自经皮冠状动脉介入治疗问世以来 (PCI) 多于 3 几十年前, 手术成功率和相关缺血性并发症显着提高. 这是由于, 至少部分地, 抗血栓药物治疗的进展，旨在抑制球囊和支架手术破坏斑块后血管损伤部位发生的血小板活化/聚集和凝血酶生成/活性 (数字 1). 裸金属支架的早期研究使用了阿司匹林和维生素 K 拮抗剂等抗凝剂的有效抗血栓治疗方案, 但他们表现出显着的出血风险, 院内支架内血栓形成率高达 3% 到 4%.^1,2 噻吩并吡啶类药物的推出开创了双联抗血小板治疗的新时代 (那; 阿司匹林加噻吩并吡啶) 并导致支架内血栓和心肌梗死的发生率大幅降低 (心肌梗塞), 与术后使用口服抗凝剂相比，出血风险降低.^3,4

DAT 现在是 PCI 之后的护理标准. 然而, 随着新疗法的推出，PCI 术后的抗血栓治疗变得越来越复杂，这些新疗法已显示出进一步减少缺血性并发症的希望, 尽管通常有增加出血的风险 (数字 2). 在本文中, 我们回顾了目前可用的或正在研究在 PCI 后使用的抗血栓药物，并强调选择最佳治疗方法的挑战.

阿司匹林

阿司匹林通过不可逆地抑制环氧合酶并阻断血栓素 A2 的产生来抑制血小板聚集 (数字 2). 旨在显示阿司匹林降低球囊血管成形术后再狭窄率的早期研究未能证明这一点，但确实显示出对减少缺血事件的有益作用.^5,6 这些研究结果以及阿司匹林已被证明可以减少更广泛的冠状动脉疾病患者的心血管事件, 阿司匹林是 PCI 前后抗血小板治疗的基石.⁷

PCI 前后阿司匹林的最佳剂量仍不确定. 当前的绿洲 7 试验研究大剂量阿司匹林 (300–325 毫克) 与小剂量阿司匹林相比 (75–100 毫克) 治疗急性冠脉综合征 (ACS) 接受侵入性策略的患者.⁸在接受 PCI 的患者中, 接受高剂量治疗的患者之间的复合主要或次要缺血终点没有差异- 或低- 阿司匹林剂量. 大出血也没有差异, 但消化道出血的风险较高 (0.4% 与 0.2%; 磷 = .04) 观察到服用大剂量阿司匹林.

CURE 研究的事后分析评估了不同阿司匹林剂量对 ACS 治疗的影响.⁹ 尽管并非所有患者均接受 PCI, 这项研究表明，当与氯吡格雷联合使用时, 使用一定剂量的阿司匹林并没有增加抗缺血益处 > 100 毫克. 研究人员确实注意到与剂量相关的出血风险增加 > 100 毫克. 这使得作者推荐在 ACS 事件发生后长期治疗的最佳阿司匹林每日剂量 75 和 100 毫克. 主要医学会对于PCI术后使用阿司匹林的建议见表 1.^10-13

P2Y₁₂ 抑制剂

P2Y 的抑制₁₂ 二磷酸腺苷 (腺苷二磷酸) 受体通过抑制 ADP 介导的血小板活化来减弱血小板聚集 (数字 2). 口服P2Y₁₂ 抑制剂包括噻吩并吡啶衍生物噻氯匹定, 氯吡格雷, 和普拉格雷, 以及非噻吩并吡啶类药物, 替格瑞洛. 这些药物比阿司匹林单一疗法具有更有效的抗血小板作用，并与阿司匹林联合使用，以发挥其互补的作用机制.

