心血管再生中的间充质干细胞: 新兴的研究方向和临床应用
Marcin Majka MaciejsułkowskiBogna badyra piotrMusiałek
https://doi.org/10.1002/sctm.16-0484
实验和早期临床数据表明, 由于几个独特的属性, 间充质干细胞 (MSC) 对于难以治疗或不可治疗的疾病，可能比其他细胞类型更有效. 由于它们易于隔离和文化以及分泌和免疫调节能力, MSC是基于细胞的疗法领域中最有前途的选择. 尽管来自各种来源的MSC共享几个共同特征, 他们还表现出一些重要的区别. 这些变化可能反映, 部分, 细胞起源于细胞的特定区域特性. 而且, MSC的形态和功能特征容易受到隔离方案和细胞培养条件之间的变化. 这些观察结果表明，在将来的临床试验中最有效地使用MSC将需要仔细准备制造方案. 典型的人类心肌梗塞涉及大约损失 1 十亿个心肌细胞和2-30亿 (主要是内皮) 心肌细胞, 领导 (尽管医疗疗法最大化) 对生活的长度和质量产生重大负面影响. 尽管有十多个密集研究, 搜索“最佳” (安全且最大程度地有效) 驱动心肌再生的细胞类型继续. 在这篇评论中, 我们总结有关MSC的最重要特征以及MSC研究领域最新发现的信息, 并描述有关MSC在心血管再生中使用的临床前和早期临床研究的当前数据. 干细胞转化医学 2017;6:1859–1867
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意义陈述
这项简洁的评论讨论了间充质干细胞的当前和未来应用 (MSC) 心血管疾病的治疗. 它总结了在该领域进行的临床前试验和临床试验，并强调了MSC动作机制. 它的主要影响在于正在进行和完成的研究的全面摘要.
介绍
心血管疾病 (CVD) 是全球死亡的第一大原因 1. CVD不仅会影响老年人，而且会影响中年人的工作和社会能力高峰; 因此, CVD是社会上巨大的医疗和经济问题.
近几十年来，药理学和血管内疗法取得了巨大进展, 以及手术技术, 今天, 大量努力用于预防心脏病 1. 尽管如此, 在很大一部分患者中，CVD仍然是慢性和渐进的负担, 导致心力衰竭需要心脏移植或永久性左心室支撑 1.
未来的实验疗法, 人造的 (机械的) 心脏更换 2 和心脏再生方法 (包括生物心) 仍然是最有前途的. 今天, 干细胞是再生治疗策略的主要重点.
发现了 1970 [3], 间充质干细胞 (MSC) 拥有几个特定功能，使其成为未来再生心脏疗法的重要候选人. 今天, 国际蜂窝疗法学会将MSC定义为自我恢复, 在标准培养条件下表现出塑性粘附并表达CD73和CD90的多能细胞，但不表达CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19, 或HLA -DR表面标记, 具有体外多素分化能力 4. MSC也称为间充质基质干细胞, 多态成年祖细胞, 药物信号细胞, 和间充质祖细胞 (MPCSS MPC); 然而, MPC偶尔也被分类为单独的细胞群 5.
在MSC的来源中, 骨髓 3 和脂肪组织 6 迄今为止最常见的研究. 然而, MSC在脐带血中也发现 7, 牙浆 8, 滑液 9, 羊水 10, 和尿液 11. 脐带沃顿的果冻 (WJ)衍生的MSC最近引起了人们的关注, 由于它们的某些独特特性以及将其用作“无限”的再生细胞来源的可行性 12, 13.
尽管来自各种来源的MSC具有多种特征, 他们也表现出几种差异. MSC人群中的这些变化可能反映了它们起源于壁ni的特定区域特性. MSC的特征也容易受到细胞培养条件和隔离方案的变化的影响 14-16.
