自体脐带血输注对于患有自闭症谱系障碍的幼儿是安全可行的: 单中心 I 期开放标签试验的结果
尽管早期诊断和行为疗法取得了进展, 对自闭症谱系障碍儿童更有效的治疗 (自闭症谱系障碍) 需要. 我们假设脐带血来源的细胞疗法可能通过调节大脑炎症过程来缓解 ASD 症状. 因此, 我们进行了第一阶段, 评估单次静脉输注自体脐带血的安全性和可行性的开放标签试验, 以及几种 ASD 评估工具对变化的敏感性, 确定未来试验的合适终点. 二十五个孩子, 中位年龄 4.6 年 (范围 2.26–5.97), 已确诊 ASD 并拥有合格的自体脐带血库, 已被录取. 在输注脐带血之前立即对儿童进行一系列行为和功能测试进行评估 (基线) 和 6 和 12 几个月后.
对 12 个月期间不良事件的评估表明该治疗是安全且耐受性良好的. 根据家长报告的社交沟通技巧和自闭症症状测量结果，观察到儿童行为的显着改善, 临床医生对自闭症症状总体严重程度和改善程度的评分, 表达词汇的标准化测量, 以及儿童对社会刺激的注意力的客观眼动追踪测量, 表明这些措施可能是未来研究中有用的终点.
在第一阶段观察到行为改善 6 输注后几个月，基线非语言智商较高的儿童中该值更高. 这些数据将作为未来研究的基础，以确定脐带血输注对自闭症儿童的疗效. 干细胞转化医学 2017;6:1332–1339
____________________________
广告:
____________________________
意义声明
这项第一阶段研究表明，对患有自闭症谱系障碍的幼儿进行自体脐带血输注是安全可行的，并确定了几种有希望的结果措施，供未来试验使用.
介绍
自闭症谱系障碍 (自闭症谱系障碍) 是一种神经发育障碍，其特征是社交沟通障碍、重复行为和活动范围受限, 早年发病. 自闭症谱系障碍（ASD）估计会影响大约 1 在 68 在美国的孩子. 1. 大多数自闭症谱系障碍患者无法独立生活，需要终身支持或住宿. 因此, 资助自闭症谱系障碍患者的终生成本估计为 $1.4 百万. 成本是 $2.4 为同样有智力障碍的人提供百万美元 2.
ASD 的治疗方法包括药物治疗, 行为疗法, 职业和言语治疗, 以及专门的教育和职业支持. 早期强化行为干预与显着改善的结果相关 3, 但即使有这样的干预, 许多患有自闭症谱系障碍的人仍然受到严重损害. 目前所有可用的医疗方法, 例如精神药物, 旨在改善相关的合并症症状, 比如烦躁, 但不解决核心自闭症症状. 鉴于此, 针对 ASD 核心症状的更有效治疗方法的需求尚未得到满足.
遗传和环境因素均导致自闭症谱系障碍 (ASD) 的病因 4-6. 尽管确切的病理生理学尚不清楚, 观察结果包括大脑区域的突触功能异常 7, 8, 白质异常 9, 和神经炎症 10. 自闭症患者大脑免疫病理学的发病机制可能是由于免疫相关基因网络的过度表达 11, 胎儿脑组织的母体抗体的存在 12, 促炎细胞因子的非典型水平 (白介素-6, 肿瘤坏死因子-α) 在脑脊液中 13, 过度的小胶质细胞激活导致神经连接通路异常 14, 15. 像这样, 影响免疫调节或神经连接调节的治疗方法是针对该人群的新疗法的逻辑目标. 临床前模型表明，脐带血中含有效应细胞，, 通过旁分泌信号传导, 改变大脑连接并抑制炎症 16, 17. 已证明自体脐带血细胞输注对于脑瘫和其他后天性脑损伤患者是安全的 18-20. 我们假设输注自体脐带血细胞可以在 ASD 的治疗中发挥重要作用，并进行了单中心研究, 开放标记, 年轻儿科参与者的第一阶段安全性和可行性试验. 该研究的重点是 (一个) 单次静脉输注自体脐带血的安全性 (乙) 自闭症谱系障碍幼儿对变化的敏感性和使用几种不同评估工具的可行性.
