Terapia con cellule staminali: Nuovi approcci nel trattamento di miosite e miopatie

Nuovi approcci nel trattamento di miosite e miopatie

Astratto
Le miopatie infiammatorie sono un gruppo eterogeneo di disturbi caratterizzati da debolezza muscolare e infiammazione. Sebbene non esistano linee guida terapeutiche standard, il trattamento tradizionale ha incluso corticosteroidi e una varietà di immunosoppressori di seconda linea. Poiché il trattamento della malattia refrattaria è stato difficile, agenti e approcci più recenti sono stati utilizzati con risposta variabile. L'avvento di criteri standardizzati di risposta al trattamento da parte della valutazione internazionale della miosite e degli studi clinici (IMACS) gruppo ha aiutato gli investigatori a valutare e confrontare i risultati della sperimentazione clinica in modo più rigoroso. L'uso di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), rituximab, agenti biologici incluso il fattore di necrosi tumorale (TNF) inibitori, trapianto di cellule staminali, terapia genetica, e l'allenamento di resistenza all'occlusione vascolare sono esaminati qui. Come la nostra comprensione della patogenesi della malattia a livello immunologico, genetico, e il livello molecolare si espande, la scoperta di nuovi obiettivi terapeutici promette il successo del trattamento di queste condizioni.

Parole chiave terapia genica, miopatie infiammatorie idiopatiche, IVIG, nuovi approcci, rituximab, trapianto di cellule staminali
introduzione
Le miopatie infiammatorie idiopatiche (IIMS) sono un gruppo eterogeneo di disturbi di eziologia sconosciuta che includono la dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), miosite con inclusione corporea (IBM), e l'entità descritta più di recente, miopatia necrotizzante immuno-mediata. Sono caratterizzati da debolezza muscolare clinicamente significativa, enzimi muscolari elevati, cambiamenti elettromiografici, e, in alcuni casi, cambiamenti istologici caratteristici con infiltrati cellulari su biopsia muscolare. Sono stati associati ad anticorpi specifici per miosite e mostrano una risposta variabile a una serie di farmaci immunosoppressori. Finora il trattamento degli IIM è stato impegnativo senza un regime standardizzato. Mentre l'avvento dei criteri standardizzati di risposta al trattamento da parte della valutazione internazionale della miosite e degli studi clinici (IMACS) gruppo ha aiutato gli investigatori a valutare e confrontare i risultati della sperimentazione clinica in modo più rigoroso [Hak et al. 2011], mancano grandi studi clinici che dimostrano l'efficacia dei farmaci. Inoltre, la rarità di queste condizioni con l'eterogeneità delle malattie e la risposta al trattamento contribuiscono alla complessità.

Il trattamento è stato in gran parte off-label sulla base dell'esperienza clinica e delle relazioni esperienziali. I farmaci tradizionali di prima linea rimangono corticosteroidi, con agenti di seconda linea impiegati come risparmiatori di steroidi o per mancanza di effetti durevoli. Questi immunosoppressori di seconda linea includono azatioprina, metotressato, micofenolato mofetile, leflunomide, ciclofosfamide, tacrolimus, ciclosporina, fattore di necrosi tumorale (TNF) inibitori, e immunoglobuline per via endovenosa (IVIG). Consideriamo la malattia refrattaria come una malattia che non risponde agli steroidi e ad almeno altri due immunosoppressori. Man mano che la nostra comprensione di queste malattie si evolve, vengono impiegati agenti più recenti che mostrano risultati promettenti per casi refrattari.

L'obiettivo di questa recensione è discutere i nuovi agenti descritti e le nuove applicazioni di un trattamento più consolidato rispetto all'ultimo 3 anni. È stata utilizzata una ricerca Medline di tutti gli articoli pertinenti pubblicati da 2009 per 2011 che includeva casi clinici, test clinici, dati sperimentali, opinione di un esperto, e recensioni. I termini di ricerca includevano "nuovo trattamento", 'terapia', "Miopatie infiammatorie idiopatiche", ‘Miosite’, ‘Dermatomiosite’, ‘Polimiosite’, "Miosite con inclusione corporea", ‘Rituximab’, ‘IVIG’, ‘TNF’, ‘Miostatina’, ‘Follistatin’, e "terapia genica". Sono stati inclusi solo quelli in inglese. Gli articoli recuperati sono stati analizzati criticamente e i riferimenti sono stati sottoposti a controlli incrociati per fornire una revisione completa e aggiornata dell'argomento. Gli studi che precedono questo intervallo di tempo specificato vanno oltre lo scopo di questa recensione.