DAT 与阿司匹林和 P2Y₁₂ 抑制剂可持续减少 PCI 相关的缺血性并发症，是 PCI 术后的标准治疗. 这已在多项大型临床试验和超过 10 项荟萃分析中得到证实。 6,000 使用阿司匹林加噻吩并吡啶治疗的患者可将支架内血栓形成的发生率降低至 < 1% 与相比 3% 到 4% 在之前的研究中使用全身抗凝.^1-3

P2Y的最佳持续时间₁₂ PCI 后的抑制剂治疗仍不确定，但可能取决于植入支架的类型 (桌子 1). 药物洗脱支架的植入 (的), 与裸金属支架相反, 由于内皮化受损和支架展开部位炎症增加，似乎预示着晚期支架血栓形成的风险增加.^14,15 在这个设置下, 过早停用 DAT 似乎是晚期支架血栓形成的最重要危险因素.^16-18 在爱森斯坦及其同事的一项非随机研究中, 阿司匹林和氯吡格雷的延长治疗降低了接受 DES 的患者的死亡和心肌梗死风险, 利益延伸至 24 DES 植入后数月.¹⁹

了解延长 DAT 的好处, 特别是在 DES 的设置中, 领导了 2007 美国心脏病学院 (ACC)/美国心脏协会 (美国心脏协会) PCI 指南委员会建议“至少” 12 DAT 月数, 改变从 2005 指南建议“最好达到” 12 月 (桌子 1).^10,20 正在进行的双重抗血小板治疗研究, 这是一个很大的, 预期, 超过的随机试验 20,000 患者评价 DAT 的作用超出 12 支架植入后几个月, 将提供对最佳 DAT 持续时间的深入了解.²¹ 直到这些数据可用于具有支架血栓形成高风险特征的患者, 比如分叉病变, 糖尿病, 或多个重叠支架, 目前的指南指出，只要仔细考虑延长 DAT 的风险收益比，继续 DAT 超过一年是合理的.²⁰

噻氯匹定

噻氯匹定, 第一个可用的噻吩并吡啶, PCI 后缺血事件显着减少. 在 STARS 研究中, 阿司匹林联合噻氯匹定可降低死亡率, 靶病灶血运重建, 血管血栓形成, 或 MI 在 30 天到 0.5% 相比于 3.6% 阿司匹林单一疗法和 2.7% 阿司匹林加华法林.²²

噻氯匹定现已大部分被其他可用的 P2Y 所取代₁₂ 氯吡格雷等抑制剂会产生严重的副作用, 例如血栓性血小板减少性紫癜和粒细胞缺乏症. 在两项随机试验中, 氯吡格雷和噻氯匹定在主要不良心脏事件方面显示出相似的疗效, 但氯吡格雷的副作用明显少于噻氯匹定.^23,24

氯吡格雷

氯吡格雷已被广泛研究用于 PCI 治疗和支架植入后. PCI-CURE 试验证明了氯吡格雷联合阿司匹林在减少心血管死亡或 MI 方面的有益作用长达 1 非 ST 段抬高急性冠脉综合征患者支架植入术后一年.²⁵ 在这项研究中, 心血管死亡或心梗的发生率从 12.6% 在接受阿司匹林加氯吡格雷治疗的患者中 4 PCI 后几周至 8.8% 在那些接收 DAT 的人中，时间长达 1 年. 相似地, CREDO 研究评估了 PCI 前氯吡格雷负荷 300 毫克，然后是 12 每日服用氯吡格雷数月 (75 毫克/天) 反对不负荷氯吡格雷，然后每日服用氯吡格雷 28 仅几天. 在这项研究中, 被分配氯吡格雷负荷的患者，然后 12 几个月的日常治疗 26.9% 相对减少 12- 月综合死亡发生率, 心肌梗塞, 或中风 (磷 = .02).²⁶ 这项研究的数据表明，至少应给予 300 毫克的负荷 6 PCI 前数小时以充分抑制血小板; 然而, 负载 600 毫克, 行政 2 PCI 前数小时可能是安全间隔. 长期服用氯吡格雷并接受 PCI 的患者, 仅维持剂量可能不够. 建议重新加载，通常以 300 毫克负载完成.²⁰

PCI 后更高剂量的氯吡格雷 (600-毫克负荷, 150 毫克/天 6 天) 已在 CURRENT 中进行了检查- 绿洲 7 审判.⁸ 尽管总体试验结果显示大剂量氯吡格雷没有增加益处, 在预先指定的 (尽管随机化后) 亚组分析超过 17,000 接受 PCI 的患者, 支架内血栓形成的次要结果有所减少 30 较高剂量的天数 (1.6% 与 2.3%; 风险比 [人力资源], 0.68; 95% 置信区间 [CI], 0.55–0.85; 磷 < .001). 然而, 这是以增加专业为代价的 (2.5% 与 2%; 人力资源, 1.24; 95% CI, 1.05–1.46; 磷 = .01) 和轻微出血.