材料和方法
研究设计和概述
这项研究是第一阶段, 单中心, 单次静脉输注自体脐带血的开放标签试验 25 患有自闭症谱系障碍的儿童. 所有儿童最初都参加了筛查方案，以获取医疗记录和有关其储存的脐带血单位的信息. 所有参与者的护理人员通过电话完成了研究前筛选访谈，并提供医疗记录和视频供研究团队审查，以确定试验的资格. 确诊自闭症谱系障碍 (ASD) 且拥有合格的自体脐带血库的儿童有资格参加. 试验的筛选和治疗阶段均获得了书面知情同意书. 该试验得到了杜克医院机构审查委员会的批准，并根据 IND 进行 #15949.
作为参与研究的一部分，参与者及其照顾者曾三次前往杜克大学. 在基线访视时, 他们接受了评估并接受了单次静脉自体脐带血输注. 在 6 和 12 输注后几个月, 参与者返回进行后续临床评估. 额外的护理人员访谈和问卷收集于 3 和 9 输注后几个月.
参加者
参与者之间 2 和 5 符合《精神障碍诊断与统计手册》中自闭症谱系障碍临床诊断标准的年龄, 第五版 (DSM-5) 21 有资格纳入研究. DSM-5 对 ASD 的诊断是由临床专家根据自闭症诊断观察表制定的 (好的), 第二版 22 和自闭症诊断访谈, 修改 (ADI-R) 23. 包括额外的纳入标准 (一个) 非语言智商 (智商) 斯坦福-比奈幼儿智力量表 ≥ 35, 第五版 24 或马伦早期学习量表 25, (乙) 合格的自体脐带血单位的可用性, (c) 参与者目前的药物治疗至少稳定 2 输注前几个月, (d) 有能力前往杜克大学三次 (基线和 6 和 12 基线后几个月), 和 (e) 父母都是说英语的. 包括排除标准 (一个) 既往细胞治疗史, (乙) 使用静脉注射免疫球蛋白或其他抗炎药物 (除非甾体抗炎药外), (c) 已知遗传 (例如。, 脆弱X) 或其他重大的医疗合并症, (d) 明显的身体畸形提示遗传综合征, (e) 不受控制的癫痫症, (f) 肾或肝功能明显受损, 和 (克) 全血细胞计数有临床意义的异常.
脐带血单位
所有参与者都必须在家庭或公共脐带血库中储存可用的自体脐带血单位. 筛选期间, 对潜在参与者的脐带血报告进行审查，以确保他们符合以下预冷冻保存标准: (一个) 有核细胞总数 (TNCC) ≥ 1×107/kg, (乙) 已进行的无菌培养物呈阴性, (c) 对孕产妇捐赠者或脐带血制品进行阴性孕产妇传染病标记物检测 (最低限度包括乙型肝炎, 丙型肝炎, 人类免疫缺陷病毒 [艾滋病病毒], 人类T淋巴细胞病毒 [高温LV], 和梅毒), 和 (d) 测试样品可用于额外测试. 如果参与者及其脐带血单位可能符合资格, 脐带血样本被运送到杜克大学进行效力测试 26. 对参与者和脐带血样本进行低分辨率 HLA 检测以确认身份. 如果测试样品上的 CD45 活力为 >40% 并确认了 HLA 身份, 冷冻保存的脐带血单位用干燥运输机运送到杜克干细胞移植实验室, 将其储存在液氮下直至输注当天.