源自骨髓的MSC的特性 (BM -MSC), 脂肪组织 (AT -MSC) 和WJ (WJ -MSC) 在不同的培养条件下和分化过程中有所不同 15-17. 例如, WJ -MSCs表达与细胞培养条件无关的最高增殖潜力 18, 19. AT -MSC和BM -MSC, 但不是WJ -MSC, 在血清存在下培养的产生大量的细胞外基质成分. 只有AT -MSC才能产生胶原蛋白 (我, ii, 和iii). 不论细胞培养条件如何, BM -MSC保留高促血管生成特征 15-17. 其他研究表明，BM -MSC是最免疫抑制的细胞. 这些观察结果表明，MSC的特性在很大程度上取决于细胞源和培养条件 18, 20, 21 并可能建议在以后的临床试验中最有效地使用各种MSC类型.
这篇评论旨在介绍有关最新发现和MSC在心血管研究领域的临床使用的简洁信息.
MSC在心血管疗法中的作用
直接分化: 不是MSC的主要机制’ 行动
心脏是由填充细胞的细胞外基质骨架建造的泵, 大约 30% 其中是心肌细胞， 70% 其中是内皮细胞 22. MSC有可能分化为几种细胞类型, 包括心肌细胞 23, 24. 在血管周外壁细分市场中可以找到类似MSC的细胞 25; 而且, 这些细胞可以在体外表观遗传分化为心血管前体 26. 一些作者提出了MSC在体外的更广泛的分化潜力 - into神经和神经胶质细胞, 骨骼肌细胞, 肝细胞, 和内皮细胞27和体内, 因为新的心肌细胞 28, 血管平滑肌细胞, 在MSC注射部位发现了内皮细胞 29. 这些研究和其他研究 30 已经表明，MSC通过大型和小血管形成有助于新生血管生成，无论新肌肉产生如何. 尽管MSC能够分化为不同的单元格类型, 包括心肌细胞和内皮细胞, 这可能不是他们在心血管再生中的主要作用机制 29.
MSC的心脏保留与植入
有效的递送和增强再生细胞保留率是产生有意义的治疗作用的基础 31-35 因为如果单元格不到目标区域, 他们没有机会发挥任何作用. 另一个基本问题是治疗细胞的长期植入. 后者可能是, 在某种程度上, 在动物模型中评估 36 但由于技术和安全性限制以及标签特异性限制，例如对细胞的任何潜在毒性影响，因此尚未系统地在人类中 37 和/或从治疗细胞的标签排泄 (那是, 在大多数情况下, 时间依赖性) 并可能提供细胞存在的错误信号 (细胞与. 标签存在) 38.
MSC的植入率似乎很低 28. 这种现象与许多临床前和临床观察相矛盾，其中MSC移植的强大有益作用, 例如减少纤维化, 血管生成的刺激, 和收缩功能的恢复, 已经观察到. 使用改进的交付技术, 我们的小组最近达到了高且可重复的保留率 (≈30％) 最近心肌梗死后，人类周围的99TC标记的WJ -MSC 39.
在关键的MSC行动机制中, 旁分泌分泌 40-43 和细胞 - 细胞相互作用 44-46 似乎是最重要的. 使用这些机制, 重复给予治疗细胞可能与治疗效果更相关，而不是长期植入.
分泌多种化合物是MSC的独特功能
MSC分泌各种细胞因子, 包括造血细胞增殖和分化信号，例如白介素-6, 类似FMS的酪氨酸激酶 3 配体, 粒细胞和巨噬细胞刺激因子 47, 48. 他们能够通过抑制抗凋亡和血管生成因子的分泌周围的心肌细胞细胞凋亡来诱导心脏保护。, 例如分泌的卷曲相关蛋白 2, 调节Wnt信号通路 41, 和血管内皮生长因子 (VEGF), 刺激血管生成 40. 促血管生成分子的分泌对于梗塞心脏的新生血管生成至关重要, 因为缺乏VEGF的MSC效果较差 40.
重要的是, 超越细胞因子的产生, MSC分泌金属蛋白酶，重组疤痕组织中的细胞外基质 49. 梗塞心脏的再生和功能恢复需要对疤痕组织的反向重塑和坏死性心肌组织的抗纤维化作用. 而且, MSC还直接刺激内源性心脏干细胞的增殖和分化 (CSC) 50, 因此有助于肌肉再生.
有趣的是, 可溶性细胞因子和重塑因子并不是MCSS分泌的唯一药物. 外泌体是可能包含microRNA并诱导生物学作用的小细胞外囊泡, 即使在遥远的位置. MSC已被证明可以分泌降低心肌缺血/再灌注损伤小鼠模型中梗塞大小的外泌体 43.