对氯吡格雷的反应存在显着的个体差异已得到充分描述.²⁷与药物的相互作用, 例如质子泵抑制剂, 与氯吡格雷药效学反应降低有关, 以及在观察性研究中, 它们与较差的临床结果相关.^28,29 然而, 前瞻性观察分析, 随机临床试验尚未证实这一点.^30,31 COGENT 试验前瞻性地将患者随机分配至奥美拉唑-氯吡格雷组合药物或单独使用氯吡格雷，结果显示胃肠道出血减少，且心血管事件没有增加.³² 尽管 COGENT 因其样本量较小而受到限制, 随访时间相对较短, 以及由于财务考虑而提前终止, 它是检查这种药物相互作用的随机数据的唯一来源. ACC 的共识声明, 美国心脏协会, 美国胃肠病学会建议对胃肠道出血高危人群使用质子泵抑制剂和噻吩并吡啶类抗血小板药物.³³

代谢氯吡格雷前药的 CYP2C19 等位基因的功能突变缺失也与 ACS 事件后服用氯吡格雷的患者临床结局较差相关. 对支架植入后服用氯吡格雷的患者进行荟萃分析, 支架内血栓形成的 HR 为 2.67 (95% CI, 1.69–4.22; 磷 < .0001) 杂合子与野生型, 和 3.97 (95% CI, 1.75–9.02; 磷 = .001) 纯合子与野生型的比较。34 然而, CYP2C19 突变似乎对其他 P2Y 的临床结果没有影响₁₂ 抑制剂, 普拉格雷和替格瑞洛.^35,36

GRAVITAS 试验对使用血小板功能检测来指导 PCI 后氯吡格雷给药进行了前瞻性测试.³⁷ 在这项研究中, 氯吡格雷无反应者, 由使用点来定义和评估- 护理血小板功能检查, 随机接受高剂量氯吡格雷治疗 150 每天毫克与标准剂量氯吡格雷对比 (75 毫克/天). 心肌梗死的主要结局没有减少, 心血管死亡, 尽管血小板反应性适度降低，但与标准剂量相比，高剂量氯吡格雷观察到支架血栓形成. GRAVITAS 的假设是否不正确或者试验存在方法学限制 (包括适度的样本量，端点事件比最初假设的要少) 正在争论中.

进一步的研究正在进行中，以测试血小板功能测试或基因分型是否应在选择氯吡格雷剂量或选择普拉格雷等替代药物以减少 PCI 后缺血事件中发挥作用.^38,39 直到这些数据可用为止, ACC/AHA 关于氯吡格雷使用的临床专家共识文件编写委员会得出的结论是，“目前证据基础不足以推荐常规基因或血小板功能检测”，并且“没有信息表明常规检测可以改善大型患者亚组的结果。”然而, 他们确实指出，对于那些有不良事件高风险且也被确定为氯吡格雷代谢不良者的人, 应考虑其他药物，例如普拉格雷.⁴⁰ 目前氯吡格雷的使用指南列于表中 1.

