肝损伤, 由各种原因引起，包括病毒性肝炎, 酗酒, 和药物毒性, 通过细胞凋亡导致大量肝细胞损失 (程序性细胞死亡) 和坏死 (非程序性细胞死亡). 这种细胞损伤是肝病进展为肝硬化和肝衰竭的基础. 间充质干细胞 (间充质干细胞) 由于其旁分泌作用和免疫调节特性，已成为一种有前景的肝再生治疗策略. 本文将探讨 MSC 治疗保护肝细胞免于凋亡和坏死的机制, 强调这种新兴细胞疗法的治疗潜力.
间充质干细胞: 肝细胞保护机制
间充质干细胞主要通过分泌多种旁分泌因子发挥其保肝作用. 这些因素包括生长因子 (例如。, 肝细胞生长因子 (肝细胞生长因子), 表皮生长因子 (表皮生长因子)), 细胞因子 (例如。, 白细胞介素10 (白细胞介素10), 转化生长因子-β (转化生长因子-β)), 和细胞外囊泡 (电动汽车). 这些分泌的分子作用于受损的肝细胞, 促进其生存和再生. 此外, 间充质干细胞可以调节肝脏内的炎症环境, 减少肝损伤的程度. 这种免疫调节作用至关重要, 因为慢性炎症在肝病的进展中起着重要作用.
作用机制复杂、多方面. 例如, MSCs分泌的HGF刺激肝细胞增殖并抑制细胞凋亡. 相似地, 转化生长因子-β, 高浓度参与纤维化, 较低水平可以促进组织修复并减少炎症. MSC 释放的 EV 含有 microRNA 和其他生物活性分子，可以直接靶向肝细胞内的凋亡途径. 分泌因子之间错综复杂的相互作用有助于 MSC 治疗的整体保肝效果. 需要进一步的研究来充分阐明每个旁分泌因子的相对贡献.
超越旁分泌信号, 间充质干细胞还可能表现出与肝细胞的直接细胞间接触相互作用. 这些互动, 虽然不太有特色, 可以进一步增强肝细胞的存活和功能. 研究表明间充质干细胞可以与受损的肝细胞发生物理相互作用, 可能提供直接支持并促进修复过程. 这些直接相互作用对整体治疗效果的贡献程度仍然是一个正在进行的研究领域.
MSC 分泌的旁分泌因子的精确组成和浓度可能因 MSC 的来源而异, 培养条件, 以及具体的刺激. 这种差异凸显了间充质干细胞制备和递送方法标准化的重要性，以确保一致的治疗效果. 优化 MSC 培养条件以最大限度地产生有益的旁分泌因子对于将这种有前途的疗法转化为临床实践至关重要.
MSC 治疗抑制细胞凋亡
MSC 治疗显着减少肝损伤临床前模型中的肝细胞凋亡. 这种减少很大程度上归因于间充质干细胞分泌的旁分泌因子, 干扰细胞凋亡级联的各个阶段. 例如, 肝细胞生长因子, 一个关键的旁分泌因子, 激活抑制 caspase 激活的下游信号通路, 细胞凋亡执行阶段的关键一步. 这可以防止导致细胞死亡的级联事件.
此外, MSC 衍生的 EV 含有直接靶向肝细胞内促凋亡基因的 microRNA, 有效沉默其表达并防止细胞凋亡启动. 这些 microRNA 可以抑制参与内在和外在凋亡途径的蛋白质的表达, 进一步提高肝细胞存活率. 所涉及的具体 microRNA 及其精确的作用机制仍在研究中, 但它们对 MSC 抗凋亡作用的贡献是不可否认的.
MSC 治疗观察到的细胞凋亡减少不仅仅是凋亡细胞数量的数量减少. 相当, 它代表了肝细胞的功能性拯救, 防止它们经历程序性细胞死亡并维持其活力和功能. 这对于保护肝脏结构和功能至关重要, 预防肝病的进展.
