الخلايا الجذعية الوسيطة في تجديد القلب والأوعية الدموية: اتجاهات البحث الناشئة والتطبيقات السريرية
مارسين ماجكا ماسيج سولكوفسكي بوجنا باديرا بيوتر موسيالك
https://doi.org/10.1002/sctm.16-0484
وتشير البيانات التجريبية والسريرية المبكرة إلى ذلك, بسبب العديد من الخصائص الفريدة, الخلايا الجذعية الوسيطة (اللجان الدائمة) قد تكون أكثر فعالية من أنواع الخلايا الأخرى في علاج الأمراض التي يصعب علاجها أو غير القابلة للعلاج. نظرًا لسهولة عزلتهم وثقافتهم بالإضافة إلى قدراتهم الإفرازية والمناعية, تعد الخلايا الجذعية السرطانية الخيار الأكثر واعدة في مجال العلاجات القائمة على الخلايا. على الرغم من أن الخلايا الجذعية السرطانية من مصادر مختلفة تشترك في العديد من الخصائص المشتركة, كما أنها تظهر العديد من الاختلافات المهمة. قد تعكس هذه الاختلافات, جزئيا, الخصائص الإقليمية المحددة للمنافذ التي تنشأ منها الخلايا. علاوة على ذلك, السمات المورفولوجية والوظيفية لـ MSCs عرضة للتغيرات عبر بروتوكولات العزل وظروف زراعة الخلايا. تشير هذه الملاحظات إلى أن الإعداد الدقيق لبروتوكولات التصنيع سيكون ضروريًا للاستخدام الأكثر كفاءة لـ MSCs في التجارب السريرية المستقبلية. يتضمن احتشاء عضلة القلب البشري النموذجي فقدان ما يقرب من 1 مليار خلية عضلية قلبية و2-3 مليار أخرى (في الغالب بطانية) خلايا عضلة القلب, الرائدة (على الرغم من العلاج الطبي الأقصى) إلى تأثير سلبي كبير على طول ونوعية الحياة. على الرغم من أكثر من عقد من البحث المكثف, البحث عن "الأفضل" (آمنة وفعالة إلى أقصى حد) يستمر نوع الخلية لدفع تجديد عضلة القلب. في هذه المراجعة, نلخص المعلومات حول أهم ميزات الخلايا الجذعية السرطانية والاكتشافات الحديثة في مجال أبحاث الخلايا الجذعية السرطانية, ووصف البيانات الحالية من الدراسات السريرية قبل السريرية والمبكرة حول استخدام الخلايا الجذعية الصلبة في تجديد القلب والأوعية الدموية. الطب الترجمي للخلايا الجذعية 2017;6:1859-1867
______________
إعلان:
العلاج بالخلايا الجذعية في أوروبا
______________
بيان الأهمية
تناقش هذه المراجعة الموجزة التطبيقات الحالية والمستقبلية للخلايا الجذعية الوسيطة (ماجستير) في علاج اضطرابات القلب والأوعية الدموية. وهو يلخص التجارب ما قبل السريرية والسريرية التي أجريت في هذا المجال مع التركيز القوي على آليات عمل الخلايا الجذعية السرطانية. ويكمن تأثيرها الرئيسي في ملخص شامل للدراسات الجارية والمنتهية.
مقدمة
أمراض القلب والأوعية الدموية (الأمراض القلبية الوعائية) هي السبب الأول للوفاة في العالم 1. لا تؤثر أمراض القلب والأوعية الدموية على كبار السن فحسب، بل تؤثر أيضًا على الأشخاص في منتصف العمر وهم في ذروة قدراتهم العملية والاجتماعية; لذلك, تعتبر الأمراض القلبية الوعائية مشكلة طبية واقتصادية هائلة في المجتمع.
شهدت العقود الأخيرة تقدمًا هائلاً في العلاجات الدوائية وعلاجات الأوعية الدموية, وكذلك في التقنيات الجراحية, واليوم, يتم توجيه قدر كبير من الجهد نحو الوقاية من أمراض القلب 1. مع ذلك, تظل الأمراض القلبية الوعائية عبئًا مزمنًا وتدريجيًا لدى نسبة كبيرة من المرضى, مما يؤدي إلى فشل القلب الذي يتطلب زراعة القلب أو دعم البطين الأيسر الدائم 1.
ومن بين العلاجات التجريبية للمستقبل, صناعي (ميكانيكية) استبدال القلب 2 وأساليب تجديد القلب (بما في ذلك القلوب البيولوجية) تبقى الأكثر واعدة. اليوم, تعتبر الخلايا الجذعية محورًا رئيسيًا في الاستراتيجيات العلاجية التجديدية.
