Terapia con cellule staminali: Nuovi approcci nel trattamento della miosite e delle miopatie

Nuovi approcci nel trattamento della miosite e delle miopatie

Astratto
Le miopatie infiammatorie sono un gruppo eterogeneo di disturbi caratterizzati da debolezza muscolare e infiammazione. Sebbene non esistano linee guida terapeutiche standard, Il trattamento tradizionale ha incluso corticosteroidi e una varietà di immunosoppressori di seconda linea. Poiché il trattamento della malattia refrattaria è stato difficile, Agenti e approcci più recenti sono stati usati con una risposta variabile. L'avvento dei criteri standardizzati di risposta al trattamento da parte della valutazione della miosite internazionale e degli studi clinici (IMacs) Il gruppo ha aiutato gli investigatori a valutare e confrontare i risultati della sperimentazione clinica in modo più rigoroso. L'uso di immunoglobulina endovenosa (Ivig), rituximab, agenti biologici incluso il fattore di necrosi tumorale (Tnf) inibitori, Trapianto di cellule staminali, terapia genica, e l'allenamento di resistenza all'occlusione vascolare sono rivisti qui. Come la nostra comprensione della patogenesi della malattia all'immunologico, genetico, e il livello molecolare si espande, La scoperta di nuovi obiettivi terapeutici promette per il trattamento di successo di queste condizioni.

Parole chiave terapia genica, Miopatie infiammatorie idiopatiche, Ivig, approcci nuovi, rituximab, Trapianto di cellule staminali
Introduzione
Le miopatie infiammatorie idiopatiche (Iims) sono un gruppo eterogeneo di disturbi di eziologia sconosciuta che includono dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), Miosite del corpo inclusione (IBM), e l'entità più recentemente descritta, miopatia necrotizzante immuno-mediata. Sono caratterizzati da debolezza muscolare clinicamente significativa, enzimi muscolari elevati, Cambiamenti elettromiografici, E, in alcuni casi, Cambiamenti istologici caratteristici con infiltrati cellulari sulla biopsia muscolare. Sono stati associati ad anticorpi specifici della miosite e mostrano una risposta variabile a una serie di farmaci immunosoppressivi. Il trattamento degli IIM è stato impegnativo senza un regime standardizzato finora. Mentre l'avvento dei criteri standardizzati di risposta al trattamento da parte della valutazione internazionale della miosite e degli studi clinici (IMacs) Il gruppo ha aiutato gli investigatori a valutare e confrontare i risultati della sperimentazione clinica in modo più rigoroso [Hak et al. 2011], C'è stata una mancanza di grandi studi clinici che dimostrano l'efficacia dei farmaci. Inoltre, La rarità di queste condizioni con eterogeneità sia delle malattie che della risposta al trattamento contribuiscono alla complessità.

Il trattamento è stato in gran parte off-label sulla base di competenze cliniche e rapporti esperienziali. I farmaci tradizionali di prima linea rimangono corticosteroidi, con agenti di seconda linea impiegati come risparmio di steroidi o a causa di una mancanza di effetto durevole. Questi immunosoppressori di seconda linea includono l'azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetile, leflunomide, ciclofosfamide, tacrolimus, Ciclosporina, fattore di necrosi tumorale (Tnf) inibitori, e immunoglobulina per via endovenosa (Ivig). Consideriamo la malattia refrattaria come quella che non risponde agli steroidi e almeno ad altri due immunosoppressori. Man mano che la nostra comprensione di queste malattie si evolve, vengono impiegati nuovi agenti che mostrano promesse per casi refrattari.