普拉苏格雷

普拉格雷是一种较新的噻吩并吡啶，具有更快的起效和抑制血小板活性的程度.⁴¹ 在 TRITON-TIMI 中 38 学习, 患有 ACS 并计划进行 PCI 的患者被随机分配至氯吡格雷治疗组 (300-毫克负荷, 75 每日毫克) 或普拉格雷 (60-毫克负荷, 10 每日毫克) 除阿司匹林外，随访时间长达 15 月。42 在本次试验中, 普拉格雷与较低的心血管死亡率相关, 心肌梗塞, 或中风比氯吡格雷 (9.9% 与 12.1%; 人力资源, 0.81; 磷 < .001); 这主要是由于非致命性心肌梗死的减少，这也与与冠状动脉旁路移植无关的 TIMI 大出血的增加有关 (2.4% 与 1.8%; 人力资源, 1.32; 磷 = .03). 致命和危及生命的出血也有所增加, 尤其见于有短暂性脑缺血发作或中风病史的患者. 在 TRITON-STENT 子研究中超过 12,000 至少接受过一根支架的患者, 与氯吡格雷相比，普拉格雷在 DES 和裸金属支架中均显示出早期和晚期支架血栓形成的减少 (1.13% 与 2.35%; 人力资源, 0.48; 磷 < .0001).⁴³

这 2009 更新的 ACC/AHA ST 段抬高型心肌梗死 (急性心肌梗死) 指南将普拉格雷作为直接 PCI 中可接受的辅助治疗.⁴⁴ 然而, 正如美国食品和药物管理局指出的, 批准该药物在美国使用 2009, 有短暂性脑缺血发作或中风病史的患者禁用普拉格雷，一般应避免年龄超过 10 岁的患者使用普拉格雷。 75 年.

替卡格雷

替格瑞洛是一种可逆的, 直动式, P2Y 非噻吩并吡啶抑制剂₁₂ ADP受体. 它也是比氯吡格雷更快速、更有效的血小板抑制剂，并在国际一项研究中与氯吡格雷进行了正面比较。, 双盲, 随机对照试验超过 18,000 PLATO 研究中的 ACS 患者.⁴⁵ 替格瑞洛显示血管性死亡复合主要终点的减少, 心肌梗塞, 或与氯吡格雷相比发生中风 (9.8% 与 11.7%; 人力资源, 0.84; 磷 < .001), 大出血率没有差异 (11.6% 与 11.2%; 磷 = .43). 然而, 与冠状动脉旁路移植术无关的出血率较高 (4.5% 与 3.8%; 磷 = .03) 与氯吡格雷相比，替格瑞洛导致更多致命性颅内出血.

在柏拉图审判中, 多于 10,000 患者接受支架治疗, 替格瑞洛与支架内血栓形成率降低相关: 定 (1.3% 与 1.9%; 磷 = .009); 可能的或确定的 (2.2% 与 2.9%; 磷 = .02); 和可能的, 可能, 或确定的 (2.9% 与 3.8%; 磷 = .01). 柏拉图侵入式分析检查 13,408 具有计划的早期侵入策略的患者并展示了反映整体研究的结果, 主要复合终点减少，但大出血没有增加, 表明替格瑞洛对于采用有计划的早期侵入性策略进行治疗的 ACS 患者可能是一个有吸引力的选择.⁴⁶ 该制剂已获准在欧盟使用，但尚未在美国使用, 美国食品和药物管理局继续审查该试验的数据，了解美国观察到的治疗效果与总体试验相比的差异.

其他抗血栓药物

西洛他唑
西洛他唑选择性抑制 5'3'-环核苷酸磷酸二酯酶 III，具有抗血小板和血管舒张作用. 已被证明可以降低冠状动脉支架的再狭窄率.^47,48两个单中心, 非随机研究表明，西洛他唑, 当添加到阿司匹林和 P2Y 中时₁₂ 抑制剂, 减少支架血栓和其他缺血性并发症.^49,50 然而, 在接受 DES 患者的随机多中心临床试验中, 在阿司匹林加氯吡格雷中添加西洛他唑对于减少死亡没有益处, 心肌梗塞, 缺血性中风, 靶病灶血运重建, 或支架内血栓形成，尽管血小板反应水平在统计学上显着降低.⁵¹ 目前各大医学会均不推荐PCI术后常规使用西洛他唑辅助治疗.

