导致梗塞面积减小、收缩力和整体生活质量改善; 然而, 未观察到射血分数的变化 74.

骨髓间充质干细胞’ 治疗慢性缺血性心肌病的有益效果是明确的, 但效果往往有限且仅限于注射部位. 在普罗米修斯研究中, 接受冠状动脉旁路移植术的患者接受自体 MSC. 18 个月的随访显示注射节段的收缩和灌注得到改善，疤痕组织尺寸减小. 然而, 参与者人数少且缺乏安慰剂组限制了这些结果的推广程度 75.

间充质干细胞移植的效果可能不仅受到注射部位的限制，还受到移植细胞数量的限制. 大多数上述试验都采用剂量递增方法 (范围从 12.5 × 106 到 11 × 108), 而正在进行的 TRIDENT 试验——一项 II 期临床试验 (NCT02013674)—打算确定经心内膜移植同种异体 MSC 的最佳数量, 这至少应该对应于心肌梗塞期间损失的细胞数量，同时仍然是可以培养和注射的数量.

骨髓并不是经测试可用于治疗慢性缺血性心肌病的 MSC 的唯一来源. AT-MSC 还可以改善左心室总质量, 慢性缺血性心肌病无选择患者的心脏收缩力和灌注, 正如 PRECISE 研究所示 76. 正在进行的二期试验 (音乐会-瑞士法郎) 正在测试经心内膜注射自体 MSC 与 c-kit 阳性 CSC 治疗慢性心力衰竭患者的安全性和有效性.

一种略有不同的方法是在移植前用细胞因子对 MSC 进行预处理. 在 C-CURE 研究中, 在应用前用心原性细胞因子混合物对 MSC 进行预处理. 射血分数增加, 收缩末期容积, 6‐观察分钟步行距离和总体生活质量, 内无全身毒性或不良反应 2 年 77. 在这种方法中, 人们认为，对心脏生成谱系的承诺增加的 MSC 比未刺激的 MSC 更有前途. C-CURE 结果启发了跨国 CHART-1 试验, 进行于 39 医院. 这项研究的最新更新证明了来自患者的心源性条件化 BM-MSC 的安全性 39 移植后几周 78.

MyStromalCell 研究中也使用了类似的方法, 其中患者接受了 VEGF 刺激的 AT-MSC 79. 在那项研究中, 移植前, 通过培养 AT-MSC 来刺激其向内皮谱系分化 7 VEGF-A165 刺激培养基中的天数.

有趣的是, 目前尚无试验直接比较不同来源的间充质干细胞的效果 (例如。, AT-MSC 与. 骨髓间充质干细胞) 治疗任何心脏病. 相似地, 没有研究以这种方式比较细胞递送方法. 信息的缺乏使得对最佳细胞来源或递送方法的假设变得复杂.

迄今为止的研究普遍对间充质干细胞在心血管疾病治疗中的应用提供了乐观的观察结果 (急性或慢性).

在多个型号中, MSC 已被证明可以减少疤痕组织的大小, 增加受伤心脏的灌注和收缩力, 在受损的心脏组织中诱导新血管生成和抗纤维化作用, 并普遍提高生活质量. 然而, 仍然需要大量, 综合的, 比较 MSC 在 CVD 中应用的关键特征的随机对照多中心研究 (例如。, 细胞来源和数量, 培养条件, 时间, 及使用方法). 多项此类研究正在进行中, 因此对MSCs近期的临床应用持谨慎乐观态度. 桌子 1 介绍涉及间充质干细胞治疗心血管疾病的精选临床试验.

提高间充质干细胞治疗的效率: 未来目标
尽管涉及间充质干细胞的临床研究取得了有希望的结果, 正在不断努力提高MSC性能, 主要是因为临床前研究中观察到的效果比临床试验中观察到的效果更强. 以达到最佳的临床效果, 必须建立最佳的移植条件. 这些情况涉及疾病的持续时间 (急性或慢性疾病); 所应用的细胞剂量; 患者的整体状况, 患者的性别和年龄; 以及同种异体移植情况下细胞捐献者的年龄.

细胞递送方法 (冠状动脉内对比. 经心内膜 vs. 静脉) 也在争论中 37. 基于心血管临床试验的结论, 经心内膜应用 20–100 × 106 间充质干细胞治疗慢性缺血性心肌病可能会带来最佳效果. 然而, 缺乏全面的研究来讨论这些问题并显示间充质干细胞移植的可靠功效超过单独标准程序的功效. 最终, 联合疗法可能被证明是最可行的. 一个有趣的概念是测试间充质干细胞作为接受左心室辅助装置的患者的辅助治疗 80.

还缺乏数据显示用于移植的 MSC 的最佳来源. 正如基础科学研究所示, 间充质干细胞的再生潜力因来源而异, 那是, 分泌的营养因子水平或对不同谱系的倾向. 然而, 关于 BM- 特性的已发表数据存在许多差异, 在-, 和 WJ-MSC. 所以, 需要进行全面的研究才能获得一致的结果. 此类研究还可能改进特定临床试验的细胞制备方法.