Discovered in 1970 [3], الخلايا الجذعية الوسيطة (اللجان الدائمة) possess several specific features that make them important candidates for future regenerative cardiac therapies. اليوم, MSCs are defined by the International Society for Cellular Therapy as self‐renewing, multipotent cells that exhibit plastic adherence under standard culture conditions and express CD73 and CD90 but not CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19, or HLA‐DR surface markers, with in vitro multilineage differentiation capacity 4. MSCs are also known as mesenchymal stromal stem cells, multipotent adult progenitor cells, medicinal signaling cells, and mesenchymal progenitor cells (MPCs); لكن, MPCs are also occasionally classified as a separate population of cells 5.
Among the sources of MSCs, نخاع العظم 3 والأنسجة الدهنية 6 have been the most commonly studied to date. لكن, MSCs are also found in umbilical cord blood 7, dental pulp 8, synovial fluid 9, السائل الأمنيوسي 10, والبول 11. هلام وارتون الحبل السري (دبليو جي)لقد حظيت الخلايا الجذعية السرطانية المشتقة مؤخرًا باهتمام كبير, بسبب بعض خصائصها الفريدة وجدوى استخدامها كمصدر "غير محدود" جاهز للخلايا المتجددة 12, 13.
على الرغم من أن الخلايا الجذعية السرطانية من مصادر مختلفة تشترك في عدة خصائص, تظهر أيضًا العديد من الاختلافات. قد تعكس هذه الاختلافات في مجموعات الخلايا الجذعية السرطانية خصائص إقليمية معينة للمنافذ التي نشأت منها. ميزات MSCs هي أيضًا عرضة للتغيرات في ظروف زراعة الخلايا وبروتوكولات العزل 14-16.
خصائص MSCs المستمدة من نخاع العظام (BM-MSCs), الأنسجة الدهنية (AT-MSCs) و دبليو جي (WJ-MSCs) تختلف في ظروف الثقافة المختلفة وأثناء التمايز 15-17. على سبيل المثال, WJ‐MSCs express the highest proliferative potential independently of cell culture conditions 18, 19. AT‐MSCs and BM‐MSCs, but not WJ‐MSCs, cultured in the presence of serum produce high amounts of extracellular matrix components. Only AT‐MSCs are able to produce collagen (I, ثانيا, and III). Regardless of cell culture conditions, BM‐MSCs preserve high proangiogenic features 15-17. Other studies have shown that BM‐MSCs are the most immunosuppressive cells. These observations suggest that the properties of MSCs strongly depend on cell source and culture conditions 18, 20, 21 and might suggest the most efficient use of various MSCs types in future clinical trials.
This review is intended to present concise information on recent discoveries and the clinical use of MSCs in the field of cardiovascular research.
أدوار MSCs في علاج القلب والأوعية الدموية
التمايز المباشر: ليست الآلية الأساسية لـ MSCs’ فعل
القلب عبارة عن مضخة مبنية من هيكل عظمي مصفوفي خارج الخلية مملوء بالخلايا, تقريبًا 30% منها خلايا عضلية القلب و 70% منها الخلايا البطانية 22. الخلايا الجذعية السرطانية لديها القدرة على التمايز إلى عدة أنواع من الخلايا, بما في ذلك خلايا عضلة القلب 23, 24. يمكن العثور على الخلايا الشبيهة بـ MSC في بيئات عرضية محيطة بالأوعية الدموية 25; علاوة على ذلك, ويمكن تمييز هذه الخلايا جينيًا في المختبر إلى سلائف قلبية وعائية 26. اقترح بعض المؤلفين إمكانية تمايز أوسع بين الخلايا الجذعية السرطانية سواء في المختبر أو في الخلايا العصبية والدبقية., الخلايا العضلية الهيكلية, خلايا الكبد, والخلايا البطانية 27 - وفي الجسم الحي, لأن خلايا عضلية القلب جديدة 28, خلايا العضلات الملساء الوعائية, وتم العثور على الخلايا البطانية في مواقع حقن الخلايا الجذعية السرطانية 29. هذه الدراسات وغيرها من الأبحاث 30 have shown that MSCs contribute to neovasculogenesis via large and small vessel formation regardless of new muscle generation. Although MSCs are able to differentiate into different cell types, including cardiomyocytes and endothelial cells, this is probably not their primary mechanism of action in cardiovascular regeneration 29.
