肝发炎, 各种肝病的标志, 以肝巨噬细胞的激活为特征, 也称为库普弗细胞. 这些细胞, 而对于免疫防御至关重要, 长期激活时会对肝损伤和纤维化产生重大贡献. 间充质干细胞 (MSC), 具有免疫调节特性的多能基质细胞, 已经成为缓解肝发炎的有前途的治疗策略. 本文将探讨MSC处理抑制肝巨噬细胞激活的机制, 它对肝纤维化和损伤的影响, 以及这种方法的总体治疗潜力.
MSC: 抑制肝发炎
MSC通过多方面的机制发挥其抗炎作用, 有效地抑制肝脏内的炎症级联. 首先, 他们直接与激活的巨噬细胞相互作用, 释放可溶性因子，例如TGF-β, IL-10, 和PGE2. 这些介体从促炎的M1状态转移了巨噬细胞表型 (以TNF-α的产生为特征, IL-6, 和iNos) 朝向抗炎M2状态 (产生IL-10, TGF-β, 和精氨酸酶-1). 这种表型转换减少了炎性细胞因子的产生并促进组织修复. 第二, MSC可以通过调节其他免疫细胞（如NK细胞和T细胞）的活性来间接抑制炎症, 进一步降低肝微环境内的整体炎症反应. 第三, MSC可以通过增强凋亡细胞和细胞碎片的清除来促进炎症的分辨率, 防止进一步加剧炎症反应. 最后, MSC衍生的细胞外囊泡 (电动汽车) 也有助于抗炎作用, 携带影响巨噬细胞极化和功能的生物活性分子.
MSC治疗表现出在肝损伤的临床前模型中取得的显着成功, 减轻整体炎症负担. 使用急性和慢性肝损伤的动物模型的研究表明，MSC给药后，炎症标志物（如TNF-α和IL-6）明显降低. 这种还原与肝实质中活化巨噬细胞的数量减少有关. 此外, 组织学分析通常揭示了MSC治疗后肝炎和坏死的减少. MSC在减少炎症中的有效性不限于特定的肝病, 提出在一系列肝病理中适用的广泛治疗潜力. 然而, 最佳剂量, 管理途径, MSC疗法的时机仍然是正在进行调查的领域.
观察到的肝功能测试的改善进一步支持了MSC治疗在减少肝发炎方面的成功. 用MSC处理的动物通常显示出在丙氨酸氨基转移酶等血清酶水平的显着改善 (alt) 和天冬氨酸氨基转移酶 (ast), 表明减少肝细胞损伤. 肝功能的这种改善直接与巨噬细胞激活的抑制和随后炎症介导的肝损伤的降低有关. 而且, 研究表明，随着时间的流逝，MSC的有益效应持续, 暗示对肝脏健康产生长期影响. 然而, 长期炎症的长期影响和潜力需要在长期研究中进一步研究.
MSC治疗肝炎症的临床翻译仍处于早期阶段, 但是临床前研究的有希望的结果促进了临床试验. 这些试验正在评估MSC在各种肝病患者中的安全性和功效, 包括酒精和非酒精性脂肪性肝炎 (灰和纳什), 和自身免疫性肝炎. 虽然早期结果令人鼓舞, 进一步的研究对于优化治疗参数至关重要，并确保不同患者人群的效力一致. 还需要更好地了解对MSC疗法的个人变异性，以个性化治疗策略并最大化治疗益处.
巨噬细胞抑制的机理
MSC抑制肝巨噬细胞激活的精确机制是复杂的，并且涉及多个相互作用的途径. 一种关键机制涉及MSC与巨噬细胞之间的直接细胞对电池接触. 这种相互作用导致可溶性因子从MSC释放, 包括转化生长因子-beta (TGF-β), 白介素10 (IL-10), 和前列腺素E2 (PGE2), 直接调节巨噬细胞表型和功能. 这些因素促进了从促炎的M1巨噬细胞转变为抗炎M2巨噬细胞, 减少促炎性细胞因子的产生并促进组织修复.
另一个重要的机制涉及间接影响巨噬细胞活性的MSC分泌可溶性因子. 例如, MSC可以释放吲哚胺2,3-二氧酶 (我愿意), 一种耗尽色氨酸的酶, T细胞增殖的必需氨基酸. 这种耗竭导致T细胞凋亡和T细胞介导的炎症的抑制, 间接减少巨噬细胞激活. 此外, MSC可以释放细胞外囊泡 (电动汽车) 含有可以靶向巨噬细胞并调节其基因表达的microRNA和其他生物活性分子, 导致促炎性细胞因子的产生减少.