免疫调节: MSC再生潜力的关键属性
先天性和适应性免疫都协调了有关心脏修复的独特和相互判定的事件. 消除细胞碎片, 剩余心脏组织的补偿性生长, 激活居民或循环前体细胞, 血管网络的定量和定性修改, 心脏损伤后的再生过程的纤维化疤痕和炎症反应指南 51.
MSC的最显着特征是它们中等的HLA I类表达和缺乏HLA II类表达式, 因此导致了其免疫保存 4. 在许多临床试验中，已经发现MSC不会触发免疫反应，只要 12 移植后几个月 52. 相比之下, 众所周知，它们具有免疫抑制特性, 例如, 通过促进对抗炎型M2巨噬细胞的成熟并产生可溶性介体，例如转化生长因子-β1, 肝细胞生长因子, Prostaglandin E2, 吲哚胺2,3-二氧酶, 血红素氧酶-1, 可溶性HLA -G5, 和抗炎性白介素 10 [53]. MSC还阻止B细胞和树突成熟, 下调天然杀伤细胞的激活受体, 抑制T辅助细胞和细胞毒性T细胞的增殖, 并抑制促炎性细胞因子的T细胞产生 54. 由于其免疫调节特性, MSC用于治疗移植物与主机疾病 55 并可能解决梗塞心脏的炎症.
直接与目标细胞通信
MSC还通过涉及间隙连接的细胞 - 细胞接触直接与其他细胞相互作用 46 和隧道纳米管. 例如, MSC能够通过纳米管传递线粒体 45, 因此，通过肌细胞中的呼吸链打捞来实现心脏保护.
通过与受伤部位的细胞的直接和间接通信, MSC募集其他干细胞以促进受伤组织的再生. 这种相互作用的一个例子是SDF -1α/CXCR4轴, 调节造血干细胞向受伤的心肌寄养 56. 而且, 心肌细胞可以在MSC分泌的某些细胞因子治疗后重新进入细胞周期 (例如。, TGFβ). 这些观察结果表明MSC可以触发受伤组织的修复. MSC的这些内在特征使其成为再生心脏疗法的理想候选者. 数字 1 总结MSCS动作的生物学机制.
数字 1
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间充质干细胞在心血管疾病中的作用机制. 缩写: GVHD, 移植与宿主病. 来源: 服务医学艺术, 修改的.
涉及MSC的临床前心血管研究
最初在动物研究中鉴定出MSC在CVD中作用的上述大多数细胞机制. 在小鼠的开创性实验中显示了MSC分化为心肌细胞并植入心肌中的潜力 28, 揭示了脱敏的表达, β-肌球蛋白重链, α-肌动蛋白, 心脏肌钙蛋白t, 和磷脂, 以及收缩蛋白的棒球组织, 在注射人BM -MSC的小鼠的左心室中. 那和另一项动物研究 57 已经表明，MSC注入后的有益作用超过了归因于简单分化和植入MSC的有益效果. 由于其免疫抑制特性, 已经发现MSC通过在大鼠急性心肌炎大鼠模型中解决炎症和改善心脏功能来改善与非缺血性心脏病有关的疾病 58.
发现同种异体MSC经皮注射到梗塞的猪心脏中会导致长期植入, 弹出部分的改善, 减少疤痕组织形成, 和一般心脏功能的好处. 而且, 已经发现该过程是安全的，并且可以在移植细胞中产生免疫保健作用, 因为它们不被同种异体接收者拒绝 59. MSC的有益作用不限于急性和/或亚急性心肌梗死的动物模型. 在狗的缺血性心脏病的慢性模型中也观察到了有希望的结果，其中已发现MSC能够分化为平滑肌细胞和内皮细胞, 从而导致血管增加和改善心脏功能 60. 自体MSC也已安全地输送到猪慢性灌注诱导的猪心肌病的慢性模型中, 因此导致结构和功能反向重塑 61.