Immunoglobulina per via endovenosa
IVIG esercita diversi effetti sul sistema immunitario a più livelli che ne hanno consentito l'uso nelle malattie immunomediate, comprese le miopatie infiammatorie [Veloce e tandan, 2011; Hartung et al. 2009]. È stato usato off-label per diversi anni come terapia di salvataggio nel PM / DM refrattario [Donofrio et al. 2009; Katz et al. 2011]. Più recentemente, una nuova serie di casi descrive un beneficio particolare nella miosite complicata dal coinvolgimento esofageo resistente agli steroidi [Marie et al. 2010]. Gli esiti favorevoli osservati suggeriscono che gli steroidi in associazione con IVIG ad alte dosi devono essere considerati un trattamento di prima linea del coinvolgimento esofageo potenzialmente letale. In grave malattia polmonare interstiziale (FUOCO)-PM associato, un caso clinico [Bakewell e Raghu, 2011] ha mostrato un miglioramento dopo tre dosi di IVIG mensili in un paziente con malattia precoce. Vi è stata una risoluzione completa dei cambiamenti fibrotici sulla tomografia computerizzata ad alta risoluzione con remissione prolungata dopo 2 anni di follow-up senza l'uso di altri immunosoppressori. Gli autori suggeriscono che l'IVIG sia considerato un trattamento di prima linea, specialmente in presenza di un significativo coinvolgimento polmonare. Ciò è stato ulteriormente supportato da una risposta a questo rapporto [Diot et al. 2011] in cui è stato descritto un caso ILD-PM simile, questa volta non risponde agli steroidi iniziali ma anche alla ciclofosfamide. A seguito di infusioni di IVIG, questo paziente ha avuto anche un notevole miglioramento della funzionalità polmonare. Ancora un'altra area in cui è possibile esplorare l'uso di IVIG è la DM associata alla gravidanza. In concomitanza con due precedenti casi clinici di successo nell'uso di IVIG in pazienti in gravidanza con DM, Linardaki e colleghi hanno descritto un paziente trattato con steroidi combinati e IVIG durante la gravidanza con risoluzione dei sintomi e senza effetti avversi [Linardaki et al. 2009]. È stata somministrata l'ultima dose mensile di IVIG 15 giorni dopo la consegna. Sia la madre che il bambino rimangono liberi dopo la malattia 6 anni di follow-up, con la madre senza ulteriori farmaci per la DM.

Un rapporto interessante [Research et al. 2010] evidenzia l'effetto benefico inatteso di IVIG a basso dosaggio in un paziente con IBM. Complessivamente con un precedente caso clinico analogo, questa potrebbe essere una strategia che può essere esplorata in IBM, dati i costi proibitivi associati al trattamento ad alte dosi che spesso non riesce a produrre risultati in questo sottogruppo di pazienti. Tuttavia, nella nostra esperienza personale, IVIG non è stato di beneficio per i nostri pazienti IBM. Nella dermatomiosite giovanile (JDM), identificato uno studio retrospettivo 8 pazienti che sono stati in grado di evitare il trattamento con steroidi con l'uso di IVIG +/- immunosoppressori aggiuntivi incluso metotrexato [Levy et al. 2010]. Ciò avrebbe implicazioni importanti soprattutto nella popolazione pediatrica per la quale un'esposizione prolungata agli steroidi ha avuto conseguenze significative.