程序
自体脐带血输注
输液当天, 将脐带血解冻并用葡聚糖 40 + 5% 白蛋白洗涤 (和) 并放置在 1.25 ml/kg DA 给药 27. 对解冻的脐带血进行 TNCC 计数检测, 活 CD34+ 细胞, 菌落形成单位 (菌落形成单位), 通过台盼蓝检测细胞活力, 和不育培养. 自体脐带血输注是在镇静脑磁共振成像扫描后进行的 (核磁共振成像). 静脉 (四号) 儿科麻醉师获得了访问权限. 当 MRI 完成时, 孩子们被送往杜克儿童健康中心日间医院, 门诊治疗中心, 为他们的输液. 使用苯海拉明进行术前用药后 (0.5 毫克/千克 静脉注射), 索鲁-甲泼尼龙 (0.5 毫克/千克 静脉注射), 和, 如果孩子清醒并且能够服用口服药物, 泰诺 (10 毫克/千克 PO), 参与者接受了部分或全部脐带血单位, 调整为提供 1–5 × 107 每公斤细胞数, 通过外周静脉输注 2 到 30 分钟. 静脉输液时间为 1.5 次维护 30 分钟到 2 脐带血输注后数小时. 在输注期间持续监测生命体征和脉搏血氧饱和度，直到孩子从镇静中醒来.
安全评价标准
在输注过程中观察参与者并监测输注反应. 其他不良事件 (AE) 通过 7-10 天与参与者家长/监护人的电话访谈确定, 3 月, 和 9 输注后几个月, 并亲自在基线, 6‐ 和 12 个月的门诊就诊. 用于分析, 逐字 AE 术语已映射到不良事件通用术语标准定义的标准术语 (CTCAE) 版本 4.0 并根据研究者判断的严重程度和与干预的关系进行总结.
临床评估
使用多项评估来确定给药的可行性和作为未来 II 期和 III 期临床试验终点的效用. 其中包括 Vineland 适应性行为量表 II (VABS-II), 临床总体印象量表 (计算机图形图像处理), 广泛性发育障碍行为量表 (PDDBI), 表达性单字图片词汇测试-4 (EOWPVT-4), 儿童行为评估-社交技能分量表, 异常行为检查表, 感官体验问卷, 重复行为量表, 智力量表 (马伦早期学习量表或斯坦福比奈), 语言环境分析, 学龄前儿童精神评估, 异常行为检查表, ATN 胃肠道症状量表, 和育儿压力指数. 此外, 收集了三个客观生物标志物: 社交刺激的视线跟踪 (EGT), 脑电图, 和脑部核磁共振成像. 脑电图和脑部 MRI 结果将分别报告. 先验选择作为主要行为终点的措施的结果 (VABS-II 社会化子量表标准分) 并作为关键的次要行为终点 (计算机图形图像处理, PDDBI, EOWPVT) 和 EGT 生物标记物均包含在本报告中.
Vineland 适应行为量表-II (VABS-II) 28 是一份看护者问卷，用于评估儿童在各个领域的适应行为. VABS-II是一项标准化良好的测量方法，具有很强的信度和效度 29-32 得出总体综合分数, 以及以下领域的子量表标准分数: 社会化, 沟通, 日常生活技能, 和运动技能. VABS-II 是在基线以及 6 个月和 12 个月访视时从每位参与者的主要护理人员处收集的. 社交子量表分数用于衡量社交行为核心自闭症谱系障碍症状的改善情况.
临床总体印象 (计算机图形图像处理) 是一种常用的评定量表，用于衡量症状严重程度和治疗反应或时间点之间的行为变化. 使用了两个版本的 CGI: CGI-严重性 (CGI-S) 和 CGI 改进 (CGI-I). CGI-S 是一个 7 分制量表，表明评估时每个参与者的 ASD 症状的严重程度, 相对于专家评估者过去与具有相同诊断的参与者的经验. 基于专家评估者的终生临床经验和所有可用信息, 每个参与者都被评为 1: 不存在 (无自闭症谱系障碍), 2: ASD 症状几乎不明显, 3: 轻度自闭症谱系障碍症状, 4: 中度自闭症谱系障碍症状, 5: 中度严重的 ASD 症状, 6: 严重的自闭症谱系障碍症状, 或者 7: 非常严重的 ASD 症状. 每个参与者在基线时都被分配了 CGI-S 评级， 6 和 12 月访问量. CGI-I 是一个 7 级量表，表示 ASD 症状相对于基线的改善或恶化程度. 根据所有可用信息, 每个参与者都被评为 1: 大大改善了, 2: 大大改善, 3: 略有改善, 4: 没有变化, 5: 至少更糟, 6: 更糟糕, 或者 7: 非常糟糕. 每个参与者在第 6 个月和第 12 个月的访视时都被分配了 CGI-I 评级, 每个人都提到了相对于基线的改善或恶化程度. 所有 CGI-S 和 CGI-I 评级均由具有 ASD 专业知识、经验丰富的临床医生进行.