大型模型（例如猪）最适合弥合基础研究和临床应用之间的差距, 解剖学和生理学类似于人类. 这些模型不仅有助于选择最佳数量的移植细胞和移植时间，还可以建立最佳方法 (跨心膜与. 冠状动脉内与. 静脉) 用于传递和成像移植的MSC 62. 尽管临床前研究的结果非常有前途, 显示出广泛的心脏功能的改善 - 射血分数, 减少疤痕组织, 逆转重塑, 提高收缩力, 增强心脏灌注, 并增加了血管密度 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64 - 仍然需要对MSC的安全性和功效的长期评估.
将MSC再生潜力转换为心血管临床试验
细胞疗法刺激心肌修复和再生的临床应用中的基本考虑是不妥协的，并且最大化临床功效. 典型的人类心肌梗塞涉及大约损失 1 十亿个心肌细胞和2-30亿 (主要是内皮) 心肌细胞 65, 领导 (尽管医疗疗法最大化) 对生活的长度和质量产生重大负面影响 1, 在实验室一级, 临床安全的最大化涉及评估染色体稳定性 66. 再生能力的细胞电位的最大化涉及细胞类型鉴定或选择, 潜在的细胞预处理, 以及确保目标区域高吸收的输送方法.
MSC在急性心肌梗塞中移植的影响
In trials focused on the application of MSCs in acute/subacute myocardial infarction, BM‐MSCs have commonly been used (桌子 1). In one pioneering study, the short‐term (6 月份) safety of intravenous injections of allogeneic MSCs has been analyzed. No arrhythmogenicity or tumorigenicity was observed, and global symptom scores and ejection fractions tended to improve versus the effects in the placebo group 67. In another study, BM‐MSCs have been found to be safe for small group of patients with acute myocardial infarction during a 5‐year follow‐up 68.
桌子 1. Selected clinical trials involving MSCs in cardiovascular disorders
Disorder Trial acronym and/or number Phase Type of trial Cells applied Amount of cells Time from onset Delivery method Results Reference
Myocardial infarction NCT00114452 I randomized, double‐blind, placebo‐controlled, dose escalation alio BM‐MSCs 0.5 × 106/kg, 1.6 × 106/kg, 5.0 × 106/kg 1–10 days intravenous no arrythomogenicity, no tumorogenicity [ 67]
Myocardial infarction NCT00877903 II randomized, double‐blind, placebo‐controlled alio BM‐MSCs undisclosed <7 days intravenous ↓ hypertrophy ↓. arrhythmia, left ventricle reverse remodeling ‐
Myocardial infarction NTR1553 I nonrandomized, controled auto BM‐MSCs >10 × l06 <1 month intramyocardial no adverse effects [ 68]
Myocardial infarction APOLLO, NCT00442806 I/IIa randomized, double‐ blinded, placebo‐ controlled auto AT‐MSCs average 17.4 ± 4.1 × 106 <24 hours intracoronary no adverse effects ↓. scar tissue ↑ perfusion [ 69]
Myocardial infarction ‐ pilot first‐in‐man alio WJ‐MSCs 30 × 106 5–7 days transcoronary no adverse effects [ 13]
Myocardial infarction NCT01291329 II randomized, double‐ blinded, placebo‐ controlled alio WJ‐MSCs 6 × 106 5–7 days intracoronary ↑ ejection fraction ↓ heart perfusion [ 70]
Myocardial infarction CADUCEUS, NCT00893360 I prospective, 随机, controlled auto MSCs+ CSCs 12.5, 25 × 106 1, 5–3 months intracoronary ↓ scar tissue ↑ contractility [ 71]
Chronic ischemic cardiomyopathy POSEIDON, NCTO1087996 I/II randomized comparison, dose escalation alio vs auto BM‐MSCs 20, 100, 200 × 106 not applicable transendocardial ↑ ejection fraction ↓ scar tissue [ 73]
Chronic ischemic cardiomyopathy TAC‐HFT, NCT00768066 I/II randomized, 盲目, placebo‐controlled auto BM‐MSCs vs auto BMMNCs 100, 200 × 106 not applicable transendocardial no adverse effects ↓ infarct size [ 74]
Chronic ischemic cardiomyopathy PROMETHEUS, NCT00587990 I/II随机分组, 盲目, 安慰剂控制的自动BM -MSC 2 × 107, 2 × 108 不适用的心脏内局部↑收缩↓疤痕组织 [ 75]
慢性缺血性心肌病精确, NCT00426868 II随机分组, 安慰剂控制, 双重自动AT -MSC 0.4 × 106 / 公斤, 0.8 × 106 / 公斤, 1.2 × 106 /kg不适用的心脏心中↑左心室质量↑收缩力↑灌注 [ 76]
慢性缺血性心肌病C -CURE, NCT00810238 II/III随机分组, 单盲, 预处理自动BM -MSC 6–11× 108 不适用室内↑射血分数 [ 77]
缺血性心力衰竭图表1 NCTO 1768702 iii的前瞻性, 多中心, 随机, 受控, 双重自动BM -MSC >24 × 106 不适用内膜内膜，保留率增强无影响 [ 78]
慢性缺血性心肌病, 难治性心绞痛细胞, NCT01449032 II随机分组, double‐ blinded, 安慰剂控制的VEGF刺激的ALIO AT -MSC不公开不适用的心脏内心脏病 [ 79]
缩写: AT -MSC, 源自脂肪组织的MSC; bmmncs, 骨髓单核细胞; BM -MSC, 源自骨髓的MSC; WJ -MSC, 沃顿果冻衍生的MSC.
