Terapia con cellule staminali: Nuovi approcci nel trattamento delle miositi e delle miopatie

Nuovi approcci nel trattamento delle miositi e delle miopatie

Astratto
Le miopatie infiammatorie sono un gruppo eterogeneo di disturbi caratterizzati da debolezza muscolare e infiammazione. Sebbene non esistano linee guida terapeutiche standard, il trattamento tradizionale prevede corticosteroidi e una varietà di immunosoppressori di seconda linea. Poiché il trattamento della malattia refrattaria è stato difficile, agenti e approcci più recenti sono stati utilizzati con risposte variabili. L’avvento di criteri di risposta al trattamento standardizzati da parte dell’International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMAC) ha aiutato i ricercatori a valutare e confrontare i risultati degli studi clinici in modo più rigoroso. L'uso di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), rituximab, agenti biologici compreso il fattore di necrosi tumorale (TNF) inibitori, trapianto di cellule staminali, terapia genetica, e l'allenamento di resistenza all'occlusione vascolare vengono esaminati qui. Come la nostra comprensione della patogenesi della malattia a livello immunologico, genetico, e il livello molecolare si espande, la scoperta di nuovi bersagli terapeutici è promettente per il trattamento efficace di queste condizioni.

Parole chiave terapia genica, Miopatie infiammatorie idiopatiche, IVIG, nuovi approcci, rituximab, trapianto di cellule staminali
introduzione
Le miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM) sono un gruppo eterogeneo di disturbi ad eziologia sconosciuta che includono la dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), Miosite da corpi inclusi (IBM), e l'entità descritta più recentemente, Miopatia necrotizzante immunomediata. Sono caratterizzati da debolezza muscolare clinicamente significativa, enzimi muscolari elevati, alterazioni elettromiografiche, E, in alcuni casi, cambiamenti istologici caratteristici con infiltrati cellulari sulla biopsia muscolare. Sono stati associati ad anticorpi specifici della miosite e mostrano una risposta variabile a una serie di farmaci immunosoppressori. Finora il trattamento degli IIM è stato impegnativo senza un regime standardizzato. Mentre l'avvento di criteri di risposta al trattamento standardizzati da parte dell'International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMAC) ha aiutato i ricercatori a valutare e confrontare i risultati degli studi clinici in modo più rigoroso [Hak et al. 2011], mancano studi clinici ampi che dimostrino l’efficacia dei farmaci. Inoltre, la rarità di queste condizioni con eterogeneità sia delle malattie che della risposta al trattamento contribuiscono alla complessità.

Il trattamento è stato in gran parte off-label basato sulla competenza clinica e su resoconti esperienziali. I farmaci tradizionali di prima linea restano i corticosteroidi, con agenti di seconda linea impiegati come risparmiatori di steroidi o a causa della mancanza di effetto duraturo. Questi immunosoppressori di seconda linea includono l'azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetile, leflunomide, ciclofosfamide, tacrolimus, ciclosporina, fattore di necrosi tumorale (TNF) inibitori, e immunoglobuline per via endovenosa (IVIG). Consideriamo malattia refrattaria quella che non risponde agli steroidi e ad almeno altri due immunosoppressori. Man mano che la nostra comprensione di queste malattie si evolve, vengono impiegati agenti più recenti che si dimostrano promettenti per i casi refrattari.

Lo scopo di questa revisione è discutere i nuovi agenti descritti e le nuove applicazioni di trattamenti più consolidati negli ultimi 3 anni. È stata effettuata una ricerca su Medline di tutti gli articoli rilevanti pubblicati da 2009 A 2011 che includevano casi clinici, test clinici, dati sperimentali, opinione di un esperto, e recensioni. I termini di ricerca includevano “nuovo trattamento”, 'terapia', “miopatie infiammatorie idiopatiche”, “miosite”, “dermatomiosite”, “polimiosite”, “miosite da corpi inclusi”, “rituximab”, ‘IVIG’, "TNF", “miostatina”, 'follistatina', e “terapia genica”. Sono stati inclusi solo quelli in inglese. Gli articoli recuperati sono stati analizzati criticamente e i riferimenti sono stati verificati per fornire una revisione completa e aggiornata dell'argomento. Gli studi che precedono questo intervallo di tempo specificato vanno oltre lo scopo di questa revisione.