È l'obiettivo di questa recensione discutere di nuovi agenti descritti e nuove applicazioni di trattamento più consolidato nell'ultimo 3 anni. Una ricerca Medline è stata impiegata da tutti gli articoli pertinenti pubblicati da 2009 A 2011 che includeva casi clinici, studi clinici, dati sperimentali, opinione degli esperti, e recensioni. I termini di ricerca includevano "nuovo trattamento", 'terapia', "Miopatie infiammatorie idiopatiche", "Miosite", "Dermatomiosite", "Polimiosite", "Miosite del corpo inclusione", "Rituximab", "Ivig", "TNF", "Myostatin", "Follistatin", e "terapia genica". Solo quelli in inglese sono stati inclusi. Gli articoli recuperati sono stati analizzati criticamente e i riferimenti sono stati controllati per fornire una revisione completa e aggiornata dell'argomento. Gli studi che precedono questo intervallo di tempo specificato vanno oltre lo scopo di questa recensione.

Immunoglobulina endovenosa
IVIG esercita diversi effetti sul sistema immunitario a più livelli che hanno consentito l'uso nella malattia immuno-mediata, comprese le miopatie infiammatorie [Veloce e tandan, 2011; Hartung et al. 2009]. È stato usato off-label per diversi anni come terapia di salvataggio in PM/DM refrattario [Donofrio et al. 2009; Bestiame vecchio. 2011]. Più recentemente, Una serie di casi più recenti descrive un particolare vantaggio nella miosite complicata dal coinvolgimento esofageo resistente agli steroidi [Marie et al. 2010]. I risultati favorevoli visti suggeriscono che gli steroidi in combinazione con IVIG ad alte dosi sono considerati il ​​trattamento di prima linea del coinvolgimento esofageo potenzialmente letale. In gravi malattie polmonari interstiziali (Ild)-PM associato, un caso clinico [Bakewell e Raghu, 2011] ha mostrato un miglioramento a seguito di tre dosi di IVIG mensile in un paziente con malattia precoce. C'è stata una risoluzione completa dei cambiamenti fibrotici sulla tomografia computerizzata ad alta risoluzione con remissione sostenuta dopo 2 anni di follow -up senza altri immunosoppressori utilizzati. Gli autori suggeriscono che IVIG è considerato un trattamento di prima linea soprattutto quando vi è un significativo coinvolgimento polmonare. Ciò è stato ulteriormente supportato da una risposta a questo rapporto [Dit et al. 2011] in cui è stato descritto un simile caso ILD-PM, Questa volta non risponde non solo agli steroidi iniziali ma anche alla ciclofosfamide. Seguendo le infusioni di IVIG, Questo paziente ha anche avuto un drammatico miglioramento della funzione polmonare. Ancora un'altra area in cui l'uso di IVIG può essere esplorato è in DM associato alla gravidanza. In concomitanza con due precedenti casi di casi di uso riuscito di IVIG in pazienti in gravidanza con DM, Linardaki e colleghi hanno descritto un paziente trattato con steroidi combinati e IVIG durante la gravidanza con risoluzione dei sintomi e nessun effetto avverso [Linarakaka e andarono. 2009]. È stata data l'ultima dose di IVIG mensile 15 Giorni dopo la consegna. Sia la madre che il bambino rimangono liberi da malattie dopo 6 anni di follow -up, con la madre su nessun ulteriore farmaco per DM.

Un rapporto interessante [Reching e al. 2010] evidenzia l'effetto benefico inaspettato di IVIG a basso dosaggio in un paziente con IBM. Previsto insieme a un caso precedente del caso precedente, Questa può essere una strategia che può essere esplorata in IBM, Dati i costi proibitivi associati a un trattamento ad alte dosi che spesso non riescono a produrre risultati in questo sottogruppo di pazienti. Tuttavia, Nella nostra esperienza personale, IVIG non è riuscito a essere di beneficio nei nostri pazienti IBM. Nella dermatomiosite giovanile (JDM), uno studio retrospettivo identificato 8 pazienti che erano in grado di evitare il trattamento steroideo con l'uso di IVIG +/- Ulteriori immunosoppressori tra cui metotrexato [Levy et al. 2010]. Ciò avrebbe importanti implicazioni soprattutto nella popolazione pediatrica per la quale l'esposizione prolungata agli steroidi ha noto conseguenze significative.