超越直接抑制细胞凋亡, 间充质干细胞通过调节炎症微环境间接促进细胞凋亡减少. 慢性炎症会加剧肝损伤, 有助于增加肝细胞凋亡. 通过抑制炎症, 间充质干细胞为肝细胞存活和再生创造更有利的环境, 进一步减少细胞凋亡.
减少坏死: 细胞分析
虽然间充质干细胞主要以其抗凋亡作用而闻名, 它们还表现出减少肝细胞坏死的能力. 这种作用可能不如抑制细胞凋亡那么直接，并且可能是通过减少炎症和氧化应激介导的. 坏死, 与细胞凋亡不同, 是一个以细胞肿胀和膜破裂为特征的被动过程, 通常由严重的细胞损伤引发.
在 MSC 治疗的肝脏中观察到的坏死减少与细胞损伤标志物的减少有关, 比如乳酸脱氢酶 (乳酸脱氢酶) 释放和坏死体的存在. 这些标记表明细胞损伤和死亡的总体程度有所减少, 表明 MSC 具有抗坏死的保护作用. 这种保护可能是间接的, 肝脏微环境整体改善的结果.
MSC分泌因子, 例如抗氧化剂和抗炎细胞因子, 帮助减轻氧化应激和炎症的破坏性影响, 这是导致坏死的主要因素. 通过减轻最初伤害的严重程度, 间充质干细胞间接阻止进展为坏死. 炎症之间的相互作用, 氧化应激, 且坏死情况复杂, 间充质干细胞干预的确切机制仍然是一个活跃的研究领域.
需要进一步研究以充分了解 MSC 减少坏死的细胞机制. 然而, 观察到的坏死标志物减少强烈表明 MSC 治疗有助于整体肝脏保护, 不仅可以防止细胞凋亡，还可以减轻坏死细胞死亡的程度. 这种全面的保护是间充质干细胞治疗潜力的关键因素.
间充质干细胞疗法的治疗潜力
间充质干细胞保护肝细胞免于凋亡和坏死的能力对于多种肝脏疾病具有重要的治疗潜力. 临床前研究在各种肝损伤模型中显示出有希望的结果, 包括急性和慢性肝炎, 酒精性肝病, 和药物性肝损伤. 这些研究证明了间充质干细胞治疗改善肝功能的潜力, 减少纤维化, 并提高整体生存率.
MSC疗法向临床实践的转化目前正在进行中, 多项临床试验评估了 MSC 治疗肝病患者的安全性和有效性. 虽然结果仍是初步的, 早期发现令人鼓舞, 表明间充质干细胞治疗可能是晚期肝病患者安全有效的治疗选择. 然而, 需要进一步研究来优化 MSC 制备和递送方法，以最大限度地提高治疗效果.
挑战依然存在, 例如需要标准化的 MSC 制备和递送方法, MSC治疗的长期效果, 以及最佳剂量和给药时间. 解决这些挑战对于充分发挥 MSC 疗法的治疗潜力至关重要. MSC 输送新方法的开发, 例如靶向递送系统, 可以进一步提高治疗效果并最大限度地减少副作用.
间充质干细胞治疗的潜力不仅仅局限于治疗已确定的肝脏疾病. 间充质干细胞也可用于预防肝损伤, 尤其是高危人群. 需要进一步的研究来探索间充质干细胞治疗的预防潜力，并确定这种预防方法的理想候选者. 肝病治疗的未来很可能包括基于 MSC 的疗法.
间充质干细胞通过旁分泌信号传导和免疫调节的复杂相互作用，保护肝细胞免于凋亡和坏死，为肝脏疾病的治疗提供了一种有前景的治疗途径. 尽管优化 MSC 疗法以实现临床转化仍面临挑战, 临床前和早期临床数据强烈支持其继续研究，作为肝损伤和疾病治疗的潜在游戏规则改变者. 进一步研究侧重于标准化, 交付方式, 长期效果对于实现这种创新方法的全部治疗潜力至关重要.