Immunoglobulina endovenosa
L'IVIG esercita diversi effetti sul sistema immunitario a più livelli che ne hanno consentito l'uso nelle malattie immunomediate, comprese le miopatie infiammatorie [Veloce e Tandan, 2011; Hartung et al.. 2009]. È stato utilizzato off-label per diversi anni come terapia di salvataggio nel PM/DM refrattario [Donofrio et al. 2009; Katz et al.. 2011]. Più recentemente, una serie di casi più recenti descrive un particolare beneficio nella miosite complicata dal coinvolgimento esofageo resistente agli steroidi [Marie et al. 2010]. I risultati favorevoli osservati suggeriscono che gli steroidi in combinazione con IVIG ad alte dosi possono essere considerati il ​​trattamento di prima linea del coinvolgimento esofageo potenzialmente letale. Nella grave malattia polmonare interstiziale (ILD)-PM associato, un caso clinico [Bakewell e Raghu, 2011] hanno mostrato un miglioramento dopo tre dosi di IVIG mensili in un paziente con malattia in fase iniziale. Si è verificata una risoluzione completa dei cambiamenti fibrotici alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione con successiva remissione sostenuta 2 anni di follow-up senza l’utilizzo di altri immunosoppressori. Gli autori suggeriscono che le IVIG siano considerate come trattamento di prima linea soprattutto quando vi è un significativo coinvolgimento polmonare. Ciò è stato ulteriormente supportato da una risposta a questo rapporto [Diot et al. 2011] in cui è stato descritto un caso ILD-PM simile, questa volta non risponde non solo agli steroidi iniziali ma anche alla ciclofosfamide. A seguito di infusioni di IVIG, questo paziente ha avuto anche un notevole miglioramento della funzionalità polmonare. Ancora un'altra area in cui l'uso delle IVIG può essere esplorato è il DM associato alla gravidanza. In concomitanza con due precedenti casi clinici di utilizzo efficace di IVIG in pazienti in gravidanza con DM, Linardaki e colleghi hanno descritto una paziente trattata con steroidi combinati e IVIG durante la gravidanza con risoluzione dei sintomi e senza effetti avversi [Linardaki et al.. 2009]. È stata somministrata l'ultima dose di IVIG mensile 15 giorni dopo la consegna. Sia la madre che il bambino rimangono liberi dalla malattia dopo 6 anni di follow-up, con la madre che non assumeva ulteriori farmaci per il DM.

Un rapporto interessante [Ricerca et al. 2010] evidenzia l'inaspettato effetto benefico dell'IVIG a basso dosaggio in un paziente con IBM. Preso insieme ad un caso clinico precedente simile, questa potrebbe essere una strategia che può essere esplorata in IBM, dati i costi proibitivi associati al trattamento ad alte dosi che spesso non riesce a produrre risultati in questo sottogruppo di pazienti. Tuttavia, nella nostra esperienza personale, L'IVIG non è riuscita ad apportare benefici ai nostri pazienti IBM. Nella dermatomiosite giovanile (JDM), identificato uno studio retrospettivo 8 pazienti che hanno potuto evitare il trattamento steroideo con l'uso di IVIG +/- ulteriori immunosoppressori compreso il metotrexato [Levy et al. 2010]. Ciò avrebbe importanti implicazioni soprattutto nella popolazione pediatrica per la quale l’esposizione prolungata agli steroidi ha conosciuto conseguenze significative.