L'infusione endovenosa è stata la via di somministrazione più comune di immunoglobuline (Ig) nelle malattie autoimmuni. Recentemente, uno studio [Danieli et al. 2011] riportato l'uso di IVIG sottocutaneo in 7 pazienti con PM o DM attivo e refrattario. Ig sottocutaneo (Scig) è stato somministrato a casa mediante pompa programmabile dopo un periodo di allenamento. La dose mensile IVIG di 2 G/kg è stato frazionato a dosi uguali somministrate per via sottocutanea a intervalli settimanali. Tutti i pazienti hanno mostrato una risposta al trattamento favorevole che gli autori sentono prestano supporto alla via sottocutanea di somministrazione di IG. I vantaggi di SCIG non includono l'accesso venoso, Livelli di IgG sierici più stabili di giorno per giorno, migliore resistenza contro le infezioni, Auto-somministrazione a domicilio che richiede competenze minime, infusioni rapide a una velocità di 20-30 ml/h, e riduzione del rischio di sovraccarico di fluidi o iperosmolarità [Rezaei et al. 2011]. Questa può essere un'alternativa pratica ed economica che vale l'ulteriore esplorazione.

Rituximab
Rituximab è un chimerico, Anticorpo monoclonale murino/umano diretto contro l'antigene CD20 trovato sulla superficie dei linfociti B che ha trovato l'applicazione in una varietà di condizioni autoimmuni tra cui l'artrite reumatoide (Ra) e il lupus eritematoso sistemico. La premessa per l'uso negli IIM ha incluso la presenza di anticorpi specifici della malattia, Deposizione del complesso immunitario e presenza di cellule B negli infiltrati infiammatori dei muscoli coinvolti [Majmudar et al. 2009].

Ci sono stati diversi casi clinici che descrivono il successo dell'uso di rituximab in DM e PM principalmente nei casi refrattari alla terapia convenzionale tra cui IVIG [Majmudar et al. 2009; Mahler et al. 2011]. Sembra che ci sia una tendenza favorevole nei pazienti con anticorpi specifici della miosite tra cui anti-jo1, che appare in linea con il meccanismo d'azione del farmaco [Frikha et al. 2009]. C'è una nota particolare di un uso riuscito con DM pre-dominante [Joshi et al. 2011], e in ILD nella sindrome antisintetasi [SEM et al. 2009]. In un caso clinico [Vandenbroucke et al. 2009], Ild che era l'aspetto rimanente che non rispondeva della malattia rispose favorevolmente all'iniziazione di rituximab. In IIM associato alla particella di riconoscimento del segnale (Srp), un caso clinico [Whelan e Isenberg, 2009] non ha mostrato alcun vantaggio, Ma una serie di casi più grandi [Valiyil et al Al. 2010] ha mostrato una buona risposta con miglioramento della forza muscolare manuale e/o declino della creatina chinasi (Ck) Livelli in sei su otto pazienti trattati con rituximab. Nella dermatomiosite ingenua immunosoppressiva, Un caso ha mostrato una remissione sostenuta dopo un solo corso di rituximab (1000 mg nei giorni 0 E 14) [Haroon e Devlin, 2010].

Nell'auto-immunità e rituximab (ARIA) registro in Francia, pazienti con IIM refrattario (non rispondente ad almeno un immunosoppressore) sono stati analizzati per le caratteristiche del paziente, indicazione rituximab, regime e tolleranza [Couderc et al. 2011]. Trenta pazienti con PM, DM, e la sindrome antisintetasi è stata inclusa. Rituximab è risultato efficace in over 50% dei pazienti sulla base dei livelli di CPK, dose di steroidi, e opinione del medico. Sebbene vi fosse un'assenza di gruppo di trattamento e controllo standardizzato, con una piccola dimensione della popolazione e un breve follow -up, C'era una tendenza a beneficio. Ciò fornisce ulteriore supporto ai casi precedenti precedenti di successo di rituximab in IIMS.