PDDBI 33 是一份护理者问卷，旨在衡量社会行为, 适应性功能, 以及通常受 ASD 影响的区域的适应不良功能. PDDBI 是根据来自不同种族的 ASD 儿童的照顾者和教师样本进行标准化的, 种族的, 和社会经济背景 34. PDDBI 是从基线时每个参与者的主要护理人员处收集的, 6‐ 和 12 个月的访问, 以及远程 3 和 9 基线后几个月.
EOWPVT-4 35 是一项临床医生管理的评估，衡量个人将口语单词与物体图像相匹配的能力, 行动, 或概念. 在基线以及 6 个月和 12 个月访视时对每个儿童进行 EOWPVT-4.
一项旨在通过 EGT 测量对社交刺激和非社交刺激的视觉注意力的任务. EGT 是一项能够量化个体从婴儿期到成年期的注视模式的技术. EGT 硬件 36 使用红外发光二极管和红外摄像机来测量角膜反射, 用于计算眼睛注视方向. 在 EGT 任务期间, 参与者观看了一段 4 分钟的动态社交刺激视频, 其中包括女演员提出共同关注的出价的剧集 37. 利用这些刺激, 先前的研究发现，患有自闭症谱系障碍 (ASD) 的幼儿在寻求共同关注时，对整个场景和女演员脸部的注意力都下降了. 对整个场景的注意力减少也与自闭症症状的严重程度相关 37. EGT 任务在基线时呈现给每个孩子, 6‐ 和 12 个月的访问.
有关儿童参与行为的小时数的信息, 言语语言, 职业性的, 孩子接受的其他行为疗法和教育服务从基线到每三个月进行一次评估 12 基线后几个月，通过与家长进行结构化干预历史访谈.
统计方法
分析主要依靠描述性方法, 首先总结该群体的基线特征. 准备箱线图来说明连续结果测量随时间的分布. 使用条形图绘制每个时间点的顺序结果测量的频率. 使用 Wilcoxon 符号秩检验评估连续和有序结果变化的统计显着性（PDDBI 除外）, 使用固定效应线性样条进行建模，节点位于 3 月. 使用 Akaike 信息标准选择该模型而不是其他纵向固定和随机效应模型. 使用广义估计方程分析 EGT (地球环境工程师) 带有 logit 链接, 二项式误差结构, 以及可交换或非结构化的工作关联. 基线年龄的关联, 非语言智商, 并使用 Spearman 相关性在每次分析中探索输注细胞剂量随时间的变化 (RS). 没有足够的女性参与探索性别变化模式. 最后, 我们通过应用 Benjamini-Hochberg 错误发现率来评估假阳性结果的可能性 (罗斯福) 基线至 6 个月和 6 至 12 个月随访期观察结果的程序.
结果
参加者
参加者二十五人 (21 男性, 4 女性), 白人占多数 (n = 22, 1 亚洲人, 2 混血儿), 入学时的中位年龄为 4.62 年 (范围 2.26–5.97) 和中位非语言智商 65 (范围 22–123). 参与者在研究开始时的中位 ADOS 比较分数为 8.0 (范围 6–10), 和 72% 有中度或重度自闭症谱系障碍症状 (桌子 1). 所有参与者均完成了基线评估和 6 个月评估. 三名参与者没有完成 12 个月的评估.