L'infusione endovenosa è stata la via di somministrazione più comune di immunoglobuline (Ig) nelle malattie autoimmuni. Recentemente, uno studio [Danieli et al. 2011] riportato l'uso di IVIG sottocutaneo in 7 pazienti con PM o DM attivi e refrattari. Ig sottocutanea (SCIg) è stato somministrato a casa da una pompa programmabile dopo un periodo di allenamento. La dose mensile di IVIG di 2 g / kg è stato frazionato in dosi uguali somministrate per via sottocutanea a intervalli settimanali. Tutti i pazienti hanno mostrato una risposta di trattamento favorevole che gli autori ritengono diano supporto alla via di somministrazione sottocutanea di Ig. I vantaggi di SCIg includono la necessità di accesso venoso, livelli sierici di IgG giornalieri più stabili, migliore resistenza alle infezioni, autogestione domiciliare che richiede competenze minime, infusioni rapide ad una velocità di 20-30 ml / h, e riduzione del rischio di sovraccarico di liquidi o iperosmolarità [Rezai et al. 2011]. Questa potrebbe essere un'alternativa pratica ed economica che merita ulteriore esplorazione.

rituximab
Rituximab è un chimerico, anticorpo monoclonale murino / umano diretto contro l'antigene CD20 trovato sulla superficie dei linfociti B che ha trovato applicazione in una varietà di condizioni autoimmuni tra cui l'artrite reumatoide (RA) e lupus eritematoso sistemico. La premessa per l'uso negli IIM ha incluso la presenza di anticorpi specifici per la malattia, deposizione del complesso immunitario e presenza di cellule B negli infiltrati infiammatori dei muscoli coinvolti [Majmudar et al. 2009].

Ci sono stati diversi casi clinici che descrivono l'uso riuscito di rituximab in DM e PM principalmente nei casi refrattari alla terapia convenzionale incluso IVIG [Majmudar et al. 2009; Mahler et al. 2011]. Sembra che ci sia una tendenza favorevole nei pazienti con anticorpi specifici per miosite incluso anti-Jo1, che appare in linea con il meccanismo d'azione del farmaco [Frikha et al. 2009]. Vi è una nota particolare dell'uso riuscito con DM predominante nella pelle [Joshi et al. 2011], e nella ILD nella sindrome antisintetasi [Sem et al. 2009]. In un caso clinico [Vandenbroucke et al. 2009], L'ILD, che era il restante aspetto non reattivo della malattia, ha risposto favorevolmente all'inizio del rituximab. In IIM associato alla particella di riconoscimento del segnale (FALCE), un caso clinico [Whelan e Isenberg, 2009] non ha mostrato alcun beneficio, ma una serie di casi più ampia [Lo studio di Valiyil et al. 2010] ha mostrato una buona risposta con miglioramento della forza muscolare manuale e / o declino della creatina chinasi (CK) livelli in sei su otto pazienti trattati con rituximab. In dermatomiosite ingenua immunosoppressiva, un caso ha mostrato una remissione prolungata dopo un solo ciclo di rituximab (1000 mg nei giorni 0 e 14) [Haroon e Devlin, 2010].

Nell'autoimmunità e Rituximab (ARIA) registro in Francia, pazienti con IIM refrattario (non risponde ad almeno un immunosoppressore) sono stati analizzati per le caratteristiche del paziente, indicazione di rituximab, regime e tolleranza [Couderc et al. 2011]. Trenta pazienti con PM, DM, e la sindrome antisintetasi è stata inclusa. Rituximab è risultato efficace in oltre 50% dei pazienti sulla base dei livelli di CPK, dose di steroidi, e l'opinione del medico. Sebbene ci fosse un'assenza di trattamento standardizzato e gruppo di controllo, con una piccola popolazione e un breve follow-up, c'era una tendenza a beneficiare. Ciò fornisce ulteriore supporto ai casi precedenti di utilizzo efficace di rituximab negli IIM.

Il più grande studio randomizzato controllato fino ad oggi per quanto riguarda l'uso di rituximab nella miosite (Prova RIM) è stato presentato come abstract all'incontro dell'American College of Rheumatology [Oddis et al. 2010]. Al momento della stesura di questa recensione, il processo non è stato ancora pubblicato in forma di manoscritto completo. Questo ampio processo finanziato dal NIH incluso 200 Pazienti adulti / pediatrici con DM / PM refrattari sia agli steroidi sia a un immunosoppressore aggiuntivo. Ad entrambi i gruppi sono state somministrate due dosi di rituximab (1 g 1 settimana a parte). Un gruppo ha ricevuto prima il farmaco e il placebo 8 settimane dopo mentre il secondo gruppo ha ricevuto il placebo per primo 8 settimane dopo da rituximab. It was the ‘time to beginning active rituximab’ which was randomized with a primary endpoint of time to achieve improvement between the two groups. Owing to the inclusion of pediatric patients, a short 8-week run-in phase for the placebo group was required. This may have been too short to allow a distinction between the treatment and placebo curves to be seen. Although both the primary and secondary endpoints were not met as there was no significant difference between both groups, 83% of patients met the IMACS definition of improvement in the trial. It is our conclusion that this may be taken as additional support for the use of rituximab in myositis and suggests the possibility of a flaw in study design rather than actual treatment failure.