Cardiac Retention versus Engraftment of MSCs
Effective delivery and enhanced retention of regenerative cells are fundamental to produce a meaningful therapeutic effect 31-35 because if the cells do not reach the target zone in the first place, they have no chance to exert any effect. A further fundamental issue is long‐term engraftment of the therapeutic cells. The latter may be, to some extent, evaluated in animal models 36 ولكن ليس بشكل منهجي بعد في البشر بسبب القيود التقنية وقيود السلامة والقيود الخاصة بالملصقات مثل أي تأثير سام محتمل على الخلية 37 و/أو إخراج الملصق من الخلية العلاجية (إنه, في معظم الحالات, تعتمد على الوقت) وقد يقدم إشارة كاذبة لوجود الخلية (الخلية مقابل. وجود التسمية) 38.
يبدو أن معدل الانخراط في MSCs منخفض إلى حد ما 28. تتناقض هذه الظاهرة مع العديد من الملاحظات قبل السريرية والسريرية التي تظهر فيها تأثيرات مفيدة قوية لزراعة الخلايا الجذعية الصلبة, مثل انخفاض في التليف, تحفيز تكوين الأوعية الدموية, واستعادة وظيفة مقلص, وقد لوحظت. باستخدام تقنية التسليم المحسنة, لقد حققت مجموعتنا مؤخرًا معدل استبقاء مرتفعًا وقابل للتكرار (≈30%) من 99Tc المسمى WJ-MSCs في المنطقة المحيطة بالاحتشاء عند البشر بعد احتشاء عضلة القلب الأخير 39.
من بين آليات عمل MSCs الرئيسية, إفراز الباراكرين 40-43 والتفاعلات بين الخلايا 44-46 يبدو أن الأكثر أهمية. بهذه الآليات, قد تكون الإدارة المتكررة للخلايا العلاجية أكثر صلة بالتأثير العلاجي من التركيز على التطعيم على المدى الطويل.
يعد إفراز المركبات المتنوعة سمة فريدة من نوعها للخلايا الجذعية الصلبة
تفرز الخلايا الجذعية السرطانية السيتوكينات المختلفة, بما في ذلك تكاثر الخلايا المكونة للدم وإشارات التمايز مثل إنترلوكين 6, fms-مثل التيروزين كيناز 3 يجند, العوامل المحفزة لمستعمرة الخلايا المحببة والبلاعم 47, 48. إنهم قادرون على تحفيز حماية القلب عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج لخلايا عضلة القلب حول منطقة الإدارة من خلال إفراز العوامل المضادة لموت الخلايا المبرمج والعوامل الوعائية, مثل البروتين المرتبط بالبروتين المفرز 2, الذي ينظم مسار إشارات Wnt 41, وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF), الذي يحفز تكوين الأوعية الدموية 40. يعد إفراز الجزيئات المسببة للتولد الوعائي أمرًا بالغ الأهمية لتكوين الأوعية الدموية الجديدة في القلوب المحتشاءة, لأن الخلايا الجذعية السرطانية التي تفتقر إلى VEGF تكون أقل فعالية 40.
الأهم من ذلك, أبعد من إنتاج السيتوكين, تفرز الخلايا الجذعية الصلبة (MSCs) البروتينات المعدنية التي تعيد تنظيم المصفوفة خارج الخلية في الأنسجة الندبية 49. إن إعادة التشكيل العكسي للأنسجة الندبية والتأثيرات المضادة للليف في أنسجة عضلة القلب النخرية ضرورية للتجديد والاستعادة الوظيفية للقلوب المحتشاءة. علاوة على ذلك, MSCs also directly stimulate the proliferation and differentiation of endogenous cardiac stem cells (الخلايا الجذعية السرطانية) 50, thus contributing to muscle regeneration.
Interestingly, soluble cytokines and remodeling factors are not the only agents secreted by MCSs. Exosomes are small extracellular vesicles that may contain microRNAs and induce biological effects, even at distant locations. MSCs have been shown to secrete exosomes that decrease infarct size in a mouse model of myocardial ischemia/reperfusion injury 43.
تعديل المناعة: A Key Attribute of MSC Regenerative Potential
Both innate and adaptive immunity coordinate distinct and mutually nonexclusive events governing cardiac repair. Elimination of the cellular debris, compensatory growth of the remaining cardiac tissue, activation of resident or circulating precursor cells, التعديلات الكمية والنوعية لشبكة الأوعية الدموية, تشكيل ندبة متليفة والاستجابة الالتهابية توجه عملية التجدد بعد تلف القلب 51.