除了BM -MSC, AT -MSC还已经测试了心肌再生的功效 (桌子 1). 在阿波罗审判中, AT -MSC的应用可改善心脏功能, 灌注升高, 并减少疤痕组织的程度 69. 根据这项研究的结果, 持续的III阶段进步 (NCT01216995) 审判启动了. MPC也正在测试其安全, feasibility and efficacy in the treatment of acute ST‐elevation myocardial infarction after their intracoronary administration in the AMICI trial (NCT01781390).
WJ is also a promising source of MSCs for clinical application in treating acute myocardial infarction. WJ‐MSCs have been shown to be safe and beneficial in two independent studies 13, 70, and had also positive effects on infarct size and left ventricular contractility 59.
In a study using a different design—CADUCEUS—the application of cardiospheres (mixture of autologous MSCs with CSCs) has been performed. This study has found a moderate decrease in scar tissue and increased viable heart mass and contractility in the treatment group; 然而, there was no change in ejection fraction 71. 一年的随访表明，维持了干预的安全性和治疗作用 72.
MSC移植的效率在慢性缺血性心肌病中最高
慢性缺血性心肌病是另一种心血管疾病，对MSC进行了深入评估，被认为高效 (桌子 1). 在波塞冬试验中, 比较了BM -MSC的同种异体和自体心膜应用. 两种类型的细胞都产生了相似的效果 - 射血分数的改进和疤痕大小的减小 1 干预后一年 73.
在TAC -HFT试验中, BM -MSC和骨髓单核细胞的影响 (bmmncs) 已被比较. 两种细胞类型都不会触发严重的不良反应; 然而, BM -MSC, 但不是bmmncs, 导致梗塞大小和收缩力和整体生活质量的改善降低; 然而, 没有观察到射血分数的变化 74.
BM -MSC’ 治疗慢性缺血性心肌病的有益影响很明显, 但是效果往往受到限制并局部到注射部位. 在Prometheus研究中, 接受冠状动脉搭桥术的患者接受了自体MSC. 18个月的随访显示了进度的收缩和灌注，并减少了注射段的疤痕组织尺寸. 然而, 少数参与者和缺乏安慰剂组限制了可以推广这些结果的程度 75.
MSC移植的作用不仅可以受到注射部位的限制，而且还受移植细胞的数量限制. Most of the aforementioned trials used dose‐escalation approaches (不等 12.5 × 106 到 11 × 108), whereas the ongoing TRIDENT trial—a phase II clinical trial (NCT02013674)—intends to establish the optimal number of transendocardially transplanted allogeneic MSCs, which should at least correspond to the number of cells lost during myocardial infarction while still being a number that is possible to culture and inject.
Bone marrow is not the only source of MSCs that has been tested for treating chronic ischemic cardiomyopathy. AT‐MSCs also yield improvements in total left ventricular mass, heart contractility and perfusion in no‐option patients with chronic ischemic cardiomyopathy, as shown by the PRECISE study 76. An ongoing phase II trial (CONCERT‐CHF) is testing the safety and efficacy of transendocardial injections of autologous MSCs together with c‐kit‐positive CSCs in patients with chronic heart failure.