Rituximab represents the most widely used of the B-cell-directed therapies. The chimeric nature of the antibody may account for some of the infusion reactions associated with the drug. Humanized anti-CD20 molecules including ocrelizumab, ofatumumab, and veltuzumab are in development and may prove to have better side effect profiles [Levesque, 2009]. A variety of B-cell-directed agents are also in development including those targeting CD22, CD19, CD40-CD40L, B-cell activating factor (BAFF), and A proliferation-inducing ligand (APRIL). Although there is much excitement in testing these agents and finding application in a variety of diseases, many questions remain as to their optimal use in clinical practice as well as the role of B cells in disease pathogenesis. Whether they will supplant the use of Rituximab remains to be seen.

Biologics
TNF inhibitors
TNFα offers a potential therapeutic target as it has been proposed to play a role in the pathogenesis of inflammatory myopathies although somewhat ill-defined. Small uncontrolled series using various TNF inhibitors have shown mixed results [Stubgen, 2011]. Come tale, they have not been considered to represent consistently valuable options for either drug-naïve or refractory IIMs. A recent well-designed randomized placebo-controlled trial of etanercept in dermatomyositis was conducted [Muscle Study Group, 2011]. Eleven subjects, including one from our institution, were randomized to receive etanercept 50 mg SC weekly for 52 weeks and 5 to placebo with a standardized (‘forced’) tapering of steroids as tolerated during the first 24 weeks of the study. Principal outcomes were adverse events, time from randomization to treatment failure (inability to wean off prednisone), and average prednisone dose after 24 settimane. All patients on placebo were treatment failures while 5 out of 11 in the etanercept group were successfully weaned off prednisone. A steroid sparing effect was noted. The median average prednisone dose after 24 weeks in the etanercept group was 1.2 mg/day versus 29.2 mg/day in the placebo group. The strength of this study was its trial design. The demonstration of successful steroid taper has clinically significant meaning. The limitation of this study was that its initial rigorous inclusion criteria of treatment-naïve patients or only those who had taken prednisone less than 2 months precluded adequate recruitment and necessitated later relaxation of the inclusion criteria to include those with more refractory disease. In totale, solo 16 di 40 planned patients were able to be enrolled. Tuttavia, these encouraging findings suggest that further investigation of etanercept, and other TNF- inibitori, in myositis is needed.

Abatacept
Abatacept is a selective co-stimulation inhibitor that inhibits binding of CD28 expressed on effector T cells reducing T-cell activation. A patient with polymyositis refractory to conventional treatment who was later on tried on abatacept had a good clinical response [Musuruana and Cavallasca, 2011].

Alemtuzumab
Alemtuzumab is a humanized monoclonal antibody targeting CD52 on lymphocytes. A proof of principle study was conducted to examine whether alemtuzumab in IBM depletes peripheral blood lymphocytes, endomysial T cells and alters natural course of disease in a group of 13 pazienti [Dalakas et al. 2009]. I risultati di questo studio piccolo e incontrollato erano promettenti in quanto una serie di infusioni era in grado di rallentare la progressione della malattia (rispetto alla storia naturale) fino a 6 mesi, prodotto un miglioramento della forza in alcuni pazienti e ridotta infiammazione.

tocilizumab
interleuchina 6 (IL-6) appare criticamente coinvolto nello sviluppo della polimiosite e il suo blocco merita ulteriori indagini per il trattamento di casi refrattari [Okiyama et al. 2009]. Due pazienti con PM refrattari a immunosoppressori multipli sono stati avviati in uno studio con tocilizumab, un anticorpo del recettore anti-IL-6 umanizzato [Narazaki et al. 2011]. C'è stata una normalizzazione dei livelli di CK durante il trattamento. Non sono state fornite informazioni sul follow-up e sulla forza muscolare, tuttavia.