الميزة الأكثر بروزًا في MSCs هي تعبير HLA المعتدل من الدرجة الأولى وافتقارها إلى تعبير HLA من الدرجة الثانية, مما أدى إلى امتيازهم المناعي 4. في العديد من التجارب السريرية، وجد أن الخلايا الجذعية السرطانية لا تثير تفاعلات مناعية لفترة طويلة 12 أشهر بعد عملية الزرع 52. في المقابل, ومن المعروف أن لها خصائص مثبطة للمناعة, على سبيل المثال, من خلال تعزيز نضج الخلايا الأحادية نحو الخلايا البلعمية من النوع M2 المضادة للالتهابات وإنتاج وسطاء قابلين للذوبان مثل عامل النمو المحول β1, عامل نمو خلايا الكبد, البروستاجلاندين E2, إندولامين 2،3 ديوكسيجيناز, الهيم أوكسيجيناز -1, HLA-G5 القابل للذوبان, and anti‐inflammatory interleukin 10 [53]. MSCs also arrest B cell and dendritic maturation, downregulate the activating receptors of natural killer cells, suppress proliferation of both T helper cells and cytotoxic T cells, and inhibit T cell production of pro‐inflammatory cytokines 54. Owing to their immunomodulatory properties, MSCs are used to treat graft‐versus‐host disease 55 and may resolve inflammation in infarcted hearts.
Direct MSC Communication with Target Cells
MSCs also interact with other cells directly through cell–cell contacts involving gap junctions 46 and tunneling nanotubes. على سبيل المثال, MSCs are able to transfer mitochondria through nanotubes 45, thus achieving cardioprotection via respiratory chain salvage in myocytes.
Through direct and indirect communication with cells at injured sites, MSCs recruit other stem cells to facilitate regeneration of injured tissue. One example of such interactions is the SDF‐1α/CXCR4 axis, which regulates homing of hematopoietic stem cells to the injured myocardium 56. علاوة على ذلك, cardiomyocytes can reenter the cell cycle after treatment with some cytokines secreted by MSCs (على سبيل المثال., TGFβ). These observations suggest that MSCs can trigger the repair of injured tissue. These intrinsic features of MSCs make them ideal candidates for regenerative cardiac therapy. شكل 1 sumarizes biological mechanisms of MSCs action.
شكل 1
Open in figure viewerPowerPoint
Mesenchymal stem cells mechanisms of action in cardiovascular diseases. Abbreviation: GVHD, graft versus host disease. مصدر: Servier Medical Art, modified.
Preclinical Cardiovascular Studies Involving MSCs
Most of the aforementioned cellular mechanisms through which MSCs act in CVDs were originally identified in animal studies. The potential of MSCs to differentiate into cardiomyocytes and engraft into the myocardium has been shown in pioneering experiments in mice 28, which have revealed expression of desmin, β‐myosin heavy chain, α‐actin, cardiac troponin T, and phospholamban, as well as sarcomeric organization of the contractile proteins, in the left ventricles of mice injected with human BM‐MSCs. That and another animal study 57 have shown that the beneficial effects after MSCs injection exceed those attributable to simple differentiation and engraftment of MSCs. Owing to their immunosuppressive properties, MSCs have been found to ameliorate conditions related to non‐ischemic cardiac disorders by resolving inflammation and improving cardiac function via paracrine actions in a rat model of acute myocarditis 58.
The percutaneous injection of allogeneic MSCs into infarcted swine hearts has been found to result in long‐term engraftment, improvement in the ejection fraction, decreased scar tissue formation, and benefits to general cardiac function. علاوة على ذلك, this procedure has been found to be safe and to produce immunoprivilege effects in transplanted cells, because they are not rejected by allogeneic recipients 59. The beneficial effects of MSCs are not restricted to animal models of acute and/or subacute myocardial infarction. Promising results have also been observed in a chronic model of ischemic heart disease in dogs in which MSCs have been found to be able to differentiate into smooth muscle cells and endothelial cells, thus causing increased vascularity and improving cardiac function 60. Autologous MSCs have also been safely delivered into a chronic model of ischemia–reperfusion‐induced cardiomyopathy in pigs, thus resulting in structural and functional reverse remodeling 61.
Large‐animal models such as pigs are best for bridging the gap between basic research and clinical application because their size, anatomy and physiology are similar to those of humans. These models aid in not only selecting the optimal number of transplanted cells and time of transplantation but also establishing the best method (transendocardial vs. intracoronary vs. intravenous) for delivering and imaging transplanted MSCs 62. Although results in preclinical studies are very promising, showing improvement in a wide range of cardiac functions—increased ejection fraction, decrease in scar tissue, reversed remodeling, improved contractility, augmented heart perfusion, and increased blood vessel density 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64—the long‐term assessment of the safety and efficacy of MSCs is still needed.