La più grande sperimentazione controllata randomizzata fino ad oggi per quanto riguarda l'uso di rituximab nella miosite (Prova sul bordo) è stato presentato come un abstract all'American College of Rheumatology Meeting [Oddis et al. 2010]. A partire dalla stesura di questa recensione, Il processo non è stato ancora pubblicato in forma di manoscritto completo. Questo grande processo finanziato da NIH incluso 200 Pazienti adulti e pediatrici DM/PM che erano refrattari sia agli steroidi che a un immunosoppressore aggiuntivo. A entrambi i gruppi sono state somministrate due dosi di rituximab (1 G 1 settimana di distanza). Un gruppo ha ricevuto il farmaco per primo e placebo 8 settimane dopo, mentre il secondo gruppo ha ricevuto il placebo per la prima volta 8 settimane dopo da rituximab. È stato il "momento di iniziare il rituximab attivo" che è stato randomizzato con un endpoint primario di tempo per ottenere miglioramenti tra i due gruppi. A causa dell'inclusione di pazienti pediatrici, Era richiesta una breve fase di corsa di 8 settimane per il gruppo placebo. Questo potrebbe essere stato troppo breve per consentire una distinzione tra il trattamento e le curve placebo da vedere. Sebbene entrambi gli endpoint primari e secondari non siano stati soddisfatti in quanto non vi era alcuna differenza significativa tra i due gruppi, 83% dei pazienti ha incontrato la definizione di miglioramento IMACS nella sperimentazione. È la nostra conclusione che ciò può essere preso come supporto aggiuntivo per l'uso di rituximab nella miosite e suggerisce la possibilità di un difetto nella progettazione dello studio piuttosto che un effettivo fallimento del trattamento.

Rituximab rappresenta le terapie più utilizzate dalle cellule B. La natura chimerica dell'anticorpo può spiegare alcune delle reazioni di infusione associate al farmaco. Molecole anti-CD20 umanizzate tra cui Ocrelizumab, OFATUMUMAB, e Veltuzumab sono in fase di sviluppo e può dimostrare di avere profili di effetto collaterale migliori [Levesque, 2009]. Sono inoltre in fase di sviluppo una varietà di agenti diretti alle cellule B, compresi quelli che si prendono di mira CD22, CD19, CD40-CD40L, Fattore di attivazione delle cellule B. (Baff), e un ligando che induce la proliferazione (APRILE). Sebbene vi sia molta eccitazione nel testare questi agenti e nel trovare l'applicazione in una varietà di malattie, Mancano molte domande sul loro uso ottimale nella pratica clinica e sul ruolo delle cellule B nella patogenesi della malattia. Resta da vedere se sopprimeranno l'uso di rituximab.

Biologici
Inibitori del TNF
TNFα offre un potenziale bersaglio terapeutico in quanto è stato proposto di svolgere un ruolo nella patogenesi delle miopatie infiammatorie sebbene in qualche modo mal definita. Piccole serie non controllate usando vari inibitori del TNF hanno mostrato risultati contrastanti [Stubgen, 2011]. Come tale, Non sono stati considerati rappresentare opzioni costantemente preziose per IIM naïve o refrattari. È stato condotto un recente ben progettato studio randomizzato controllato con placebo di etanercept nella dermatomiosite [Gruppo di studio muscolare, 2011]. Undici soggetti, Compreso uno dalla nostra istituzione, sono stati randomizzati a ricevere etanercept 50 mg sc weekly per 52 settimane e 5 al placebo con uno standardizzato ('costretto') affumatura di steroidi come tollerato durante il primo 24 settimane di studio. I risultati principali sono stati eventi avversi, tempo dalla randomizzazione al fallimento del trattamento (incapacità di svelare il prednisone), e dose media di prednisone dopo 24 settimane. Tutti i pazienti sul placebo erano fallimenti del trattamento mentre 5 fuori da 11 Nel gruppo Etanercept è stato svezzato con successo dal prednisone. È stato notato un effetto di risparmio di steroidi. La dose mediana media del prednisone dopo 24 settimane nel gruppo Etanercept erano 1.2 mg/giorno contro 29.2 mg/giorno nel gruppo placebo. La forza di questo studio è stata la progettazione di sperimentazione. La dimostrazione di un cono steroide di successo ha un significato clinicamente significativo. La limitazione di questo studio era che i suoi criteri di inclusione rigorosi iniziali di pazienti naïve al trattamento o solo quelli che avevano preso il prednisone meno di 2 mesi hanno precluso il reclutamento adeguato e ha richiesto un successivo rilassamento dei criteri di inclusione per includere quelli con una malattia più refrattaria. In totale, soltanto 16 Di 40 I pazienti pianificati sono stati in grado di essere arruolati. Tuttavia, Questi risultati incoraggianti suggeriscono che ulteriori indagini su etanercept, e altri TNF- inibitori, nella miosite è necessaria.