anakinra
An increased expression of IL-1 in muscle tissue has been seen in patients with inflammatory myopathies, and treatment with an IL-1 receptor antagonist may be an emerging strategy. A small open-label pilot study with anakinra, 100 mg subcutaneously per day, was undertaken in 15 pazienti (PM, DM, and IBM) with treatment-resistant disease [Dorph et al. 2009]. Improvement as defined by the IMACS criteria was seen in seven patients (three with PM, three with DM, and one with IBM). A follow-up study was done probing the biological explanation for improvement in responders focusing on effector T-cell function [Zong et al. 2011]. The authors’ findings indicate that anakinra might favor T-cell differentiation into Th1 rather than Th17 as indicated by more interferon gamma (IFNγ) and less IL-17A secretion.

MEDI-545
genere 1 L'IFN ha acquisito maggiore attenzione nel trattamento degli IIM con la constatazione che esiste una marcata sovrapproduzione di tipo 1 Trascrizioni e proteine ​​inducibili dall'IFN nel muscolo DM con un fenomeno simile visto nel sangue [Greenberg, 2010un', 2010B; Lundberg e Helmers, 2010]. Non è noto ciò che guida la presenza prolungata di tipo 1 Molecole inducibili IFN nella miosite, ma l'evidenza che queste molecole danneggiano le miofibre sembra particolarmente forte. Lo sviluppo terapeutico del blocco IFNα è stato esplorato in uno studio di fase 1b su MEDI-545 (anticorpo anti-IFNα) in DM e PM [Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT00004451]. I dati non sono ancora stati rilasciati.

Potenziali agenti biologici futuri
Comprendere i mediatori cardine della malattia muscolare infiammatoria a livello molecolare porterà a un numero ancora maggiore di obiettivi per la terapia. Uno studio [Szodoray et al. 2010] sought to describe a broad spectrum of T- and B-cell cytokines, growth factors, and chemokines in patients with IIMs realizing that there are characteristic differences in the different subtypes which could reflect their distinct pathophysiological pathways. A complex set of immune and inflammatory modulating cytokines were found to be significantly upregulated as compared with healthy controls, also distinguishing between IIM subsets. This can lead to future use as biomarkers of disease, as well as open avenues for potential novel therapeutic targets. CXCL10, a Th1 chemokine, has also been found to be a viable pharmacologic target [Crescioli et al. 2011].

Stem-cell transplantation
trapianto di cellule staminali autologhe
In severe refractory cases of myositis, autologous stem-cell transplantation (ASCT) may be a consideration. In one case reported [Henes et al. 2009], a patient with anti-SRP myositis treated unsuccessfully with multiple immunosuppressants including IVIG, high-dose cyclophosphamide, alemtuzumab and Infliximab, was successfully treated with myeloablative conditioning with cyclophosphamide. Following cyclophosphamide and total body irradiation with reinfusion of CD34+ autologous stem cells and granulocyte colony stimulating factor, a normalization of CK levels, increase in muscle strength, and absence of myositis on MRI was seen. This response was durable after 3 anni di follow-up. A case report of two patients with severe progressive JDM similarly showed dramatic improvements and sustained remission with ASCT [Holzer et al. 2010]. ASCT was performed using a CD3/CD19 depleted graft after immunoablative conditioning with fludarabine, ciclofosfamide, and antithymocyte globulin, che gli autori hanno concluso è stata un'opzione terapeutica a bassa tossicità per gravi, malattia refrattaria.

Trapianto di cellule staminali mesenchimali
Le cellule staminali mesenchimali possono sopprimere l'attività di varie cellule immunitarie e hanno un'immunogenicità molto limitata. Uno studio pilota in aperto che utilizza il trapianto allogenico di cellule staminali mesenchimali (mScto) è stato eseguito in 10 pazienti con DM / PM resistente ai farmaci [Wang et al. 2011]. Per la maggior parte dei pazienti, la CK sierica è diminuita insieme a miglioramenti clinicamente significativi e alla riduzione dell'assunzione di farmaci. tuttavia, sul follow-up per circa 1 anno, nessuno dei pazienti ha interrotto completamente la terapia immunosoppressiva. Ciò suggerisce che MSCT non fornisce una cura, ma può rivelarsi un'aggiunta utile nei pazienti con malattia scarsamente controllata. Va anche notato che due pazienti sono deceduti in seguito a MSCT direttamente a causa della recidiva della malattia dopo l'infezione.