桌子 1. 患者和自体脐带血单位的基线特征 (n = 25)
患者特征
性别, 不. (%)
女性 4 (16.0%)
男性 21 (84.0%)
年龄, 年, 中位数 (范围) 4.62 (2.26–5.97)
种族, 不. (%)
白色的 22 (88%)
其他 3 (12%)
种族, 不. (%)
西班牙裔 2 (8%)
不是西班牙裔 23 (92%)
ADOS 严重性评分, 中位数 (范围) 8 (6–10)
非语言智商, 中位数 (范围) 65 (22–123)
CGI-S, 不. (%)
几乎不明显 4 (16.0%)
中度自闭症谱系障碍症状 3 (12.0%)
中度严重自闭症谱系障碍 10 (40.0%)
严重的自闭症谱系障碍症状 8 (32.0%)
脐带血特性, 中位数 (范围)
输注细胞总数, ×108 4.42 (1.53–12.28)
细胞剂量输注, ×106/公斤 25.80 (9.97–80.80)
注入可行的 CD34+ 剂量, ×105/公斤 0.3 (0.1–4.2)
输注CFU剂量, /公斤 1,225.50 (85.50–4,620.00)
缩写: 好的, 自闭症诊断观察计划; 自闭症谱系障碍, 自闭症谱系障碍; 菌落形成单位, 菌落形成单位; CGI-S, 临床总体印象-严重性; TNCC, 有核细胞总数.
脐带血输注
自体脐带血单位取自两个美国. 家庭脐带血银行和一家公共银行 (n = 1). 全部存放在双隔层袋中. 达到目标细胞剂量的1-5× 107 总氯化碳/公斤, 整个脐带血单元被六名参与者使用. 在 19 参与者, 这 80% 脐带血单元的隔室解冻并用于输注，剩余的 20% 部分保持冷冻保存状态并储存, 经父母同意, 以备将来使用. 所有患者均完成脐带血输注. 给予患者的解冻脐带血产品的特征见表 1. 输注的中位 TNCC 和活 CD34 细胞剂量为 2.6 × 107/公斤 (范围 1–8 × 107) 和 0.3 ×105/公斤 (范围 0.1–4.2 × 105), 分别. 输注的 CFU 中位数为 1225.5/kg (范围 85.5–4620). 尽管本研究中使用的剂量标准与我们之前使用私人储存的脐带血单位的研究一致, 这些TNCC, CD34, 并且 CFU 值低于我们之前的经验 18. 尽管银行报告冷冻保存前无菌培养结果为阴性, 杜克大学的一个单位从解冻后的样本中培养出凝固酶阴性葡萄球菌.
安全
这项开放标签 I 期试验的主要终点是安全性 (如图. 1). 正如我们先前对患有神经系统疾病的儿童输注自体脐带血的安全性研究中所报道的那样 18, 自体脐带血输注耐受性良好. 任何参与者均未报告严重不良事件. 总共有 92 AE 报告于 23 参与者 (如图. 1) 每个参与者平均参与三个事件 (范围: 1–15). 所有事件均被评为轻度 (71 事件) 或中等 (21 事件). 十二个事件 (13%) 考虑与输液有关, 最常见的是过敏反应, 表现为输注当天出现荨麻疹和/或/咳嗽 (5 事件在 4 参与者; 全部 温和; 2 需要额外剂量的静脉注射苯那君). 最常见的不相关 AE 是躁动, 皮肤变化, 和典型的儿童感染, 之间报告 2 天和 1 输注后一年. 任何患者均未发现与输液相关的感染或血液感染或严重感染.
数字 1
在图查看器中打开PowerPoint
不良事件发生频率. 括号中列出了报告事件的患者人数.
____________________________
广告:
____________________________
行为测试
我们还测试了给药的可行性，并描述了通常用于评估自闭症儿童行为结果的几种措施的结果. 评估了多项家长评分和临床医生评分的措施. 行为结果与基线智商相关, 但不是年龄或细胞剂量. 行为变化也与行为干预的小时数无关, 言语治疗, 孩子在研究期间接受的职业治疗或教育时间. 所选择的措施, 主要和关键次要行为终点 (VABS-II, CGI-S, GCI-I, PDDBI, EOWPBT) 和 EGT 生物标志物测量, 所有已展示的改进如下所述.
VABS-II 是评估社会化的家长报告指标, 沟通, 和适应性行为. 数字 2 显示所有患者的标准分数分布 (面板A) 并按智商分层 (B组) 对于 VABS-II 社会化领域 24 在所有三个时间点完成评估的参与者. 从基线到标准分数有统计学上显着的增加 6 月. 这一变化从稳定 6 到 12 月. 社会化中的变化与非语言智商呈正相关 (rs = .57, 95% CI: 0.20–0.79, p = .004) 和适应性行为 (rs = .42, 95% CI: 0.01–0.70, p = .04) 域, 但不在通信领域 (rs = .22, 95% CI: −0.21 至 0.57, p = .31).