L’infusione endovenosa è stata la via più comune di somministrazione delle immunoglobuline (Ig) nelle malattie autoimmuni. Recentemente, uno studio [Daniele et al. 2011] segnalato l'uso di IVIG sottocutanea in 7 pazienti con PM o DM attivo e refrattario. Ig sottocutanea (SCIg) è stato somministrato a casa mediante pompa programmabile dopo un periodo di allenamento. La dose mensile di IVIG 2 g/kg sono stati frazionati in dosi uguali somministrate per via sottocutanea a intervalli settimanali. Tutti i pazienti hanno mostrato una risposta favorevole al trattamento che, secondo gli autori, supporta la via di somministrazione sottocutanea delle Ig. I vantaggi della SCIg includono l’assenza della necessità di accesso venoso, livelli sierici di IgG più stabili giorno dopo giorno, migliore resistenza alle infezioni, auto-amministrazione domiciliare che richiede competenze minime, infusioni rapide alla velocità di 20–30 ml/h, e diminuzione del rischio di sovraccarico di liquidi o iperosmolarità [Rezaei et al. 2011]. Questa potrebbe essere un’alternativa pratica ed economica che vale la pena esplorare ulteriormente.

Rituximab
Rituximab è una chimerica, anticorpo monoclonale murino/umano diretto contro l'antigene CD20 presente sulla superficie dei linfociti B che ha trovato applicazione in una varietà di condizioni autoimmuni tra cui l'artrite reumatoide (RA) e lupus eritematoso sistemico. La premessa per l’utilizzo negli IIM include la presenza di anticorpi specifici per la malattia, deposizione di complessi immunitari e presenza di cellule B negli infiltrati infiammatori dei muscoli coinvolti [Majmudar et al.. 2009].

Sono stati pubblicati diversi casi clinici che descrivono il successo dell'uso di rituximab nel DM e nella PM, principalmente nei casi refrattari alla terapia convenzionale, comprese le IVIG. [Majmudar et al.. 2009; Mahler et al. 2011]. Sembra che ci sia una tendenza favorevole nei pazienti con anticorpi specifici della miosite, incluso l'anti-Jo1, che appare in linea con il meccanismo d'azione del farmaco [Frikha et al. 2009]. Vi è una nota particolare di utilizzo efficace con il DM a predominanza cutanea [Joshi et al. 2011], e nell'ILD nella sindrome da antisintetasi [Sem et al. 2009]. In un caso riportato [Vandenbroucke et al. 2009], L’ILD, che rappresentava l’aspetto restante della malattia, non responsivo, ha risposto favorevolmente all’inizio del trattamento con rituximab. In IIM associato alla particella di riconoscimento del segnale (Prezzo consigliato), un caso clinico [Whelan e Isenberg, 2009] non ha mostrato alcun beneficio, ma una serie di casi più ampia [Valiyil et al. 2010] hanno mostrato una buona risposta con miglioramento della forza muscolare manuale e/o diminuzione della creatina chinasi (CK) livelli in sei pazienti su otto trattati con rituximab. Nella dermatomiosite immunosoppressiva naïve, un caso ha mostrato una remissione prolungata dopo un solo ciclo di rituximab (1000 mg nei giorni 0 E 14) [Haroon e Devlin, 2010].

Nell'autoimmunità e nel rituximab (ARIA) registro in Francia, pazienti con IIM refrattario (non risponde ad almeno un immunosoppressore) sono stati analizzati per le caratteristiche dei pazienti, indicazione del rituximab, regime e tolleranza [Couderc et al. 2011]. Trenta pazienti con PM, DM, e la sindrome da antisintetasi sono state incluse. Rituximab è risultato efficace in over 50% dei pazienti sulla base dei livelli di CPK, dose di steroidi, e parere del medico. Sebbene mancasse un trattamento standardizzato e un gruppo di controllo, con una popolazione di piccole dimensioni e un breve follow-up, c'era una tendenza a trarne vantaggio. Ciò fornisce ulteriore supporto ai precedenti casi clinici di utilizzo efficace di rituximab negli IIM.