Abatacept
Abatacept è un inibitore selettivo di co-stimolazione che inibisce il legame di CD28 espresso sulle cellule T effettrici che riducono l'attivazione delle cellule T. Un paziente con polimiosite refrattaria al trattamento convenzionale che è stato successivamente processato su Abatacept ha avuto una buona risposta clinica [Musurana e Cavallasca, 2011].

Alemtuzumab
Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che mira a CD52 sui linfociti. È stata condotta una prova dello studio di principio per esaminare se Alemtuzumab nei IBM esaurisce i linfociti del sangue periferico, cellule T endomisiali e altera il corso naturale della malattia in un gruppo di 13 pazienti [Dalakas et al. 2009]. I risultati di questo studio piccolo e incontrollato erano promettenti in quanto una serie di infusioni è stata in grado di rallentare la progressione della malattia (Rispetto alla storia naturale) fino a 6 mesi, ha prodotto un miglioramento della forza in alcuni pazienti e una riduzione dell'infiammazione.

Tocicizumab
Interleuchina 6 (IL-6) appare criticamente coinvolto nello sviluppo della polimiosite e il suo blocco merita ulteriori indagini per il trattamento dei casi refrattari [Okiyama et al. 2009]. Sono stati avviati due pazienti con PM refrattario a più immunosoppressori, Un anticorpo recettore anti-IL-6 umanizzato [Narazaki et al. 2011]. C'era una normalizzazione dei livelli di CK durante il trattamento. Non sono state fornite informazioni relative al follow -up e alla forza muscolare, Tuttavia.

Anekinra
Una maggiore espressione di IL-1 nel tessuto muscolare è stata osservata in pazienti con miopatie infiammatorie, e il trattamento con un antagonista del recettore IL-1 può essere una strategia emergente. Un piccolo studio pilota in aperto con Anakinra, 100 mg per via sottocutanea al giorno, è stato intrapreso in 15 pazienti (PM, DM, e IBM) con malattia resistente al trattamento [Dorph et al. 2009]. Il miglioramento come definito dai criteri iMacs è stato osservato in sette pazienti (Tre con PM, Tre con DM, E uno con IBM). È stato condotto uno studio di follow-up, sondando la spiegazione biologica per il miglioramento dei soccorritori incentrati sulla funzione delle cellule T effettrici [Zong et al. 2011]. I risultati degli autori indicano che Anakinra potrebbe favorire la differenziazione delle cellule T in TH1 piuttosto che TH17 come indicato da più gamma di interferone (Ifnγ) e meno secrezione di IL-17a.

Medi-545
Tipo 1 IFN ha ottenuto l'attenzione nel trattamento degli IIM con la constatazione che c'è una marcata sovrapproduzione di tipo 1 Trascrizioni e proteine ​​inducibili dall'IFN nel muscolo DM con un fenomeno simile visto nel sangue [Greenberg, 2010UN, 2010B; Lundberg e Helmers, 2010]. Non è noto ciò che guida la presenza sostenuta di tipo 1 Molecole inducibili IFN nella miosite, Ma la prova che queste molecole feriranno i miofibre sembra particolarmente forte. Lo sviluppo terapeutico del blocco IFNα è stato esplorato in uno studio di fase 1b di Medi-545 (Anticorpo anti-IFNα) In DM e PM [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00004451]. I dati non sono ancora stati rilasciati.