数字 2
在图查看器中打开PowerPoint
Vineland 适应行为量表-II (VABS-II) 社会化标准分数. (一个): 随着时间的推移，所有参与者的 VABS-II 社会化标准分数分布. (乙): 按非语言智商分层的 VABS-II 社会化得分分布.
CGI-S 和 –I 是临床医生评定的测量方法，用于评估 ASD 核心症状的严重程度以及随时间变化的严重程度. 数字 3 显示 CGI-S 的分布 (面板A) 和 CGI-I (B组) 在 22 在所有时间点都可以充分评估的参与者. 在 CGI-S 中, 在基线, 大多数参与者被归类为中度严重 (43.5%) 或严重 (26.1%), 其余参与者有中度或几乎不明显的自闭症谱系障碍症状 (13.6% 每个). 在 6 月, 患有中度严重和严重症状的参与者比例下降 (22.7% 每个), 其余参与者被归类为中等 (31.8%), 温和的 (13.6%), 或几乎不明显 (9.1%). 图 3B 显示了 CGI-I 的分布 6 和 12 月. 在每个时间点测量到的改进是相对于基线的. 在 6 月, 9 参与者 (40.9%) 没有表现出任何变化, 然而 2 (9.1%) 得到了最小程度的改进, 8 (36.4%) 得到了很大的改善并且 3 (13.6%) 得到了很大的改善 (p < .001). CGI-I 位于 12 月份相似 (p = .001), 虽然 2 参与者 (13.6%) 被评为比基线稍差, 而在 6 个月的评估中没有参与者属于此类. CGI-I 位于 12 几个月与非语言智商有关, 但与年龄或输注细胞剂量无关 (未显示).
数字 3
在图查看器中打开PowerPoint
整体印象量表 (GCI). (一个): CGI-随时间变化的严重性. (乙): CGI-评估的基线改善 6 和 12 月.
PDDBI——自闭症综合 T 分数是家长报告的评估 ASD 症状的指标. PDDBI 在基线时进行, 3, 6, 9, 和 12 月 (桌子 2). 自闭症综合 T 分数随时间下降, 表明 ASD 症状有所改善. 大部分变化发生在从基线到 3 月, 预计平均下降 7.52 点 (95% CI: −12.38, −2.67; p = .004). 没有发生重大变化 3 到 12 月 (意思是: 0.72, 95% CI: −1.14, 2.57; p = .43).
桌子 2. 行为评估摘要
基线至 6 月 6 到 12 月
结果衡量
不. 的
患者
评价的
改变分数
中位数 (范围)
p值
改变分数
中位数 (范围)
p值a
VABS社会化标准分数 24 2.0 (−8, 30) .016 0 (−19, 9) .602
VABS交流标准分数 24 4.5 (−8, 20) .002 0.0 (−13, 13) .459
VABS 适应行为综合标准分 24 3 (−3, 24) .007 0 (−12, 8) .687
VABS电机标准分数 24 0 (−10, 7) .788 0 (−14, 16) .991
VABS日常生活标准评分 24 1 (−9, 34) .457 0 (−16, 16) .999
EOWPVT 原始分数 22 4 (−1, 24) .001 5.5 (−12, 16) .001
PDDBI 自闭症综合 T 评分 b 25 7.52 (−12.38, −2.67) .004 0.72 (−1.14, 2.57) .430
a p 值来自 PDD-BI 的 Wilcoxon 符号秩检验或样条模型.
b PDD-BI 是在基线时收集的, 3, 和 6 月. 变化分数是预测平均值 (和 95% 置信区间) 来自节点位于的线性样条模型 3 月.
缩写: EOWPVT, 表达性单字图片词汇测试-4; 自由的, Vineland 适应行为量表-II; PDDBI, 广泛性发育障碍行为量表.
