Nuovo approccio alla terapia con cellule staminali nella malattia di Parkinson

 

In questo commento discutiamo Stem internazionale cellule Corporation di (ISCO di) approccio allo sviluppo di un trattamento a base di cellule staminali pluripotenti per la malattia di Parkinson (PD). In 2016, ISCO ha ricevuto l'approvazione per condurre primo studio clinico al mondo di una terapia a base di cellule staminali pluripotenti per PD. L'agenzia di regolamentazione Therapeutic Goods Administration australiana (TGA) e Comitato Etico umana ricerca del Melbourne Salute (HREC) indipendentemente rivisto vasti dati preclinici di ISCO e concesso l'approvazione per la valutazione di un romanzo parthenogenetic umane derivate cellule staminali neurali (NSC) linea, ISC-hpNSC, in una fase PD 1 test clinico (ClinicalTrials.gov NCT02452723). Si tratta di un singolo centro, etichetta aperta, la dose escalation studio di 12 mesi con un 5 anni di follow-up la valutazione di un certo numero di misure oggettive e riferiti dai pazienti di sicurezza ed efficacia. Un totale di 6 anni di dati di efficacia e sicurezza saranno raccolti da ciascun paziente. Dodici i partecipanti sono reclutati in questo studio con quattro partecipanti per singola coorte dose di 30, 50, e 70 milioni di ISC-hpNSC. Gli innesti sono collocati bilateralmente nel nucleo caudato, putamen, e substantia nigra mediante risonanza magnetica chirurgia stereotassica imaging guidato. I partecipanti sono 30-70 anni con idiopatica PD ≤13 anni di durata e unificata voto PD punteggio motorio scala (parte III) nello stato “OFF” ≤49. Questo processo è interamente finanziato da ISCO senza coinvolgimento economico dai pazienti. Vale la pena notare che ISCO ha subito un processo di revisione esaustivo e ha risposto con successo il molto completo, dettagliato, e le domande specifiche poste dal TGA e HREC. Il processo di revisione regolamentare / etica si basa sull'applicazione di competenze scientifiche e cliniche per il processo decisionale, al fine di garantire che i benefici per i consumatori superiori agli eventuali rischi connessi con l'uso di farmaci o di nuove terapie.

Tipo di tessuto Utilizzato in Clinical Trial: Fondamento logico

Tha a disposizione farmacologico terapie nella malattia di Parkinson (PD) non salvare il sistema nigrostriatale, non consegnare dopaminergico (DI) in particolare alle regioni del cervello necessarie, non imitare il normale rilascio di DA, perdere di efficacia nel tempo, e sono spesso limitati da effetti collaterali angoscianti, compresi allucinazioni e discinesia fastidioso. terapie di sostituzione cellulare sono una strada promettente per il trattamento della malattia di Parkinson e altre patologie neurodegenerative. I primi studi che hanno valutato gli effetti di mesencefalica ventrale fetale umano (HFVM) tessuto in pazienti PD alla fine del 1980 ai primi anni 1990 ha dato risultati promettenti [1-3]. Tuttavia questo approccio ha dimostrato alcune limitazioni. Per esempio, un numero di soggetti sono stati trovati a soffrire di discinesie indotte innesto (GUIDA) [4,5].

A seguito dei primi rapporti incoraggianti di trapianti fetali, altre strade possibili sono state esplorate. Questi includono i derivati ​​differenziate da fonti di cellule staminali pluripotenti umane come cellule staminali embrionali umane (hESC), cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs), e cellule staminali partenogenetiche umana (hpSCs). Le cellule staminali pluripotenti umane hanno la capacità di proliferare indefinitamente e differenziarsi in tutte e tre le linee, fornendo potenziali vantaggi e limitazioni.

Noi trapiantiamo ISC-hpNSC, che sono le cellule staminali neuronali (NSC) derivato da hpSCs. hpSCs derivano dalla attivazione chimica degli ovociti fecondati [6,7]. derivati ​​da cellule staminali differenziate partenogenetiche sono stati trovati per essere sicuro ed efficace in vari modelli di malattia da parte di più laboratori di tutto il mondo [8-13]. In 2014 la US Food and Drug Administration (FDA) eliminato la linea HPSC utilizzata per ricavare ISC-hpNSC per uso clinico in fase di sperimentazione. hpSCs hanno un numero di potenziali vantaggi rispetto ad altre fonti di ricambio cellulare. hpSCs bypassare le preoccupazioni etiche associate con il tessuto o HFVM hESCs perché nessun feto o embrione vitale viene utilizzato nel loro derivazione [6,7].

I hpSCs utilizzati in questo studio sono stati ottenuti da ovociti di un giovane donatore consenziente. Derivazione di iPSCs da donatori anziani può comportare il rischio aggiuntivo di contrarre il cancro provocando mutazioni [14,15]. iPSCs HLA-matched non necessariamente conferiscono miglioramento DA neurone sopravvivenza dell'innesto (vedi fig. 8n-p in [16]). cellule staminali derivate partenogeneticamente possono avere altri vantaggi: un recente studio pubblicato Cell Stem Cell ha mostrato che hpSCs hanno minor numero di mutazioni de novo codifica di iPSCs [17], un fattore di rischio potenziale carcinogenicità. Complessivamente, hpSCs hanno un potenziale terapeutico comparabile e rischi per altre cellule staminali pluripotenti. In questo studio si spiega il motivo per cui abbiamo scelto di differenziare hpSCs in NSC per il trattamento di PD.