MSC的旁分泌效应超出了直接巨噬细胞的调制. 它们还可以影响其他免疫细胞的活性, 例如自然杀手 (NK) 细胞和树突状细胞 (DCS), 在发起和调节炎症反应中起着至关重要的作用. 通过抑制这些细胞的活性, MSC创造了较少的炎症微环境, 进一步促进巨噬细胞激活的减少. 这种间接抑制进一步凸显了免疫反应的复杂性和相互联系性以及MSC在解决炎症中的多方面作用.
除了可溶性因素和电动汽车, MSC还可以调节细胞外基质 (ECM) 作品, 影响巨噬细胞行为. MSC分泌促进ECM重塑的因素, 建立一个微环境，不太有利于巨噬细胞激活和促炎信号传导. 这种ECM调节有助于MSC治疗的总体抗炎和组织依然效应. 需要进一步的研究以充分阐明MSC之间的复杂相互作用, ECM, 和肝巨噬细胞在肝脏炎症的情况下.
对肝纤维化的影响 & 受伤
肝纤维化, 细胞外基质的过度积累 (ECM) 蛋白质, 是慢性肝炎的主要结果. 活化的肝巨噬细胞通过产生促纤维化细胞因子和生长因子在纤维化发育中起着核心作用, 例如TGF-β, 刺激肝星状细胞的激活 (HSC). HSC是肝脏中ECM蛋白的主要生产商, 它们的激活是纤维化的关键驱动力. 通过抑制巨噬细胞激活, MSC治疗有效地减少了这些促纤维化因子的产生, 从而减轻纤维化进展.
使用肝纤维化动物模型的研究证明了MSC减少胶原蛋白沉积并改善肝脏结构的能力. 这种改进通常伴随着激活的HSC数量减少, 表明MSC不仅抑制巨噬细胞激活，而且直接或间接影响HSC活性. 纤维化的降低通常与肝功能改善和肝脏刚度降低有关, 纤维化严重程度的关键指标. MSC的抗纤维化作用在慢性肝病中尤为重要, 纤维化是发病率和死亡率的主要贡献者.
MSC减少肝损伤的机制是多方面的. 超越其抗炎和抗纤维化作用, MSC可以直接促进肝细胞再生和修复. 它们分泌刺激肝细胞增殖和存活的生长因子和细胞因子, 促进肝组织的恢复. 此外, MSC可以增强凋亡细胞和细胞碎片的清除率, 防止进一步的炎症和组织损伤. 这种抗炎的结合, 抗纤维化, 再生作用使MSC治疗成为治疗肝损伤的有前途的方法.
MSC的临床相关性’ 对肝纤维化和损伤的影响很大. 慢性肝病患者, 纤维化是疾病进展的主要驱动力，最终导致肝硬化和肝衰竭. MSC治疗提供了减慢甚至反向纤维化进展的潜力, 改善患者预后，并可能延迟或阻止肝脏移植的需求. 然而, 需要更多的临床试验来确定建立MSC在治疗人类肝纤维化方面的功效和安全性. 长期效果和最佳治疗策略需要进一步研究.
MSC治疗的治疗潜力
MSC在治疗肝病中的治疗潜力很大, 提供一种新的方法来解决当前治疗的局限性. 与传统疗法相比, MSC通过同时靶向肝病发病机理的多个方面提供了独特的优势. 它们不仅抑制炎症和纤维化，还可以促进组织修复和再生. 这种多管齐下的方法解决了导致肝损伤和功能障碍的因素的复杂相互作用.
MSC的相对安全性是另一个重要的优势. 临床前和早期临床研究表明，MSC通常具有良好的耐受性, 最小的不良事件. 此安全性使它们成为传统治疗的有吸引力的替代品, 可以产生重大副作用. 然而, 正在进行的研究对于完全了解与MSC治疗相关的长期安全性和潜在风险至关重要. 仔细监测治疗的患者对于确保安全和功效至关重要.
虽然目前的重点主要是肝脏疾病, MSC的治疗潜力超出了肝应用. 它们的免疫调节和再生特性使它们成为治疗各种其他炎症性疾病的有前途的候选人. 进一步研究对治疗方案的作用机理和优化的方法可能导致MSC治疗的更广泛的临床应用. 这种多功能性突出了MSC作为强大的治疗工具的重要潜力.
MSC治疗的未来取决于正在进行的研究，以优化治疗方案并个性化治疗策略. 进一步研究最佳剂量, 管理途径, 需要MSC治疗的时间来最大化疗效并最大程度地降低潜在风险. 细胞加工和制造技术的进步对于确保MSC产品的一致质量和功效至关重要. 最终, 标准化方案和严格临床试验的制定对于广泛采用MSC治疗作为肝病和其他疾病的安全有效治疗至关重要.
间充质