EOWPVT 是临床医生对口语与图片匹配能力的评估. EOWPVT 原始分数提高了 57% 基线和之间的患者 6 月和在 68% 6-12 个月内的患者 (桌子 2). EOWPVT 原始分数的变化与非语言智商相关 (基线至 6 月: rS = .59, 95% CI: 0.23, 0.80, p = .002; 6–12 个月: rS = .55, 95% CI: 0.15, 0.78; p = .009), 但与年龄或输注细胞剂量无关 (p > .05 对于两者).
眼动追踪是一种计算机化测试，当受试者观看自然场景时，计算机会跟踪参与者的眼球运动, 动态社会刺激 (女演员竞标订婚) 被显示器上的各种非社交刺激所包围. 测量了四个目标的注意力 (女演员的眼睛, 嘴, 脸, 和上半身) 并且单独的 GEE 模型适合每个目标. 每个型号均包含 21 基线测量的参与者, 6, 和 12 月. 这些模型显示了 20% 随着时间的推移，凝视女演员眼睛的几率会增加 (或 = 1.20, 95% CI: 1.00, 1.43, p = .048). 其他三个目标的目光没有明显变化 (桌子 3). 对眼动追踪与 VABS-II 社会化标准分数之间关系的检查表明，VABS-II 社会化标准分数的 7 分变化与 14% 凝视女演员的几率增加 (或 = 1.14, 95% CI: 1.07,1.21; p < .001).
桌子 3. 眼动追踪研究总结 (n = 21)
目标优势比 (95% CI)p值
眼睛 1.20 (1.00, 1.43) .048
演员 1.02 (0.92, 1.12) .716
嘴 0.93 (0.81, 1.06) .270
脸 1.02 (0.91, 1.14) .800
a 使用广义估计方程估计优势比 (每个目标一个模型) 并反映连续 6 个月随访期间队列的平均趋势 (基线至 6 月, 和 6 到 12 月).
多重测试调整
鉴于本研究中进行了大量的行为测试, 我们通过将 FDR 方法分别应用于第一个和第二个 6 个月的随访期，探讨了九个行为结果测量中出现假阳性结果的可能性 (桌子 4). 所有在第一轮中显示出显着结果的结果指标 6 FDR 调整 p 值后，随访月数仍具有统计学意义. 期间从 6 到 12 月, 应用 FDR 程序后，EOWPVT 和 CGI-I 仍然具有统计学意义.
桌子 4. 行为结果不随时间变化的原假设检验的原始 p 值和校正 p 值
基线至 6 月 6 到 12 月
结果衡量 原始 p 值 FDR p 值 原始 p 值 FDR p 值
EOWPVT 原始分数 .0001 .0009 .0011 .0059
CGI-I .0010 .0045 .0013 .0059
VABS交流标准分数 .0020 .0060 .4590 .8262
PDDBI 自闭症综合 T 评分 .0040 .0090 .4300 .8262
VABS 适应性行为复合体 .0070 .0126 .6870 .8833
VABS社会化标准分数 .0160 .0240 .6020 .8833
CGI-S .0220 .0283 .3750 .8262
VABS日常生活标准评分 .4600 .5175 .9999 .9999
VABS 运动功能标准分 .7880 .7880 .9907 .9999
PDDBI 的 p 值用于基线 3 月和 3 到 12 月.
缩写: CGI-I/S, 临床总体印象——改善/严重程度; EOWPVT, 表达性单字图片词汇测试-4; 罗斯福, 错误发现率; PDDBI, 广泛性发育障碍行为量表; 自由的, Vineland 适应行为量表-II.
讨论
在本期开放标签研究中, 我们评估了 ASD 幼儿单次静脉输注自体脐带血的安全性和可行性. 我们还描述了各种行为和功能结果测量的变化，以确定哪些最适合用作未来细胞治疗试验的终点. AE 的评估 12 输注后数月表明脐带血输注是安全且耐受性良好的. 所有相关事件均被认为是预料之中的并得到解决，没有留下后遗症. 最常见的不相关 AE 是躁动, 皮肤变化, 和典型的儿童感染. 搅动, 尤其, 在我们之前对患有其他获得性神经系统疾病的儿童进行自体脐带血输注的研究中，这并不是常见的副作用, 因此可能是针对患有自闭症谱系障碍 (ASD) 的儿童. 在这项研究中, 参与者在输注脐带血之前立即接受镇静以进行 MRI 检查. 因此，躁动发生率的增加可能反映了自闭症儿童从镇静中醒来以及使用静脉注射和脉搏血氧计所面临的挑战, 因此可能与他们的基本状况有关.