埃利诺格雷
Elinogrel是一种新颖的P2Y₁₂ 该抑制剂有口服和静脉注射制剂两种形式，是第一个可逆且竞争性的 ADP P2Y 抑制剂₁₂ 受体. 它是比氯吡格雷更有效的抗血小板药物, 具有更快的起效和抵消作用. 其增强的血小板抑制作用, 竞争性结合性质, 快速可逆性使其成为一个具有潜在吸引力的选择. 需要大型临床试验来检验这一假设.

凝血酶受体拮抗剂
Atopaxar 和 vorapaxar 是两种新型药物，通过抑制蛋白酶激活受体来靶向凝血酶诱导的血小板活化 1 并正在 ACS 和冠状动脉疾病患者中进行研究 (数字 2). 这些药物的早期临床试验前景乐观, 表明添加到标准治疗中可以减少缺血事件.^52,53 在非紧急 PCI 的情况下, 沃拉帕沙在一个阶段的耐受性良好 2 学习.⁵² 需要更多的数据来评估这些药物在 PCI 后的作用，以确定哪些患者可能获得最大的益处 (与可容忍的副作用相平衡) 用这些药物.

口服抗凝剂
由于华法林的早期试验显示 PCI 术后缺血事件减少, 人们希望口服抗凝剂发挥作用, 除了标准护理之外, 进一步减少 PCI 后的血栓并发症.²² 阶段 2 新型口服抗凝剂的试验, 例如 Xa 因子抑制剂, 阿哌沙班和利伐沙班, 以及口服直接凝血酶抑制剂, 达比加群, 均显示出 ACS 事件后出血增加风险的缺血性并发症有所减少.^54-56 然而, 这种额外的出血风险仍然是一个重大问题，并可能限制其适用性. 来自大型临床试验的数据将阐明它们在这种情况下的作用.

需要长期抗凝治疗的患者 PCI 术后的抗血栓治疗

对于有长期抗凝治疗指征的患者，冠状动脉支架置入术后的最佳抗血栓治疗尚不清楚. 在考虑在长期口服抗凝药物的基础上添加 DAT 时，必须权衡血栓形成和血栓栓塞并发症的风险与出血风险 (所谓的三联疗法). 小型登记分析表明，与单独使用 DAT 相比，三联疗法的出血并发症显着增加.^57,58 选择合适的患者进行三联抗凝治疗需要了解他们口服抗凝药物的适应症以及停止抗凝治疗的相关风险, 以及出血的危险因素. 避免老年人的三联疗法, 使用裸金属支架缩短 DAT 持续时间, 并仔细监测国际标准化比率 (瞄准目标治疗范围的下限) 是降低出血风险的合理策略.

结论

由于对 PCI 术后缺血性并发症的病理生理学有了更好的了解, 抗血栓治疗的显着改进已转化为手术缺血性并发症的显着减少. 提供多种更新、更强大的抗血栓药物, 选择最佳疗法变得越来越具有挑战性. 尽管使用更有效的抗血小板和抗凝疗法已减少了支架内血栓形成等缺血事件, 这几乎总是以增加出血为代价. PCI 术后患者选择最佳治疗取决于植入支架的类型和患者合并症等因素，并且必须进行调整以平衡个体的缺血和出血风险. 正在进行的试验将有助于为这些患者确定最合适的治疗方案.

约翰·P. 在杆上, 医学博士, 是心血管内科的研究员, 杜克临床研究所, 达勒姆杜克大学医学中心, 北卡罗来纳州. 他透露，他在本文提到的任何产品或制造商中不持有任何经济利益.

罗伯特·A. 哈灵顿, 医学博士, 是理查德·S. 堆, 医学博士, 杜克大学杰出医学教授, 及董事, 达勒姆杜克临床研究所, 北卡罗来纳州. 他透露自己是阿斯利康的付费顾问, 百时美施贵宝, 默克, 赛诺菲安万特, 和药品公司, 并获得阿斯利康的赠款/研究经费, 百时美施贵宝, 默克, 诺华公司, 波托拉, 和药品公司. 博士. 哈灵顿的到达时间为 (919) 668-8749.

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