Translation of MSC Regenerative Potential into Cardiovascular Clinical Trials
Fundamental considerations in the clinical applications of cellular therapies to stimulate myocardial repair and regeneration are uncompromised safety and maximized clinical efficacy. يتضمن احتشاء عضلة القلب البشري النموذجي فقدان ما يقرب من 1 مليار خلية عضلية قلبية و2-3 مليار أخرى (في الغالب بطانية) خلايا عضلة القلب 65, الرائدة (على الرغم من العلاج الطبي الأقصى) إلى تأثير سلبي كبير على طول ونوعية الحياة 1, On a laboratory level, maximization of clinical safety involves evaluation of chromosomal stability 66. Maximization of the cell potential for regenerative capacity involves cell type identification or choice, potential cell pretreatment, and the delivery method to ensure high uptake in the target zone.
Effect of MSCs Transplantation in Acute Myocardial Infarction
In trials focused on the application of MSCs in acute/subacute myocardial infarction, BM‐MSCs have commonly been used (Table 1). In one pioneering study, the short‐term (6 شهور) safety of intravenous injections of allogeneic MSCs has been analyzed. No arrhythmogenicity or tumorigenicity was observed, and global symptom scores and ejection fractions tended to improve versus the effects in the placebo group 67. In another study, BM‐MSCs have been found to be safe for small group of patients with acute myocardial infarction during a 5‐year follow‐up 68.
Table 1. تجارب سريرية مختارة تشمل الخلايا الجذعية السرطانية في اضطرابات القلب والأوعية الدموية
الاضطراب اختصار التجربة و/أو رقمها المرحلة نوع التجربة الخلايا المطبقة عدد الخلايا الوقت منذ البداية طريقة التسليم النتائج المرجع
احتشاء عضلة القلب NCT00114452 أنا عشوائية, مزدوجة التعمية, تسيطر عليها وهمي, تصعيد الجرعة alio BM-MSCs 0.5 × 106/كجم, 1.6 × 106/كجم, 5.0 × 106/كجم 1-10 أيام في الوريد دون حدوث اضطراب في ضربات القلب, لا الأورام [ 67]
احتشاء عضلة القلب NCT00877903 II العشوائية, مزدوجة التعمية, لم يتم الكشف عن alio BM-MSCs التي تسيطر عليها وهمي <7 أيام في الوريد ↓ تضخم ↓. عدم انتظام ضربات القلب, إعادة البناء العكسي للبطين الأيسر -
احتشاء عضلة القلب NTR1553 أنا غير عشوائية, التحكم التلقائي في BM-MSCs >10 × ل06 <1 شهر داخل عضلة القلب أي آثار ضارة [ 68]
احتشاء عضلة القلب أبولو, NCT00442806 I/IIa العشوائية, مزدوجة أعمى, متوسط AT-MSCs التلقائي الذي يتم التحكم فيه بالعلاج الوهمي هو 17.4 ± 4.1 × 106 <24 ساعات داخل التاجي أي آثار ضارة ↓. ندبة ↑ نضح [ 69]
احتشاء عضلة القلب - الطيار الأول في الرجل أليو WJ-MSCs 30 × 106 5– 7 أيام عبر التاجي دون أي آثار ضارة [ 13]
احتشاء عضلة القلب NCT01291329 II العشوائية, مزدوجة أعمى, دواء وهمي تسيطر عليه alio WJ-MSCs 6 × 106 5– 7 أيام داخل التاج ↑ الكسر القذفي ↓ نضح القلب [ 70]
احتشاء عضلة القلب, NCT00893360 أنا المحتمل, عشوائية, التحكم التلقائي في MSCs + CSCs 12.5, 25 × 106 1, 5-3 أشهر داخل التاج ↓ الأنسجة الندبية ↑ انقباض [ 71]
اعتلال عضلة القلب الإقفاري المزمن بوسيدون, NCTO1087996 I/II مقارنة عشوائية, تصعيد الجرعة آليو مقابل BM-MSCs التلقائي 20, 100, 200 × 106 غير قابل للتطبيق عبر الشغاف ↑ الكسر القذفي ↓ النسيج الندبي [ 73]
Chronic ischemic cardiomyopathy TAC‐HFT, NCT00768066 I/II randomized, blinded, placebo‐controlled auto BM‐MSCs vs auto BMMNCs 100, 200 × 106 not applicable transendocardial no adverse effects ↓ infarct size [ 74]
Chronic ischemic cardiomyopathy PROMETHEUS, NCT00587990 I/II randomized, blinded, placebo‐controlled auto BM‐MSCs 2 × 107, 2 × 108 not applicable intramyocardial local ↑ contraction ↓ scar tissue [ 75]
Chronic ischemic cardiomyopathy PRECISE, NCT00426868 II randomized, placebo‐ controlled, double‐blinded auto AT‐MSCs 0.4 × 106 / kg, 0.8 × 106 / kg, 1.2 × 106 /kg not applicable transendocardial ↑ left ventricular mass ↑ contractility ↑ perfusion [ 76]
Chronic ischemic cardiomyopathy C‐CURE, NCT00810238 II/III randomized, single‐blinded, preconditioned auto BM‐MSCs 6–11 × 108 not applicable endoventricular ↑ ejection fraction [ 77]
