Ultimo aggiornamento: agosto 17, 2026
Mesenchymal Stem Cells in Cardiovascular Regeneration: Emerging Research Directions and Clinical Applications
Marcin Majka Maciej Sułkowski Bogna Badyra Piotr Musiałek
https://doi.org/10.1002/sctm.16-0484
Experimental and early clinical data suggest that, due to several unique properties, cellule staminali mesenchimali (MSC) may be more effective than other cell types for diseases that are difficult to treat or untreatable. Owing to their ease of isolation and culture as well as their secretory and immunomodulatory abilities, MSCs are the most promising option in the field of cell‐based therapies. Although MSCs from various sources share several common characteristics, they also exhibit several important differences. These variations may reflect, in parte, specific regional properties of the niches from which the cells originate. Inoltre, morphological and functional features of MSCs are susceptible to variations across isolation protocols and cell culture conditions. These observations suggest that careful preparation of manufacturing protocols will be necessary for the most efficient use of MSCs in future clinical trials. A typical human myocardial infarct involves the loss of approximately 1 billion cardiomyocytes and 2–3 billion other (mostly endothelial) myocardial cells, primo (despite maximized medical therapy) to a significant negative impact on the length and quality of life. Despite more than a decade of intensive research, search for the “best” (safe and maximally effective) cell type to drive myocardial regeneration continues. In questa recensione, riassumiamo le informazioni sulle caratteristiche più importanti delle MSC e le recenti scoperte nel campo della ricerca sulle MSC, e descrivere i dati attuali provenienti da studi preclinici e clinici iniziali sull'uso delle MSC nella rigenerazione cardiovascolare. Medicina traslazionale delle cellule staminali 2017;6:1859–1867
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Annuncio:
Terapia con cellule staminali Europa
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Dichiarazione di significato
Questa recensione concisa discute le applicazioni presenti e future delle cellule staminali mesenchimali (MSC) nella terapia dei disturbi cardiovascolari. Riassume gli studi preclinici e clinici condotti in quest'area con forte enfasi sui meccanismi di azione delle MSC. Il suo impatto principale risiede nel riepilogo completo degli studi in corso e terminati.
Introduzione
Malattie cardiovascolari (CVD) sono la prima causa di morte nel mondo 1. Le malattie cardiovascolari colpiscono non solo gli anziani ma anche le persone di mezza età al culmine delle loro capacità lavorative e sociali; quindi, Le malattie cardiovascolari rappresentano un enorme problema medico ed economico nella società.
Gli ultimi decenni hanno visto enormi progressi nelle terapie farmacologiche ed endovascolari, così come nelle tecniche chirurgiche, e oggi, grandi sforzi sono rivolti alla prevenzione delle malattie cardiache 1. Tuttavia, Le malattie cardiovascolari rimangono un peso cronico e progressivo in una percentuale significativa di pazienti, portando a insufficienza cardiaca che richiede il trapianto di cuore o il supporto ventricolare sinistro permanente 1.
Tra le terapie sperimentali del futuro, artificiale (meccanico) sostituzione del cuore 2 e approcci rigenerativi cardiaci (compresi i cuori biologici) rimangono i più promettenti. Oggi, le cellule staminali sono un obiettivo importante nelle strategie terapeutiche rigenerative.
Scoperto nel 1970 [3], cellule staminali mesenchimali (MSC) possiedono diverse caratteristiche specifiche che li rendono importanti candidati per future terapie cardiache rigenerative. Oggi, MSCs are defined by the International Society for Cellular Therapy as self‐renewing, multipotent cells that exhibit plastic adherence under standard culture conditions and express CD73 and CD90 but not CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19, or HLA‐DR surface markers, with in vitro multilineage differentiation capacity 4. MSCs are also known as mesenchymal stromal stem cells, multipotent adult progenitor cells, medicinal signaling cells, and mesenchymal progenitor cells (MPCs); Tuttavia, MPCs are also occasionally classified as a separate population of cells 5.
Among the sources of MSCs, midollo osseo 3 e tessuto adiposo 6 have been the most commonly studied to date. Tuttavia, MSCs are also found in umbilical cord blood 7, polpa dentale 8, liquido sinoviale 9, liquido amniotico 10, and urine 11. Umbilical cord Wharton’s jelly (WJ)‐derived MSCs have recently been gaining significant attention, a causa di alcune delle loro proprietà uniche e della loro fattibilità di utilizzo come fonte “illimitata” di cellule rigenerative 12, 13.
Sebbene le MSC provenienti da varie fonti condividano diverse caratteristiche, presentano anche numerose differenze. Queste variazioni nelle popolazioni di MSC possono riflettere particolari proprietà regionali delle nicchie da cui provengono. Le caratteristiche delle MSC sono anche suscettibili alle variazioni delle condizioni di coltura cellulare e dei protocolli di isolamento 14-16.