Futuri potenziali agenti biologici
Comprendere i mediatori chiave della malattia muscolare infiammatoria a livello molecolare porterà a ancora più bersagli per la terapia. Uno studio [Szodoray et al. 2010] ha cercato di descrivere un ampio spettro di t- e citochine a cellule B., Fattori di crescita, e chemochine nei pazienti con IIM si rendono conto che ci sono differenze caratteristiche nei diversi sottotipi che potrebbero riflettere i loro distinti percorsi patofisiologici. Un insieme complesso di citochine modulanti immunitarie e infiammatorie è risultata significativamente sovraregolata se rispetto ai controlli sani, anche distinguere tra i sottoinsiemi IIM. Ciò può portare a un uso futuro come biomarcatori della malattia, così come viali aperti per potenziali nuovi obiettivi terapeutici. CXCL10, una chemochina Th1, è stato anche scoperto che è un obiettivo farmacologico praticabile [Crescioli et al. 2011].

Trapianto di cellule staminali
Trapianto autologo di cellule staminali
In gravi casi refrattari di miosite, Trapianto autologo di cellule staminali (Asct) può essere una considerazione. In un caso riportato [Henes et al. 2009], Un paziente con miosite anti-SRP trattata senza successo con immunosoppressori multipli tra cui IVIG, Ciclofosfamide ad alte dosi, Alemtuzumab e infliximab, è stato trattato con successo con condizionamento mieloablativo con ciclofosfamide. In seguito alla ciclofosfamide e all'irradiazione totale del corpo con reinfusione di cellule staminali autologhe CD34+ e fattore stimolante della colonia di granulociti, una normalizzazione dei livelli di CK, Aumento della forza muscolare, e è stata vista l'assenza di miosite alla risonanza magnetica. Questa risposta è stata durevole dopo 3 anni di follow -up. Un caso clinico di due pazienti con JDM progressivo grave ha mostrato in modo simile miglioramenti drammatici e remissione sostenuta con ASCT [Holzer et al. 2010]. ASCT è stato eseguito utilizzando un innesto impoverito CD3/CD19 dopo il condizionamento immunoablativo con fludarabina, ciclofosfamide, e antitimociti globuline, che gli autori hanno concluso era un'opzione terapeutica a bassa tossicità per grave, malattia refrattaria.

Trapianto mesenchimale delle cellule staminali
Le cellule staminali mesenchimali possono sopprimere l'attività di varie cellule immunitarie e hanno un'immunogenicità molto limitata. Uno studio pilota in aperto che utilizza trapianto di cellule staminali mesenchimali allogeniche (MSCT) è stato eseguito in 10 pazienti con DM/PM resistente ai farmaci [Wang et al. 2011]. Per la maggior parte dei pazienti, Il siero CK è diminuito insieme a miglioramenti clinicamente significativi e rastremazione dell'assunzione di farmaci. Tuttavia, al follow -up per circa 1 anno, Nessuno dei pazienti ha fermato completamente la loro terapia immunosoppressiva. Ciò suggerisce che MSCT non fornisce una cura, ma può rivelarsi un utile aggiunto nei pazienti con malattia scarsamente controllata. Va anche notato che due pazienti sono deceduti a seguito di MSCT direttamente a causa della recidiva della malattia dopo l'infezione.

Terapia genica
In casi con una triste risposta al trattamento attuale come con IBM, È emersa una strada promettente per il trattamento con l'uso della terapia molecolare. Sebbene la correzione del difetto sottostante sarebbe l'ideale, come è stato tentato nella distrofia muscolare della mazza degli arti [Minloll e vai. 2009, 2010], Un approccio per aumentare le dimensioni e la forza muscolare può essere opportuno nelle miopatie infiammatorie idiopatiche la cui base genetica non è ben nota.