Ischemic heart failure CHART‐1 NCTO 1768702 III prospective, multicentre, عشوائية, controlled, double‐blinded auto BM‐MSCs >24 × 106 not applicable endomyocardially with a retention‐ enhanced catheter no adverse effects [ 78]
Chronic ischemic cardiomyopathy, refractory angina MyStromal Cell, NCT01449032 II randomized, مزدوجة أعمى, placebo‐ controlled VEGF‐stimulated alio AT‐MSCs undisclosed not applicable intramyocardial unpublished [ 79]
Abbreviations: AT-MSCs, MSCs derived from adipose tissue; BMMNCs, bone marrow mononuclear cells; BM-MSCs, MSCs derived from bone marrow; WJ-MSCs, Wharton’s jelly‐derived MSCs.
In addition to BM‐MSCs, AT‐MSCs have also been tested for efficacy in myocardial regeneration (Table 1). In the APOLLO trial, application of AT‐MSCs resulted in improved cardiac function, elevated perfusion, and a decrease in the extent of scar tissue 69. On the basis of the results of this study, an ongoing phase III ADVANCE (NCT01216995) trial was launched. MPCs are also being tested for their safety, feasibility and efficacy in the treatment of acute ST‐elevation myocardial infarction after their intracoronary administration in the AMICI trial (NCT01781390).
WJ is also a promising source of MSCs for clinical application in treating acute myocardial infarction. WJ‐MSCs have been shown to be safe and beneficial in two independent studies 13, 70, and had also positive effects on infarct size and left ventricular contractility 59.
In a study using a different design—CADUCEUS—the application of cardiospheres (mixture of autologous MSCs with CSCs) has been performed. This study has found a moderate decrease in scar tissue and increased viable heart mass and contractility in the treatment group; لكن, there was no change in ejection fraction 71. One‐year follow‐up showed that the safety and therapeutic effects of the intervention were maintained 72.
Efficiency of MSC Transplantation Is Highest in Chronic Ischemic Cardiomyopathy
Chronic ischemic cardiomyopathy is another cardiovascular disorder in which MSCs are being intensively evaluated and are thought to be highly efficient (Table 1). In the POSEIDON trial, allogeneic and autologous transendocardial applications of BM‐MSCs have been compared. Both types of cells delivered similar effects—improvement in ejection fraction and a decrease in scar size within 1 year after intervention 73.
In the TAC‐HFT trial, the effects of BM‐MSCs and bone marrow mononuclear cells (BMMNCs) have been compared. Neither cell type triggered serious adverse effects; لكن, BM-MSCs, but not BMMNCs, caused a decrease in infarct size and improvements in contractility and overall quality of life; لكن, no changes in ejection fraction have been observed 74.
BM-MSCs’ beneficial effects in treating chronic ischemic cardiomyopathy are clear, but the effects tend to be limited and localized to the injection site. In the PROMETHEUS study, patients undergoing coronary artery bypass grafting received autologous MSCs. An 18‐month follow‐up showed improved contraction and perfusion and decreased scar tissue size in injected segments. لكن, the small number of participants and the lack of a placebo group restricts the degree to which these results can be generalized 75.
The effects of MSCs transplantation may be limited not only by the site of injection but also by the number of transplanted cells. Most of the aforementioned trials used dose‐escalation approaches (ranging from 12.5 × 106 ل 11 × 108), whereas the ongoing TRIDENT trial—a phase II clinical trial (NCT02013674)—intends to establish the optimal number of transendocardially transplanted allogeneic MSCs, which should at least correspond to the number of cells lost during myocardial infarction while still being a number that is possible to culture and inject.