Terapia genetica
In casi con una lugubre risposta all'attuale trattamento come con IBM, è emersa una strada promettente per il trattamento con l'uso della terapia molecolare. Sebbene la correzione del difetto di fondo sia l'ideale, come è stato tentato nella distrofia muscolare dei cingoli [Mendell et al. 2009, 2010], un approccio per aumentare le dimensioni e la forza dei muscoli può essere opportuno nelle miopatie infiammatorie idiopatiche la cui base genetica non è ben nota.

follistatin
La miostatina è un membro della famiglia β che trasforma il fattore di crescita espresso negli adulti e sviluppa il muscolo scheletrico ed è un regolatore negativo della crescita muscolare [Fifa al. 2010]. Le strategie per aumentare le dimensioni e la forza dei muscoli attraverso l'inibizione della via della miostatina sono state incoraggianti [Rodino-Klapac et al. 2009]. Il più lontano nello sviluppo è l'utilizzo della follistatina, che è emerso come un potente antagonista della miostatina con la capacità di ostacolare l'accesso ai recettori di segnalazione sul muscolo scheletrico. Inizialmente è stato isolato nel liquido follicolare ovarico suino e attenua il rilascio dell'ormone follicolo-stimolante. La follistatina ha molteplici funzioni a parte il suo ruolo nella fisiologia riproduttiva che solleva preoccupazioni nel suo approccio mirato per l'uso nelle malattie muscolari. È stato esplorato un approccio di terapia genica all'inibizione della miostatina attraverso la follistatina in quanto offre il potenziale per una singola somministrazione di vettori che trasportano il gene della follistatina con espressione persistente per molti anni, forse anche per la vita dell'individuo. Gli studi preliminari con cDNA alternato di follistatina rilasciata dal virus adeno-associato hanno dimostrato un aumento delle dimensioni e della forza dei muscoli con ridotta fibrosi nei topi distrofici [Fifa al. 2008]. Gli studi preclinici condotti su scimmie sane hanno mostrato risultati simili e hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci [Kota et al. 2009]. Dato ciò, l'uso della terapia genica con follistatina per l'inibizione della miostatina è ben posizionato per l'uso nelle miopatie infiammatorie. Uno studio di terapia genica con follistatina è attualmente in corso su nove pazienti con IBM condotti presso il Nationwide Children 's Hospital in Ohio (L'Associazione Miosite, comunicazione personale, 2011).

Corepressore del recettore nucleare 1
I coregolatori della trascrizione controllano l'attività di molti fattori di trascrizione e hanno effetti ad ampio raggio sull'espressione genica. Uno studio ha dimostrato che la cancellazione del corepressore del recettore nucleare specifico per il muscolo 1 (NCoR1) il gene nei topi ha portato a una maggiore resistenza all'esercizio dovuta all'aumento della massa muscolare, nonché al numero e all'attività mitocondriale [Yamamoto et al. 2011]. Sebbene questi dati siano preliminari, l'interferenza con i corepressori come NCoR1 può essere utilizzata come strategia per migliorare la massa e la funzione muscolare.

Interferenza di RNA
Interferenza di RNA (RNAi) è un processo naturale che le cellule usano per rifiutare l'attività di geni specifici. In congiunzione con questo, miRNA, o microRNA, sono fattori scatenanti endogeni di RNAi che hanno dimostrato di avere ruoli essenziali nei processi di sviluppo, incluso nel muscolo scheletrico [Sibley e Wood, 2011; Mishra e Bertino, 2009]. Una caratteristica chiave del meccanismo RNAi e miRNA è la specificità della sequenza. Un'espressione differenziale di MiRNA è stata descritta in diversi processi patologici tra cui il PM, DM, and IBM [Sibley e Wood, 2011]. Sebbene l'esatto significato di questo non sia chiaro, le terapie che manipolano l'attività dei miRNA potrebbero essere una strategia particolarmente potente per colpire percorsi patologici disregolati in futuro.