Il più grande studio randomizzato e controllato fino ad oggi riguardante l’uso di rituximab nella miosite (Processo RIM) è stato presentato come abstract al convegno dell'American College of Rheumatology [Oddis et al. 2010]. Al momento della stesura di questa recensione, il processo non è stato ancora pubblicato in forma manoscritta completa. Questo ampio studio finanziato dal NIH includeva 200 Pazienti adulti e pediatrici con DM/PM refrattari sia agli steroidi che a un ulteriore immunosoppressore. Ad entrambi i gruppi sono state somministrate due dosi di rituximab (1 G 1 settimana a parte). Un gruppo ha ricevuto prima il farmaco e poi il placebo 8 settimane dopo, mentre il secondo gruppo riceveva per primo il placebo 8 settimane dopo da rituximab. Si trattava del "momento di iniziare il rituximab attivo" che è stato randomizzato con un endpoint primario costituito dal tempo necessario per ottenere un miglioramento tra i due gruppi. A causa dell'inclusione dei pazienti pediatrici, è stata necessaria una breve fase di rodaggio di 8 settimane per il gruppo placebo. Questo potrebbe essere stato troppo breve per consentire di vedere una distinzione tra le curve del trattamento e quelle del placebo. Sebbene sia l'endpoint primario che quello secondario non siano stati raggiunti poiché non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i due gruppi, 83% dei pazienti ha soddisfatto la definizione di miglioramento IMACS nello studio. La nostra conclusione è che ciò possa essere considerato come ulteriore supporto all’uso di rituximab nella miosite e suggerisce la possibilità di un difetto nel disegno dello studio piuttosto che di un effettivo fallimento del trattamento.

Rituximab rappresenta la più utilizzata tra le terapie dirette alle cellule B. La natura chimerica dell'anticorpo può spiegare alcune delle reazioni all'infusione associate al farmaco. Molecole anti-CD20 umanizzate incluso ocrelizumab, ofatumumab, e veltuzumab sono in fase di sviluppo e potrebbero rivelarsi dotati di migliori profili di effetti collaterali [Levesque, 2009]. Sono in fase di sviluppo anche una varietà di agenti diretti alle cellule B, compresi quelli che prendono di mira il CD22, CD19, CD40-CD40L, Fattore attivante delle cellule B (BAFF), e Un ligando che induce la proliferazione (APRILE). Sebbene vi sia molto entusiasmo nel testare questi agenti e nel trovare applicazione in una varietà di malattie, Rimangono molte domande sul loro utilizzo ottimale nella pratica clinica e sul ruolo delle cellule B nella patogenesi della malattia. Resta da vedere se sostituiranno l’uso del Rituximab.

Prodotti biologici
Inibitori del TNF
Il TNFα offre un potenziale bersaglio terapeutico poiché è stato proposto che svolga un ruolo nella patogenesi delle miopatie infiammatorie, sebbene in qualche modo mal definito. Piccole serie non controllate che utilizzano vari inibitori del TNF hanno mostrato risultati contrastanti [Stubgen, 2011]. Come tale, non sono stati considerati opzioni costantemente valide né per gli IIM naïve ai farmaci né per quelli refrattari. È stato condotto un recente studio randomizzato e controllato con placebo ben progettato sull'etanercept nella dermatomiosite [Gruppo di studio sui muscoli, 2011]. Undici soggetti, incluso uno della nostra istituzione, sono stati randomizzati a ricevere etanercept 50 mg SC settimanale per 52 settimane e 5 al placebo con uno standardizzato ('costretto') riduzione graduale degli steroidi tollerati durante la prima 24 settimane di studio. Gli esiti principali erano gli eventi avversi, tempo dalla randomizzazione al fallimento del trattamento (incapacità di eliminare il prednisone), e la dose media di prednisone dopo 24 settimane. Tutti i pazienti trattati con placebo hanno fallito il trattamento 5 fuori da 11 nel gruppo etanercept sono stati svezzati con successo dal prednisone. È stato notato un effetto di risparmio degli steroidi. La dose media di prednisone dopo 24 settimane nel gruppo etanercept era 1.2 mg/giorno rispetto a 29.2 mg/die nel gruppo placebo. Il punto di forza di questo studio è stato il disegno della sperimentazione. La dimostrazione del successo della riduzione graduale degli steroidi ha un significato clinicamente significativo. Il limite di questo studio era che i suoi rigorosi criteri iniziali di inclusione includevano pazienti naïve al trattamento o solo quelli che avevano assunto prednisone meno di 2 mesi hanno precluso un reclutamento adeguato e hanno reso necessario un successivo allentamento dei criteri di inclusione per includere quelli con malattia più refrattaria. In totale, soltanto 16 Di 40 i pazienti pianificati hanno potuto essere arruolati. Tuttavia, questi risultati incoraggianti suggeriscono ulteriori indagini su etanercept, e altri TNF- inibitori, nella miosite è necessario.