Bone marrow is not the only source of MSCs that has been tested for treating chronic ischemic cardiomyopathy. AT‐MSCs also yield improvements in total left ventricular mass, heart contractility and perfusion in no‐option patients with chronic ischemic cardiomyopathy, as shown by the PRECISE study 76. An ongoing phase II trial (CONCERT‐CHF) is testing the safety and efficacy of transendocardial injections of autologous MSCs together with c‐kit‐positive CSCs in patients with chronic heart failure.
A slightly different approach involves pretreatment of MSCs with cytokines before transplantation. In the C‐CURE study, MSCs were preconditioned with a cardiogenic cytokine cocktail before application. Increase in the ejection fraction, end‐systolic volume, 6‐minute walking distance and general quality of life were observed, with no systemic toxicity or adverse effects within 2 سنين 77. In this approach, MSCs with an increased commitment to a cardiopoietic lineage are believed to be more promising than unstimulated MSCs. The C‐CURE results inspired the multinational CHART‐1 trial, conducted in 39 المستشفيات. A recent update from this study has demonstrated the safety of cardiogenic conditioned BM‐MSCs from patients 39 weeks after transplantation 78.
A similar approach has been used in the MyStromalCell study, in which patients received VEGF‐stimulated AT‐MSCs 79. In that study, prior to transplantation, AT‐MSCs were stimulated to differentiate toward an endothelial lineage by culturing for 7 days in VEGF‐A165‐stimulation medium.
Interestingly, there are no current trials making direct comparisons of the effects of MSCs from different sources (على سبيل المثال., AT‐MSCs vs. BM-MSCs) in the treatment of any cardiac disorder. بصورة مماثلة, no studies have compared cell delivery methods in this manner. This lack of information complicates making assumptions about optimal cell sources or delivery methods.
Studies to date have generally provided optimistic observations concerning the application of MSCs in the treatment of cardiovascular disorders (acute or chronic).
In several models, MSCs have been shown to decrease scar tissue size, increase perfusion and contractility of the injured heart, induce neovasculogenesis and antifibrotic effects in damaged cardiac tissue, and generally improve quality of life. لكن, there is still a need for large, comprehensive, randomized controlled multicenter studies comparing crucial features of MSCs application in CVDs (على سبيل المثال., source and number of cells, culture conditions, time, and method of application). Several such studies are in progress, thus warranting cautious optimism with regard to the clinical application MSCs in the near future. Table 1 presents selected clinical trials involving MSCs in cardiovascular disorders.
Enhancing the Efficiency of MSC Therapy: Future Goals
Despite the promising results of clinical studies involving MSCs, constant efforts to enhance MSC performance are being made, primarily because effects observed in preclinical studies are stronger than those in clinical trials. To achieve the best clinical results, optimal conditions for transplantation must be established. These conditions involve duration of the disease (acute or chronic disorder); the dose of cells applied; the overall patient condition, sex and age of the patient; and the age of the cell donor in cases of allogeneic transplants.
The method of cell delivery (intracoronary vs. transendocardial vs. intravenous) is also being debated 37. On the basis of the conclusions of cardiovascular clinical trials, the transendocardial application of 20–100 × 106 MSCs in treating chronic ischemic cardiomyopathy may deliver the best results. لكن, there is a lack of comprehensive studies discussing these issues and showing a reliable efficacy of MSCs transplantation that exceeds the efficacy of standard procedures alone. Ultimately, combined therapies may prove most viable. An interesting concept is to test MSCs as an adjunctive therapy in patients receiving left ventricular assist devices 80.
There is also a lack of data showing the optimal source of MSCs for transplantation. As shown in basic science studies, MSCs can differ across sources in their regenerative potential, إنه, in their level of secreted trophic factors or propensity toward different lineages. لكن, there are many discrepancies among published data regarding the properties of BM‐, AT‐, and WJ‐MSCs. لذلك, comprehensive studies are needed to obtain consistent results. Such studies may also improve cell preparation methods for specific clinical trials.
The absence of differences between the effect of autologous and allogeneic BM‐MSCs used in clinical studies for the treatment of ischemic cardiomyopathy has previously been reported 73. لكن, allogeneic cells have advantages over autologous cells in that they can be prepared, expanded and characterized more quickly as off‐the‐shelf‐products that are ready to be applied when needed. Our 13 and another group 70 have suggested the use of an innovative source of allogeneic MSCs, دبليو جي, for treating cardiac disorders. In the CIRCULATE study, WJ‐MSCs will be isolated from umbilical cords and characterized on the basis of their molecular features and their ability to treat cardiac disorders both in in vivo models and in a clinical trial. This approach may address the unmet needs regarding the clinical application of MSCs, which include but are not restricted to the poor availability of abundant autologous cells in the short time period after heart failure. It has been estimated that myocardial infarction is associated with loss of approximately 109 cardiac myocytes 65. هكذا, that is the order of magnitude of cells necessary for transplantation within days after a cardiac incident. An off‐the‐shelf approach appears to be more feasible than autologous cell expansion to meet this need.