Follistatin
La miostatina è un membro della famiglia di crescita trasformante espresso nell'adulto e in via di sviluppo del muscolo scheletrico ed è un regolatore negativo della crescita muscolare [Haidet et al. 2010]. Le strategie per aumentare le dimensioni e la forza muscolare attraverso l'inibizione del percorso della miostatina sono state incoraggianti [Rodino-Klapac et al. 2009]. Il più lontano nello sviluppo è l'utilizzo della follistatina, che è emerso come un potente antagonista della miostatina con la capacità di ostacolare l'accesso ai recettori di segnalazione sul muscolo scheletrico. È stato inizialmente isolato nel fluido follicolare ovarico suino e attenua il rilascio di ormone stimolante il follicolo. La follistatina ha molteplici funzioni a parte il suo ruolo nella fisiologia riproduttiva che suscita preoccupazione nel suo approccio mirato per l'uso nelle malattie muscolari. È stato esplorato un approccio di terapia genica all'inibizione della miostatina attraverso la follistatina in quanto offre il potenziale per una singola somministrazione di vettoriale che trasporta il gene della follistatina con espressione persistente per molti anni, forse anche per la vita dell'individuo. Gli studi preliminari che utilizzano cDNA di follistatina in alternativa trasmessi dal virus adeno-associato hanno dimostrato un aumento della dimensione e della forza muscolare con la fibrosi ridotta nei topi distrofici [Haidet et al. 2008]. Studi preclinici condotti su scimmie sane hanno mostrato risultati simili ed è stato dimostrato sicuro ed efficace [Kota et al. 2009]. Dato questo, L'uso della terapia genica con follistatina per l'inibizione della miostatina è ben posizionato per l'uso nelle miopatie infiammatorie. Uno studio di terapia genica della follistatina è attualmente in corso in nove pazienti con IBM condotti presso l'ospedale pediatrico nazionale in Ohio (L'associazione della miosite, comunicazione personale, 2011).

Corepresor del recettore nucleare 1
I coregulatori di trascrizione controllano l'attività di molti fattori di trascrizione e hanno ampi effetti di distanza sull'espressione genica. Uno studio ha dimostrato che la cancellazione del corepressore del recettore nucleare specifico per i muscoli 1 (Nscick1) Il gene nei topi ha portato a una maggiore resistenza all'esercizio a causa dell'aumento della massa muscolare, nonché al numero e all'attività mitocondriale [Yamamoto et al. 2011]. Sebbene questi dati siano preliminari, L'interferenza con corepressori come NCOR1 può trovare uso come strategie per migliorare la massa muscolare e la funzione.

Interferenza dell'RNA
Interferenza dell'RNA (Rnai) è un processo naturale che le cellule usano per abbassare l'attività di geni specifici. Insieme a questo, MiRNA, o microRNA, sono trigger endogeni di RNAi che hanno dimostrato di avere ruoli essenziali nei processi di sviluppo tra cui nel muscolo scheletrico [Sibley e Wood, 2011; Mishra e Bertino, 2009]. Una caratteristica chiave del meccanismo di RNAi e miRNA è la specificità della sequenza. Un'espressione differenziale di miRNA è stata descritta in diversi processi patologici tra cui PM, DM, e IBM [Sibley e Wood, 2011]. Sebbene il significato esatto di questo non sia chiaro, Le terapie che manipolano l'attività di miRNA possono essere una strategia particolarmente potente per colpire i percorsi della malattia disregolati in futuro.

Altri agenti
Retinoidi
Uno studio [Ohyanagi et al. 2009] esaminato l'effetto dei retinoidi sulla miosite autoimmune sperimentale. I retinoidi hanno ruoli importanti nella proliferazione cellulare, differenziazione, e morfogenesi con funzione modulante su cellule infiammatorie e immunocompetenti tra cui cellule T e macrofagi. Dopo l'induzione della miosite autoimmune nei topi, amministrazione di AM80 (Un retinoide sintetico lanciato nel mercato giapponese per la leucemia promielocitica) ha mostrato cambiamenti infiammatori attenuati sia profilatticamente che terapeuticamente. Si trovava anche una produzione attenuata di anticorpi sierici di antimyosina. Si pensava che questa scoperta fosse dovuta alla regolazione della differenziazione, Riduzione della produzione di anticorpi di antimyosina, e riduzione dell'espressione della chemochina.