Abatacept
Abatacept è un inibitore selettivo della costimolazione che inibisce il legame del CD28 espresso sulle cellule T effettrici riducendo l'attivazione delle cellule T. Un paziente con polimiosite refrattaria al trattamento convenzionale che è stato successivamente provato con abatacept ha avuto una buona risposta clinica [Musuruana e Cavallasca, 2011].

Alemtuzumab
Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio il CD52 sui linfociti. È stato condotto uno studio di prova di principio per esaminare se alemtuzumab in IBM riduce i linfociti del sangue periferico, cellule T endomisiali e altera il decorso naturale della malattia in un gruppo di 13 pazienti [Dalakas et al. 2009]. I risultati di questo studio piccolo e non controllato erano promettenti in quanto una serie di infusioni era in grado di rallentare la progressione della malattia (rispetto alla storia naturale) fino a 6 mesi, prodotto un miglioramento della forza in alcuni pazienti e una riduzione dell’infiammazione.

Tocilizumab
Interleuchina 6 (IL-6) appare coinvolto in modo critico nello sviluppo della polimiosite e il suo blocco richiede ulteriori indagini per il trattamento dei casi refrattari [Okiyama et al. 2009]. Due pazienti con PM refrattaria a più immunosoppressori hanno iniziato uno studio con tocilizumab, un anticorpo umanizzato anti-recettore IL-6 [Narazaki et al. 2011]. Durante il trattamento si è verificata una normalizzazione dei livelli di CK. Non sono state fornite informazioni riguardanti il ​​follow-up e la forza muscolare, Tuttavia.

Anakinra
Un'aumentata espressione di IL-1 nel tessuto muscolare è stata osservata in pazienti con miopatie infiammatorie, e il trattamento con un antagonista del recettore IL-1 potrebbe essere una strategia emergente. Un piccolo studio pilota in aperto con anakinra, 100 mg per via sottocutanea al giorno, è stato intrapreso nel 15 pazienti (PM, DM, e IBM) con malattia resistente al trattamento [Dorph et al. 2009]. Il miglioramento definito dai criteri IMACS è stato osservato in sette pazienti (tre con PM, tre con DM, e uno con IBM). È stato condotto uno studio di follow-up per sondare la spiegazione biologica del miglioramento dei soggetti che hanno risposto, concentrandosi sulla funzione delle cellule T effettrici [Zong et al. 2011]. I risultati degli autori indicano che anakinra potrebbe favorire la differenziazione delle cellule T in Th1 piuttosto che in Th17, come indicato da una maggiore quantità di interferone gamma (SENγ) e meno secrezione di IL-17A.

MEDI-545
Tipo 1 L'IFN si è concentrato nel trattamento degli IIM con la constatazione che esiste una marcata sovrapproduzione di tipo 1 Trascrizioni e proteine ​​inducibili dall'IFN nel muscolo DM con un fenomeno simile osservato nel sangue [Greenberg, 2010UN, 2010B; Lundberg e Helmers, 2010]. Non è noto cosa guidi la presenza prolungata del tipo 1 Molecole inducibili dall'IFN nella miosite, ma le prove che queste molecole danneggiano le miofibre sembrano particolarmente forti. Lo sviluppo terapeutico del blocco dell'IFNα è stato esplorato in uno studio di fase 1b su MEDI-545 (anticorpo anti-IFNα) nel DM e nel PM [Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT00004451]. I dati non sono ancora stati rilasciati.