此前曾有报道称，用于治疗缺血性心肌病的临床研究中使用的自体和同种异体 BM-MSC 的效果没有差异 73. 然而, 同种异体细胞比自体细胞具有优势，因为它们可以制备, 作为现成产品可以更快地扩展和表征，可以在需要时使用. 我们的 13 和另一组 70 建议使用同种异体 MSC 的创新来源, 王家, 用于治疗心脏疾病. 在循环研究中, WJ-MSC 将从脐带中分离出来，并根据其分子特征及其在体内模型和临床试验中治疗心脏疾病的能力进行表征. 这种方法可能会解决 MSC 临床应用中未满足的需求, 其中包括但不限于心力衰竭后短时间内丰富的自体细胞可用性较差. 据估计，心肌梗死与约 109 心肌细胞 65. 因此, 这是心脏事件后几天内移植所需细胞的数量级. 为了满足这一需求，现成的方法似乎比自体细胞扩增更可行.

而且, 因为心血管疾病主要影响患有合并症的老年人 (例如。, 糖尿病), 可以肯定的是，他们的自体细胞也会遭受“合并症”,”从而削弱了移植自体细胞的长期治疗效果. 通过应用“健康”可以克服这种风险, 年轻的”同种异体细胞.

提高 MSC 功效的复杂方法包括 (一个) 细胞移植与药物治疗相结合 80; (乙) 间充质干细胞基因改造 (例如。, 增加植入潜力 81), 这可能是有效的，但也有危险和非生理性的; (c) 间充质干细胞预处理 (例如。, 与血管内皮生长因子, 胰岛素样生长因子 1 , 骨形态发生蛋白 2 或碱性成纤维细胞生长因子) 64, 79, 82 诱导其分化或增加其旁分泌特性; 和d) MSCs在支架上的应用 83 或微胶囊中 84 增加他们的保留率. 未来的研究预计将揭示哪些方法可以提供最大的治疗效果.

尽管大量临床研究表明间充质干细胞在治疗心血管疾病方面具有有益作用, 一些作者对间充质干细胞的性质提出了质疑, 甚至提出不能根据形态区分间充质干细胞和成纤维细胞, 细胞表面标记物, 分化潜能或免疫特性 85-87. 这凸显了正确定义 MSC 的重要性，并可能反映出命名不准确的陷阱, 因为成纤维细胞不具有干细胞性质.

有趣的是, 尽管存在上述所有担忧, 在细胞疗法试验中观察到的左心室射血分数的改善水平与使用最有效的药物治疗观察到的水平相当 39. 对刺激心肌修复和再生的细胞疗法的一种常见批评是它们对心肌收缩力看似很小的影响, 通常评估为左心室射血分数 (左心室射血分数). 需要指出的是，据报道，心力衰竭患者的 LVEF 改善约 2%–4% 88 与广泛认可的药物疗法的典型效果没有什么不同 (例如。, β受体阻滞剂 +2.9% 89, 血管紧张素受体阻断 +1.3% 90, 醛固酮抑制 +2.0% 91 或心脏再同步治疗 +2.7% 92. 预计细胞疗法的改进，包括使用无限的细胞来源, 可重复的细胞收获, 利用最新技术的制备方案和标准化给药方法将转化为超越当代药物治疗效果的程度.

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结论
上述讨论的 MSC 的许多独特特征使它们成为独特且有前途的治疗剂, 在干细胞研究领域. 而不是分化为效应细胞的典型干细胞, 直接触发受损组织的再生 (类似于建筑工地的建筑工人), 它们充当分泌介质和/或直接与其他细胞相互作用的调控细胞，并随后刺激或招募这些细胞执行再生行为 (类似于建筑工地主管). 最终证明这些效果, 在 MSC 治疗成为全球基本健康问题的首选疗法之前，还需要进行额外精心设计的随机多中心研究, 化学气相沉积. 同种异体间充质干细胞作为治疗剂特别令人感兴趣，因为它们不仅不受自体细胞的基本生物学限制 93 但也可以用作“现成的”治疗剂 13.

与临床试验的相互关系, MSCs应用的临床前和早期临床阶段需要解决的重要问题包括 (一个) 减少或消除细胞抗原性以减少或消除排斥反应 54, (乙) 持续开发改进的输送技术以增强心肌保留和植入 62, 和 (c) 细胞工程和/或预处理 94 增强再生能力并提高生存率. 最近对人类亚急性心肌梗死的研究表明，前所未有的高级别心肌梗塞 (系统地 30%–35%) 经冠状动脉给药的天然低免疫原性 WJ-MSC 的心肌摄取 39. 这超出了其他细胞类型的心肌摄取的约 5 倍 (例如未选择或选择的骨髓造血细胞或间充质细胞) 95 在亚急性人类心肌梗死中, 指明重要的临床研究方向 96.