A slightly different approach involves pretreatment of MSCs with cytokines before transplantation. In the C‐CURE study, MSCs were preconditioned with a cardiogenic cytokine cocktail before application. Increase in the ejection fraction, end‐systolic volume, 6‐minute walking distance and general quality of life were observed, with no systemic toxicity or adverse effects within 2 年 77. In this approach, MSCs with an increased commitment to a cardiopoietic lineage are believed to be more promising than unstimulated MSCs. The C‐CURE results inspired the multinational CHART‐1 trial, conducted in 39 医院. A recent update from this study has demonstrated the safety of cardiogenic conditioned BM‐MSCs from patients 39 weeks after transplantation 78.
A similar approach has been used in the MyStromalCell study, in which patients received VEGF‐stimulated AT‐MSCs 79. In that study, prior to transplantation, AT‐MSCs were stimulated to differentiate toward an endothelial lineage by culturing for 7 days in VEGF‐A165‐stimulation medium.
有趣的是, there are no current trials making direct comparisons of the effects of MSCs from different sources (例如。, AT‐MSCs vs. BM -MSC) in the treatment of any cardiac disorder. 相似地, no studies have compared cell delivery methods in this manner. This lack of information complicates making assumptions about optimal cell sources or delivery methods.
Studies to date have generally provided optimistic observations concerning the application of MSCs in the treatment of cardiovascular disorders (acute or chronic).
In several models, MSCs have been shown to decrease scar tissue size, increase perfusion and contractility of the injured heart, induce neovasculogenesis and antifibrotic effects in damaged cardiac tissue, and generally improve quality of life. 然而, there is still a need for large, comprehensive, randomized controlled multicenter studies comparing crucial features of MSCs application in CVDs (例如。, source and number of cells, 培养条件, 时间, and method of application). Several such studies are in progress, thus warranting cautious optimism with regard to the clinical application MSCs in the near future. 桌子 1 presents selected clinical trials involving MSCs in cardiovascular disorders.
Enhancing the Efficiency of MSC Therapy: Future Goals
Despite the promising results of clinical studies involving MSCs, constant efforts to enhance MSC performance are being made, primarily because effects observed in preclinical studies are stronger than those in clinical trials. To achieve the best clinical results, optimal conditions for transplantation must be established. These conditions involve duration of the disease (acute or chronic disorder); the dose of cells applied; the overall patient condition, sex and age of the patient; and the age of the cell donor in cases of allogeneic transplants.
The method of cell delivery (冠状动脉内与. 跨心膜与. 静脉) is also being debated 37. On the basis of the conclusions of cardiovascular clinical trials, the transendocardial application of 20–100 × 106 治疗慢性缺血性心肌病的MSC可能会带来最佳结果. 然而, 缺乏讨论这些问题的全面研究，并显示出仅超过标准程序功效的MSC移植的可靠疗效. 最终, 联合疗法可能证明最可行. 一个有趣的概念是在接受左心室辅助设备的患者中测试MSC作为辅助治疗 80.
还缺乏显示移植MSC的最佳来源的数据. 如基础科学研究所示, MSC在其再生潜力方面可能有所不同, 那是, 在分泌的营养因素水平或倾向于不同谱系的倾向. 然而, 关于BM的性质的公开数据之间存在许多差异, 在-, 和WJ -MSC. 所以, comprehensive studies are needed to obtain consistent results. Such studies may also improve cell preparation methods for specific clinical trials.
The absence of differences between the effect of autologous and allogeneic BM‐MSCs used in clinical studies for the treatment of ischemic cardiomyopathy has previously been reported 73. 然而, allogeneic cells have advantages over autologous cells in that they can be prepared, expanded and characterized more quickly as off‐the‐shelf‐products that are ready to be applied when needed. Our 13 and another group 70 have suggested the use of an innovative source of allogeneic MSCs, WJ, for treating cardiac disorders. In the CIRCULATE study, WJ‐MSCs will be isolated from umbilical cords and characterized on the basis of their molecular features and their ability to treat cardiac disorders both in in vivo models and in a clinical trial. This approach may address the unmet needs regarding the clinical application of MSCs, which include but are not restricted to the poor availability of abundant autologous cells in the short time period after heart failure. It has been estimated that myocardial infarction is associated with loss of approximately 109 cardiac myocytes 65. 因此, that is the order of magnitude of cells necessary for transplantation within days after a cardiac incident. An off‐the‐shelf approach appears to be more feasible than autologous cell expansion to meet this need.