Futuri potenziali agenti biologici
Comprendere i mediatori chiave della malattia muscolare infiammatoria a livello molecolare porterà a individuare ancora più bersagli per la terapia. Uno studio [Szodoray et al. 2010] ha cercato di descrivere un ampio spettro di T- e citochine delle cellule B, Fattori di crescita, e chemochine in pazienti con IIM che si rendono conto che ci sono differenze caratteristiche nei diversi sottotipi che potrebbero riflettere i loro distinti percorsi fisiopatologici. Si è scoperto che un complesso insieme di citochine modulanti il ​​sistema immunitario e l’infiammazione era significativamente sovraregolato rispetto ai controlli sani, distinguendo anche tra sottoinsiemi IIM. Ciò può portare al futuro utilizzo come biomarcatori di malattie, così come strade aperte per potenziali nuovi bersagli terapeutici. CXCL10, una chemochina Th1, si è rivelato anche un valido bersaglio farmacologico [Crescioli et al. 2011].

Trapianto di cellule staminali
Trapianto autologo di cellule staminali
Nei casi gravi refrattari di miosite, trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) potrebbe essere una considerazione. In un caso segnalato [Henes et al.. 2009], un paziente con miosite anti-SRP trattato senza successo con più immunosoppressori tra cui IVIG, ciclofosfamide ad alte dosi, alemtuzumab e Infliximab, è stato trattato con successo con condizionamento mieloablativo con ciclofosfamide. Dopo ciclofosfamide e irradiazione corporea totale con reinfusione di cellule staminali autologhe CD34+ e fattore stimolante le colonie di granulociti, una normalizzazione dei livelli di CK, aumento della forza muscolare, ed è stata osservata l'assenza di miosite alla risonanza magnetica. Questa risposta è stata duratura dopo 3 anni di follow-up. Allo stesso modo, un caso clinico di due pazienti con DMG progressivo grave ha mostrato notevoli miglioramenti e una remissione prolungata con l'ASCT [Holzer et al. 2010]. L'ASCT è stato eseguito utilizzando un innesto depleto di CD3/CD19 dopo condizionamento immunoablativo con fludarabina, ciclofosfamide, e globulina antitimocitaria, che gli autori hanno concluso fosse un’opzione terapeutica a bassa tossicità per i casi gravi, malattia refrattaria.

Trapianto di cellule staminali mesenchimali
Le cellule staminali mesenchimali possono sopprimere l’attività di varie cellule immunitarie e hanno un’immunogenicità molto limitata. Uno studio pilota in aperto che utilizza il trapianto allogenico di cellule staminali mesenchimali (MSCT) è stato eseguito in 10 pazienti con DM/PM resistente ai farmaci [Wang et al. 2011]. Per la maggior parte dei pazienti, La CK sierica è diminuita insieme a miglioramenti clinicamente significativi e alla riduzione graduale dell'assunzione del farmaco. Tuttavia, al follow-up per circa 1 anno, nessuno dei pazienti ha interrotto completamente la terapia immunosoppressiva. Ciò suggerisce che la MSCT non fornisce una cura, ma può rivelarsi un utile complemento nei pazienti con malattia scarsamente controllata. Va inoltre notato che due pazienti sono morti a seguito di MSCT direttamente a causa della recidiva della malattia dopo l'infezione.

Terapia genetica
Nei casi con scarsa risposta al trattamento attuale, come con IBM, una strada promettente per il trattamento è emersa con l’uso della terapia molecolare. Anche se la correzione del difetto sottostante sarebbe l'ideale come è stato tentato nella distrofia muscolare dei cingoli [Mendel et al. 2009, 2010], un approccio per aumentare la dimensione e la forza muscolare può essere opportuno nelle miopatie infiammatorie idiopatiche la cui base genetica non è ben nota.