NSC sono cellule multipotenti auto-rinnovamento che generano i neuroni e glia del sistema nervoso. NSC hanno dimostrato di essere efficace nel trattamento di modelli PD più di un decennio fa da Snyder, Redmond e colleghi [18-22]. stelo / cellule progenitrici neurali sono stati studiati nel PD da molti altri laboratori [23-35]. In contrasto con neuroni DA, ISC-hpNSC ha molteplici meccanismi d'azione, incluso il supporto neurotrophic, neurorigenerazione, e immunomodulazione [36]. ISC-hpNSC secernono vari fattori neurotrofici, come fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e gliali-derived neurotrophic factor (GDNF), che hanno dimostrato di aumentare la sopravvivenza dei neuroni dopaminergici [37-40]. ISC-hpNSC anche aumentare la concentrazione di questi fattori neurotrofici in vivo [39].

ISC-hpNSC hanno dimostrato di differenziare efficacemente in vitro in neuroni dopaminergici che rilasciano dopamina, fuoco potenziali d'azione spontanei, ed esprimere marcatori DA [41]. Insieme ai nostri collaboratori scientifici, siamo stati in grado di dimostrare che ISC-hpNSC innestare e differenziarsi in tirosina idrossilasi+ (TH+) neuroni DA in roditori e modelli di primati non umani di PD [13,39]. Anche se tra i 1% e 2% del engrafted ISC-hpNSC differenziarsi in TH+ DA neurons in vivo, numero sufficiente possono essere impiantate per consentire miglioramenti nei sintomi motori. assumendo una 10% sopravvivenza delle cellule impiantate, pazienti che hanno ricevuto 30-70.000.000 ISC-hpNSC avrebbero circa 30,000-140,000 innestato TH+ neuroni DA. postmortem cervello analizza da pazienti parkinsoniani che hanno ricevuto tessuto HFVM hanno stimato che solo 30,000-100,000 innestate TH+ neuroni dopaminergici sono necessari per il sollievo sintomatico a lungo termine [42-45].

La maggior parte della ripresa osservata nel striatale DA neurone innervazione è ospite deriva ed è dovuta alla neuroprotezione e il supporto neurotrofico fornita da ISC-hpNSC, dove la maggior parte delle cellule trapiantate rimangono come NSC che subiscono arresto della crescita e diventano quiescenti e una piccola percentuale differenzia in cellule gliali e neuroni [13,39]. Non c'erano segni di proliferazione incontrollata in qualsiasi degli animali ISC-hpNSC trapiantati.

Il potenziale immunogenicità del innestata ISC-hpNSC può essere bassa. partenogenetiche umana NSC derivate esprimono HLA-G e mostrano la resistenza unica per NK uccisione cellulo-mediata [46]. Il legame di HLA-G ai suoi recettori porta alla distruzione delle cellule T e NK [47]. In generale, fallimento del trapianto aumenti trapianto di cellule staminali con l'aumento dei disallineamenti di Host rispetto direzione Graft. però, autologo o trapianto HLA-matched possono non essere strettamente necessario in base alle osservazioni che innesti HFVM, derivano da molteplici fonti tissutali, può mostrare integrazione stabile e di lunga durata persistenza-confermato imaging funzionale, così come post-mortem analisi, senza uso di immunosoppressione concomitante [5,48].

La sopravvivenza a lungo termine degli innesti potrebbe essere attribuito al fatto che le cellule HFVM esprimono HLA-G per la tolleranza immunitaria durante la gravidanza [49]. proteine ​​placentare HLA-G facilitano gravidanza semiallogeneic inibendo risposte immunitarie materni antigeni estranei [50]. NSC può diminuire ulteriormente neuroinflammation riducendo l'espressione del fattore di necrosi tumorale-α+ (TNF-a+) e complesso maggiore di istocompatibilità II+ (MHC II+) cellule infiammatorie attivate, che hanno dimostrato di essere efficace in diversi modelli di malattia neurologiche [51-54].

Altri meccanismi potenziali di azione per NSC comprendono l'osservazione che l'analisi RNA-Seq dei tessuti cerebrali dimostrato che il trapianto di ISC-hpNSC nei primati non umani induce l'espressione di geni e vie downregulated in PD [13]. Un recente studio ha anche dimostrato che le cellule progenitrici neurali umane riducono oligomeri α-sinucleina e salvare i deficit cognitivi e motori in una demenza con corpi di Lewy modello di topo [55]. Normalizzazione di aggregazione α-sinucleina è stata anche osservata dopo trapianto NSC umano in 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP)-primati non umani lesionati [18].

Trapianto di cellule precursori neuronali induce la proliferazione, neurogenesi, e migrazione verso il sito di trapianto di precursori neuronali ospitante zona subventricular che portano alla conservazione significativa di espressione TH striatale e substantia nigra TH numero di cellule in 6-idrossidopamina (6-O ः da)-ratti lesionati [56]. NSC sfruttare i meccanismi di riparazione endogena per promuovere la rigenerazione dei tessuti e hanno la capacità intrinseca di salvare neuroni DA disfunzionali nel cervello dei topi anziani [22,57]. Le azioni combinate di sostegno neurotrofico, neurorigenerazione, immunomodulazione, sottoregolazione di geni associati PD, e il reclutamento di precursori neurali ospitanti promuovere il recupero comportamentale e aumentare la concentrazione DA striatali, DA striatale fibra neurone innervazione, e nigrale numero di neuroni DA dopo ISC-hpNSC trapianto nei primati non umani MPTP lesionata [13].


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