而且, because cardiovascular disorders mainly affect elderly people with comorbidities (例如。, 糖尿病), it is safe to assume that their autologous cells would also suffer “comorbidities,” thereby diminishing the long‐term therapeutic effects of transplanted autologous cells. This risk is overcome via the application of “healthy, young” allogeneic cells.
Sophisticated methods for increasing MSCs efficacy involve (一个) cell transplantation in combination with pharmacotherapy 80; (b) MSCs genetic modification (例如。, increasing engraftment potential 81), which may be effective but also hazardous and nonphysiological; (c) MSCs preconditioning (例如。, with VEGF, insulin‐like growth factor 1 , bone morphogenetic protein 2 or basic fibroblast growth factor) 64, 79, 82 to induce their differentiation or increase their paracrine properties; and d) application of MSCs on scaffolds 83 or in microcapsules 84 增加保留率. 预计未来的研究将揭示哪种方法可提供最大的治疗功效.
尽管许多临床研究表明MSC在治疗心血管疾病中的有益作用, 一些作者质疑MSC的性质, 甚至建议无法根据形态区分MSC和成纤维细胞, 细胞表面标记, 分化潜力或免疫学特性 85-87. 这突出了正确定义MSC的重要性，并可能反映出术语不准确的陷阱, 因为成纤维细胞不会期望任何干细胞性质.
有趣的是, 尽管有所有上述问题, 在细胞疗法试验中观察到的左心室射血分数的改善水平与使用最有效的药理治疗所观察到的水平相当 39. 对刺激心肌修复和再生的细胞疗法的一种常见批评涉及它们对心肌收缩性的影响很小, 通常被评估为左心室射血分数 (lvef). 需要注意的是，心力衰竭患者的LVEF通常报告改善了约2％–4％ 88 与广泛认可的药理学疗法的典型作用没有什么不同 (例如。, Beta -Blockers +2.9% 89, 血管紧张素受体阻塞 +1.3% 90, 醛固酮抑制 +2.0% 91 或心脏重新同步疗法 +2.7% 92. It is expected that improvements in cell therapy including the use of unlimited cell sources, reproducible cell harvest, preparation protocols and standardized delivery methods taking advantage of the latest technology will translate into advancing beyond the magnitude of the effect of contemporary pharmacotherapy.
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结论
A number of unique features of MSCs discussed above make them unique and promising therapeutic agents, in the field of stem cell research. Rather than being typical stem cells that differentiate into effector cells, which directly trigger the regeneration of damaged tissues (similar to construction workers at a construction site), 它们充当控制细胞，分泌介体和/或直接与其他细胞相互作用，然后刺激或募集这些细胞进行再生作用 (与建筑工地主管类似). 最终证明这些效果, 在MSC治疗成为全球基本健康问题的首选疗法之前，还需要进行其他精心设计的随机多中心研究, CVD. 同种异体MSC作为治疗剂特别有趣，因为它们不仅没有自体细胞的基本生物学限制 93 但也可以用作“外货物”治疗剂 13.
与临床试验的相互关系, 在MSC申请的临床前和早期临床阶段需要解决的重要问题涉及 (一个) 降低或消除细胞抗原性以减少或消除排斥 54, (b) 继续开发改进的交付技术以增强心肌保留和植入 62, 和 (c) 细胞工程和 /或预处理 94 增强再生能力并增强生存. 在人类亚急性心肌梗塞的最新研究表明了前所未有的高级 (系统地30％–35％) 心肌摄取的透明术自然低不发达的WJ -MSCS 39. 这超过了其他细胞类型的心肌摄取的5倍 (例如未选中或选择的骨头造血或间充质细胞) 95 在亚急性人类心肌梗死中, 表明重要的临床研究方向 96.