Follistatina
La miostatina è un fattore di crescita trasformante β, membro della famiglia, espresso nel muscolo scheletrico adulto e in via di sviluppo ed è un regolatore negativo della crescita muscolare [Haidet et al. 2010]. Le strategie per aumentare la dimensione e la forza muscolare attraverso l’inibizione della via della miostatina si sono rivelate incoraggianti [Secondo Rodino-Klapac et al. 2009]. Il più avanzato nello sviluppo è l’utilizzo della follistatina, che è emerso come un potente antagonista della miostatina con la capacità di ostacolare l'accesso ai recettori di segnalazione sul muscolo scheletrico. Inizialmente è stato isolato nel liquido follicolare ovarico suino e attenua il rilascio dell'ormone follicolo-stimolante. La follistatina ha molteplici funzioni a parte il suo ruolo nella fisiologia riproduttiva che solleva preoccupazione nel suo approccio mirato per l'uso nelle malattie muscolari. È stato esplorato un approccio di terapia genica all'inibizione della miostatina attraverso la follistatina poiché offre il potenziale per una singola somministrazione di un vettore che trasporta il gene della follistatina con espressione persistente per molti anni, forse anche per tutta la vita dell'individuo. Studi preliminari utilizzando cDNA di follistatina accoppiato alternativamente rilasciato dal virus adeno-associato hanno dimostrato un aumento delle dimensioni e della forza muscolare con una ridotta fibrosi nei topi distrofici [Haidet et al. 2008]. Studi preclinici condotti su scimmie sane hanno mostrato risultati simili e si sono dimostrati sicuri ed efficaci [Kota et al.. 2009]. Dato ciò, l’uso della terapia genica con follistatina per l’inibizione della miostatina è ben posizionato per l’uso nelle miopatie infiammatorie. Uno studio sulla terapia genica con follistatina è attualmente in corso su nove pazienti con IBM condotto presso il Nationwide Children’s Hospital in Ohio (L'Associazione Miosite, comunicazione personale, 2011).

Corepressore dei recettori nucleari 1
I coregolatori della trascrizione controllano l'attività di molti fattori di trascrizione e hanno effetti ad ampio raggio sull'espressione genica. Uno studio ha dimostrato che la cancellazione del corepressore del recettore nucleare specifico del muscolo 1 (NCoR1) nei topi ha portato ad una maggiore resistenza all'esercizio fisico grazie all'aumento della massa muscolare, nonché del numero e dell'attività mitocondriale [Yamamoto et al.. 2011]. Sebbene questi dati siano preliminari, l'interferenza con corepressori come NCoR1 può trovare utilizzo come strategie per migliorare la massa e la funzione muscolare.

Interferenza dell'RNA
Interferenza dell'RNA (RNAi) è un processo naturale utilizzato dalle cellule per ridurre l'attività di geni specifici. In concomitanza con questo, MiRNA, o microRNA, sono trigger endogeni di RNAi che hanno dimostrato di avere ruoli essenziali nei processi di sviluppo, incluso nel muscolo scheletrico [Sibley e Wood, 2011; Mishra e Bertino, 2009]. Una caratteristica chiave del meccanismo RNAi e miRNA è la specificità della sequenza. Un'espressione differenziale di MiRNA è stata descritta in diversi processi patologici incluso il PM, DM, e IBM [Sibley e Wood, 2011]. Sebbene il significato esatto di ciò non sia chiaro, le terapie che manipolano l’attività dei miRNA potrebbero rappresentare una strategia particolarmente potente per colpire in futuro i percorsi patologici disregolati.

Altri agenti
Retinoidi
Uno studio [Ohyanagi et al.. 2009] hanno esaminato l'effetto dei retinoidi sulla miosite autoimmune sperimentale. I retinoidi hanno ruoli importanti nella proliferazione cellulare, differenziazione, e morfogenesi con funzione modulante sulle cellule infiammatorie e immunocompetenti, comprese le cellule T e i macrofagi. Dopo l'induzione di miosite autoimmune nei topi, amministrazione dell'AM80 (un retinoide sintetico lanciato nel mercato giapponese per la leucemia promielocitica) hanno mostrato alterazioni infiammatorie attenuate sia a livello profilattico che terapeutico. È stata riscontrata anche una produzione attenuata di anticorpi antimiosina nel siero. Si pensava che questo risultato fosse dovuto alla regolazione della differenziazione Th, riduzione della produzione di anticorpi antimiosina, e diminuzione dell'espressione delle chemochine.