Altri agenti
I retinoidi
Uno studio [Ohyanagi et al. 2009] esaminato l'effetto dei retinoidi sulla miosite autoimmune sperimentale. I retinoidi hanno ruoli importanti nella proliferazione cellulare, differenziazione, e morfogenesi con funzione modulante su cellule infiammatorie e immunocompetenti tra cui cellule T e macrofagi. Dopo induzione della miosite autoimmune nei topi, amministrazione di AM80 (un retinoide sintetico lanciato sul mercato giapponese per la leucemia promielocitica) ha mostrato alterazioni infiammatorie attenuate sia profilatticamente che terapeuticamente. È stata trovata anche una produzione attenuata di anticorpi sierici di antimyosin. Si è ritenuto che questa scoperta fosse dovuta alla regolamentazione della differenziazione di Th, riduzione della produzione di anticorpi antimyosin, e ridotta espressione di chemochine.

Calpeptin
È stato ipotizzato quel calpain (una proteasi sensibile al Ca2 +) ponti di attivazione tra stress infiammatorio extracellulare e alterazioni infiammatorie secondarie intracellulari osservate nelle cellule muscolari negli IIM. Con l'aggiunta di calpeptin, un inibitore del calpain, a ratto le cellule di mioblasto dopo stimolazione infiammatoria extracellulare, vi è stata un'apoptosi attenuata ed espressione dell'MHC-1 e dimostrati i fattori di trascrizione correlati all'infiammazione [Nozaki et al. 2011]. Gli autori propongono che il calpain possa essere un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento delle miopatie infiammatorie.

mizoribina
La mizoribina è un antimetabolita delle purine che inibisce l'attivazione e la proliferazione delle cellule T, nonché la proliferazione delle cellule B. È approvato in Giappone per l'inibizione del rigetto dopo trapianto renale, nefrite lupica, e RA. Uso riuscito della mizoribina come agente risparmiatore di steroidi in un paziente con PM che aveva sviluppato CVA, Sono stati segnalati DM e MI dopo l'uso di steroidi [Suwa et al. 2009].

Le statine
Le statine hanno effetti pleiotropici tra cui l'inibizione dell'infiammazione e gli effetti immunomodulatori e antiossidanti. Uno studio pilota ha esplorato l'uso della simvastatina 40 mg in IBM [Secondo Sancricca et al. 2011]. In una prova in aperto in 14 pazienti sopra 12 mesi, nessuno dei pazienti ha mostrato un significativo miglioramento clinico. Dati gli effetti tossici già noti nei muscoli, simvastatina al momento non può essere raccomandata per il trattamento della miosite del corpo con inclusione sporadica.

Allenamento fisico
Più recentemente, È stato riscontrato che l'esercizio fisico in combinazione con il trattamento immunosoppressivo ha effetti benefici sugli esiti clinici nei pazienti con miosite [Nader e Lundberg, 2009]. I dati suggeriscono anche che l'esercizio esercita effetti antinfiammatori sia a livello sistemico che a livello locale nei muscoli. Un nuovo approccio non farmacologico è stato proposto per i pazienti IBM che coinvolgono l'occlusione vascolare in associazione con l'allenamento di resistenza [Gualano et al. 2010un', 2010B]. Gli investigatori hanno dimostrato che limitando il flusso sanguigno muscolare utilizzando i polsini del laccio emostatico in combinazione con un allenamento di resistenza di intensità moderata, un aumento della massa muscolare e della funzione è stato visto dopo un programma di allenamento di 12 settimane. Un componente video dell'articolo è disponibile all'indirizzo http://www.jove.com/details.php?id = 1894.

Conclusione
In sintesi, il trattamento delle miopatie infiammatorie fino ad oggi è stato complicato dalla rarità della malattia e dalla scarsità di grandi studi clinici randomizzati. Con l'introduzione e l'uso dei criteri di risposta standardizzati IMACS (definizione di miglioramento) negli studi clinici, la conduzione delle prove e il confronto tra loro saranno più facili. Sebbene permangano sfide per quanto riguarda il trattamento dei casi refrattari, continua spiegazione della patogenesi, comprensione dei diversi fenotipi, stato anticorpale, citochine medie, e persino i geni regolatori hanno aperto una serie di strade per obiettivi terapeutici. Prevediamo che questi sforzi alla fine si tradurranno in migliori risultati clinici per i pazienti affetti da miosite.

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