本研究中的一系列结果指标均发现行为显着改善. 其中包括家长报告的措施的改进，包括 VABS-II 社会化, 沟通, 和适应性行为评分以及 PDDBI, 临床医生评估，包括 CGI-S, CGI-I, 和 EOWPVT, 和客观的眼睛注视跟踪测量. 大多数观察到的行为变化发生在第一次 6 个月并持续 6 和 12 输注后几个月. 一项强有力的发现是，儿童的非语言智商与大多数结果指标的变化相关, 较高的非语言智商与行为的更大改善相关.
值得注意的是, 这项研究的大多数参与者是白人, 反映美国的人口结构. 可能有资源并选择将婴儿的脐带血储存在私人银行. 然而, 因为自闭症谱系障碍发生在所有人口背景的儿童中, 如果脐带血疗法有效，那么如果仅使用自体细胞，则只有拥有私人银行资源的家庭才能获得脐带血疗法. 因此, 我们的下一项研究将测试最好的捐赠者 (自体或同种异体) 与安慰剂相比，为扩大所有受影响儿童获得这种治疗的机会奠定基础, 如果发现有效.
虽然这些结果为自闭症谱系障碍 (ASD) 脐带血衍生疗法的未来工作提供了一些希望, 重要的是要注意这项研究的局限性. 作为一项不受控制的开放标签研究, 无法确定观察到的行为变化是由于治疗所致还是反映了学龄前时期的自然发展过程. 最近对瑞典儿童年龄的纵向研究 1.5 到 3 患有自闭症谱系障碍 (ASD) 的年数显示出平均改善 3.0 VABS 沟通量表上的分数以及 1.0 两年期间 VABS 社会化量表上的点 38, 相对 4.5 点和 2.0 点, 分别, 本研究中接受脐带血治疗的患者在 6 个月的时间内. 然而, 潜在的文化差异以及评估时间的不同使得直接比较这两个群体变得困难. 此外, 本研究样本量较小，难以全面评估混杂变量的贡献. 虽然我们没有发现行为变化与年龄之间的相关性, 行为干预服务或输注细胞剂量的数量, 有限的样本量以及受限的年龄和剂量范围可能会降低检测此类关联的能力.
上述每项结果指标都显示出对变化的敏感性, 表明其在大型试验中的潜在用途. 此外, 由于不遵守这些措施而造成的人员流失极少, 表明这些措施对于这个年龄段的自闭症谱系障碍儿童是可行的. 使用本研究的结果作为指导, 我们选择 VABS 社会化标准分数作为我们下一项研究的主要结果衡量标准，由经过培训的临床医生进行管理，以减少父母的期望影响. 该分数提供了与自闭症相关的核心社会行为的有效衡量标准, 在当前的研究中显示出对 6 个月内的变化的敏感性, 并且在更大规模的临床试验中是可行的. 符合欧洲药品管理局最近关于自闭症临床试验设计的指南草案 39, 我们认识到单一疗法可能无法改善所有自闭症症状，因此整体功能改善是自闭症疗效评估的重要组成部分. 所以, 我们还在下一项研究中纳入了临床医生评定的 CGI 和其他措施作为次要终点, 第二阶段, 双盲随机临床试验，旨在正式评估脐带血输注改善 ASD 核心症状的功效.
____________________________
广告:
____________________________
结论
我们以开放标签展示, I期试验表明自体脐带血静脉输注幼儿自闭症谱系障碍安全可行. 我们描述了在第一个实验中观察到的行为显着改善 6 输注后数月并持续 12 月. 较高的基线非语言智商与更大程度的改善相关. 我们确定了可行的结果措施, 对变化敏感, 并且适合发育, 因此适用于未来的临床试验，以测试脐带血疗法治疗自闭症谱系障碍幼儿的功效.
干细胞期刊.onlinelibrary.wiley.com