Calpeptina
È stato ipotizzato che Calpain (una proteasi sensibile a Ca2+) ponti di attivazione tra stress infiammatorio extracellulare e cambiamenti infiammatori secondari intracellulari osservati nelle cellule muscolari negli IIM. Con l'aggiunta di calpeptina, un inibitore calpaino, alle cellule dei mioblasti di ratto a seguito di stimolazione infiammatoria extracellulare, Vi è stata attenuata apoptosi e espressione di MHC-1 e fattori di trascrizione correlati all'infiammazione dimostrati [Nozaki et al. 2011]. Gli autori propongono che Calpain possa essere un potenziale obiettivo terapeutico per il trattamento delle miopatie infiammatorie.

Atrocità
La mizoribina è un antimetabolite di purina che inibisce l'attivazione e la proliferazione delle cellule T, nonché la proliferazione delle cellule B. È approvato in Giappone per l'inibizione del rifiuto dopo il trapianto renale, Nefrite del lupus, e ra. Uso riuscito di mizoribino come agente di risparmio di steroidi in un paziente con PM che aveva sviluppato CVA, DM e MI dopo l'uso di steroidi sono stati segnalati [Suwa et al. 2009].

Statine
Le statine hanno effetti pleiotropici tra cui l'inibizione dell'infiammazione e degli effetti immunomodulanti e antiossidanti. Uno studio pilota ha esplorato l'uso della simvastatina 40 Mg in IBM [Quello si svolge et a. 2011]. In una prova aperta in apertura in 14 pazienti finiti 12 mesi, Nessuno dei pazienti ha mostrato un significativo miglioramento clinico. Dati gli effetti tossici già noti nei muscoli, La simvastatina non può essere raccomandata per il trattamento della miosite del corpo di inclusione sporadica in questo momento.

Allenamento di allenamento
Più recentemente, È stato riscontrato che l'esercizio fisico in combinazione con il trattamento immunosoppressivo ha effetti benefici sugli esiti clinici nei pazienti con miosite [Nader e Lundberg, 2009]. I dati sono inoltre suggestivi che l'esercizio fisico esercita effetti antinfiammatori sia sistematicamente che localmente nei muscoli. È stato proposto un nuovo approccio non farmacologico per i pazienti con IBM che coinvolgono l'occlusione vascolare in associazione con l'allenamento di resistenza [Gualano et al. 2010UN, 2010B]. Gli investigatori hanno dimostrato che limitando il flusso sanguigno muscolare usando i polsini del laccio emostatico in combinazione con l'allenamento di resistenza a intensità moderata, Un guadagno nella massa muscolare e nella funzione è stato visto dopo un programma di allenamento di 12 settimane. Un componente video dell'articolo è disponibile su HTTP://www.jove.com/details.php?id = 1894.

Conclusione
In sintesi, Il trattamento delle miopatie infiammatorie fino ad oggi è stato complicato dalla rarità della malattia e dalla scarsità di grandi studi clinici randomizzati. Con l'introduzione e l'uso dei criteri di risposta standardizzati iMacs (Definizione di miglioramento) Negli studi clinici, La conduzione di prove e il confronto tra loro sarà più facile. Sebbene le sfide rimangono in merito al trattamento dei casi refrattari, Continua chiacchiere della patogenesi, Comprensione dei diversi fenotipi, stato di anticorpi, Mito -ambiente, E anche i geni regolamentari hanno aperto una serie di strade per obiettivi terapeutici. Prevediamo che questi sforzi alla fine si tradurranno in migliori risultati clinici per i pazienti con miosite.

Finanziamento