علاوة على ذلك, because cardiovascular disorders mainly affect elderly people with comorbidities (على سبيل المثال., السكري), it is safe to assume that their autologous cells would also suffer “comorbidities,” thereby diminishing the long‐term therapeutic effects of transplanted autologous cells. This risk is overcome via the application of “healthy, young” allogeneic cells.
Sophisticated methods for increasing MSCs efficacy involve (أ) cell transplantation in combination with pharmacotherapy 80; (ب) MSCs genetic modification (على سبيل المثال., increasing engraftment potential 81), which may be effective but also hazardous and nonphysiological; (ج) MSCs preconditioning (على سبيل المثال., with VEGF, insulin‐like growth factor 1 , bone morphogenetic protein 2 or basic fibroblast growth factor) 64, 79, 82 to induce their differentiation or increase their paracrine properties; and d) application of MSCs on scaffolds 83 or in microcapsules 84 to increase their retention. Future studies are expected to reveal which of these approaches provide the greatest treatment efficacy.
Despite numerous clinical studies showing beneficial effects of MSCs in treating cardiovascular disorders, some authors have called into question the nature of MSCs, and have even suggested that MSCs and fibroblasts cannot be distinguished on the basis of morphology, cell‐surface markers, differentiation potential or immunologic properties 85-87. This highlights the importance of defining MSCs properly and may reflect the trap of inaccurate nomenclature, because no stem‐cell nature would be expected in fibroblasts.
Interestingly, despite of all abovementioned concerns, the level of improvement in left ventricular ejection fraction observed in cell therapy trials is comparable to the levels observed with the use of the most effective pharmacological treatments 39. One common criticism of cellular therapies to stimulate myocardial repair and regeneration involves their seemingly small effect on myocardial contractility, typically evaluated as the left ventricular ejection fraction (LVEF). It needs to be noted that typically reported improvements in LVEF in patients with heart failure by ≈2%–4% 88 are not different from the typical effect of widely recognized pharmacological therapies (على سبيل المثال., beta‐blockers +2.9% 89, angiotensin receptor blockade +1.3% 90, aldosterone inhibition +2.0% 91 or cardiac resynchronization therapy +2.7% 92. It is expected that improvements in cell therapy including the use of unlimited cell sources, reproducible cell harvest, preparation protocols and standardized delivery methods taking advantage of the latest technology will translate into advancing beyond the magnitude of the effect of contemporary pharmacotherapy.
______________
إعلان:
______________
خاتمة
A number of unique features of MSCs discussed above make them unique and promising therapeutic agents, in the field of stem cell research. Rather than being typical stem cells that differentiate into effector cells, which directly trigger the regeneration of damaged tissues (similar to construction workers at a construction site), they act as governing cells that secrete mediators and/or directly interact with other cells and subsequently stimulate or recruit those cells to perform regenerative actions (similarly to construction site supervisors). To conclusively demonstrate these effects, additional well‐designed randomized multicenter studies are needed before MSCs treatment can become a therapy of choice for the fundamental health problem worldwide, الأمراض القلبية الوعائية. Allogeneic MSCs are particularly interesting as therapeutic agents because they are not only free of fundamental biologic limitations of autologous cells 93 but also can be used as “off‐the‐shelf” therapeutic agents 13.
In a mutual relationship to clinical trials, important issues that need to be addressed at the pre‐clinical and early clinical stage of MSCs applications involve (أ) reduction or elimination of cell antigenicity to reduce or eliminate rejection 54, (ب) continued development of improved delivery techniques to enhance myocardial retention and engraftment 62, و (ج) cell engineering and /or preconditioning 94 to enhance regenerative capacities and enhance survival. Recent study in subacute myocardial infarction in humans indicates an unprecedented high‐grade (systematically 30%–35%) myocardial uptake of transcoronary‐administered naturally low‐immunogenic WJ‐MSCs 39. This exceeds by ≈5‐fold the myocardial uptake of other cell types (such as unselected or selected bone‐marrow hematopoetic or mesenchymal cells) 95 in subacute human myocardial infarction, indicating an important clinical research direction 96.