Calpeptina
È stato ipotizzato che la calpaina (una proteasi sensibile al Ca2+) l'attivazione fa da ponte tra lo stress infiammatorio extracellulare e i cambiamenti infiammatori secondari intracellulari osservati nelle cellule muscolari negli IIM. Con l'aggiunta di calpeptina, un inibitore della calpaina, alle cellule mioblastiche di ratto in seguito alla stimolazione infiammatoria extracellulare, è stata riscontrata un'apoptosi attenuata ed espressione di MHC-1 e sono stati dimostrati fattori di trascrizione correlati all'infiammazione [Nozaki et al. 2011]. Gli autori propongono che la calpaina possa essere un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento delle miopatie infiammatorie.

Mizoribina
La mizoribina è un antimetabolita purinico che inibisce l'attivazione e la proliferazione delle cellule T nonché la proliferazione delle cellule B. È approvato in Giappone per l'inibizione del rigetto dopo trapianto renale, nefrite da lupus, e RA. Utilizzo efficace della mizoribina come agente risparmiatore di steroidi in un paziente con PM che aveva sviluppato CVA, Sono stati segnalati DM e IM dopo l'uso di steroidi [Suwa et al. 2009].

Statine
Le statine hanno effetti pleiotropici inclusa l’inibizione dell’infiammazione ed effetti immunomodulatori e antiossidanti. Uno studio pilota ha esplorato l’uso della simvastatina 40 mg nell'IBM [Sancricca et al. 2011]. In uno studio in aperto in 14 pazienti finiti 12 mesi, nessuno dei pazienti ha mostrato un miglioramento clinico significativo. Considerati gli effetti tossici già noti nei muscoli, Al momento la simvastatina non può essere raccomandata per il trattamento della miosite sporadica da corpi inclusi.

Allenamento fisico
Più recentemente, È stato riscontrato che l’esercizio fisico in combinazione con un trattamento immunosoppressivo ha effetti benefici sugli esiti clinici nei pazienti con miosite [Nader e Lundberg, 2009]. I dati suggeriscono anche che l’esercizio esercita effetti antinfiammatori sia a livello sistemico che locale nel muscolo. È stato proposto un nuovo approccio non farmacologico per i pazienti IBM che prevede l’occlusione vascolare in associazione con l’allenamento di resistenza [Gualano et al. 2010UN, 2010B]. I ricercatori lo hanno dimostrato limitando il flusso sanguigno muscolare utilizzando polsini con laccio emostatico in combinazione con un allenamento di resistenza di intensità moderata, dopo un programma di allenamento di 12 settimane è stato osservato un aumento della massa e della funzionalità muscolare. Una parte video dell'articolo è disponibile all'indirizzo http://www.jove.com/details.php?id=1894.

Conclusione
In sintesi, il trattamento delle miopatie infiammatorie fino ad oggi è stato complicato dalla rarità della malattia e dalla scarsità di ampi studi clinici randomizzati. Con l'introduzione e l'utilizzo dei criteri di risposta standardizzati IMACS (definizione di miglioramento) negli studi clinici, la conduzione delle prove ed il confronto tra le stesse sarà più semplice. Sebbene permangano sfide per quanto riguarda il trattamento dei casi refrattari, continua spiegazione della patogenesi, comprensione dei diversi fenotipi, stato degli anticorpi, ambiente citochinico, e anche i geni regolatori hanno aperto una serie di strade per bersagli terapeutici. Prevediamo che questi sforzi alla fine si tradurranno in risultati clinici migliori per i pazienti affetti da miosite.

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