Proprietà delle MSC derivate dal midollo osseo (BM-MSC), tessuto adiposo (AT-MSC) e WJ (WJ-MSC) variano nelle diverse condizioni di coltura e durante la differenziazione 15-17. Ad esempio, Le WJ-MSC esprimono il più alto potenziale proliferativo indipendentemente dalle condizioni della coltura cellulare 18, 19. AT-MSC e BM-MSC, ma non WJ-MSC, coltivate in presenza di siero producono elevate quantità di componenti della matrice extracellulare. Solo le AT-MSC sono in grado di produrre collagene (IO, II, e III). Indipendentemente dalle condizioni della coltura cellulare, Le BM-MSC conservano elevate caratteristiche proangiogeniche 15-17. Altri studi hanno dimostrato che le BM-MSC sono le cellule più immunosoppressive. Queste osservazioni suggeriscono che le proprietà delle MSC dipendono fortemente dalla fonte cellulare e dalle condizioni di coltura 18, 20, 21 e potrebbe suggerire l’uso più efficiente di vari tipi di MSC nei futuri studi clinici.
Questa recensione ha lo scopo di presentare informazioni concise sulle recenti scoperte e sull'uso clinico delle MSC nel campo della ricerca cardiovascolare.
Ruoli delle MSC nella terapia cardiovascolare
Differenziazione diretta: Non il meccanismo primario delle MSC’ Azione
Il cuore è una pompa costituita da uno scheletro di matrice extracellulare popolato di cellule, circa 30% di cui sono cardiomiociti e 70% di cui sono cellule endoteliali 22. Le MSC hanno il potenziale per differenziarsi in diversi tipi cellulari, compresi i cardiomiociti 23, 24. Le cellule simili alle MSC possono essere trovate nelle nicchie avventiziali perivascolari 25; Inoltre, queste cellule possono essere differenziate epigeneticamente in vitro in precursori cardiovascolari 26. Alcuni autori hanno suggerito un potenziale di differenziazione ancora più ampio delle MSC sia in vitro, sia in cellule neurali che gliali, miociti scheletrici, epatociti, e cellule endoteliali 27 e in vivo, perché nuovi cardiomiociti 28, cellule muscolari lisce vascolari, e cellule endoteliali sono state trovate nei siti di iniezioni di MSC 29. Questi studi e altre ricerche 30 hanno dimostrato che le MSC contribuiscono alla neovasculogenesi attraverso la formazione di vasi grandi e piccoli indipendentemente dalla nuova generazione muscolare. Sebbene le MSC siano in grado di differenziarsi in diversi tipi di cellule, compresi i cardiomiociti e le cellule endoteliali, questo probabilmente non è il loro meccanismo d'azione principale nella rigenerazione cardiovascolare 29.
Ritenzione cardiaca contro attecchimento di MSC
Un rilascio efficace e una maggiore ritenzione delle cellule rigenerative sono fondamentali per produrre un effetto terapeutico significativo 31-35 perché se le cellule non raggiungono in primo luogo la zona target, non hanno alcuna possibilità di esercitare alcun effetto. Un’altra questione fondamentale è l’attecchimento a lungo termine delle cellule terapeutiche. Quest'ultimo potrebbe essere, in una certa misura, valutati in modelli animali 36 ma non ancora sistematicamente negli esseri umani a causa di limitazioni tecniche e di sicurezza e limitazioni specifiche dell’etichetta come qualsiasi potenziale effetto tossico sulla cellula 37 e/o escrezione del marcatore dalla cellula terapeutica (questo è, nella maggior parte dei casi, dipendente dal tempo) e possono fornire un falso segnale della presenza della cellula (cellula contro. presenza dell'etichetta) 38.
Il tasso di attecchimento delle MSC sembra essere piuttosto basso 28. Questo fenomeno contraddice molte osservazioni precliniche e cliniche in cui sono evidenti gli effetti benefici del trapianto di MSC, come una diminuzione della fibrosi, la stimolazione dell’angiogenesi, e il ripristino della funzione contrattile, sono stati osservati. Utilizzando una tecnica di consegna migliorata, il nostro gruppo ha recentemente raggiunto un tasso di fidelizzazione elevato e riproducibile (≈30%) di WJ-MSC marcate con 99Tc nella zona peri-infartuale negli esseri umani dopo un recente infarto miocardico 39.
Tra i principali meccanismi d’azione delle MSC, secrezione paracrina 40-43 e interazioni cellula-cellula 44-46 sembrano essere i più importanti. Con questi meccanismi, la somministrazione ripetuta delle cellule terapeutiche può essere molto più rilevante per l’effetto terapeutico rispetto al focus sull’attecchimento a lungo termine.
La secrezione di diversi composti è una caratteristica unica delle MSC
Le MSC secernono varie citochine, compresi i segnali di proliferazione e differenziazione delle cellule ematopoietiche come l'interleuchina-6, tirosina chinasi fms-simile 3 ligando, fattori stimolanti le colonie di granulociti e macrofagi 47, 48. Sono in grado di indurre cardioprotezione attraverso l’inibizione dell’apoptosi dei cardiomiociti attorno all’area di somministrazione attraverso la secrezione di fattori anti-apoptotici e angiogenici, come le proteine secrete legate all'effetto crespo 2, che modula la via di segnalazione Wnt 41, e fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), che stimola l'angiogenesi 40. La secrezione di molecole proangiogeniche è cruciale per la neovasculogenesi nei cuori infartuati, perché le MSC prive di VEGF sono meno efficaci 40.
È importante sottolineare che, oltre la produzione di citochine, Le MSC secernono metalloproteinasi che riorganizzano la matrice extracellulare nel tessuto cicatriziale 49. Il rimodellamento inverso del tessuto cicatriziale e gli effetti antifibrotici nel tessuto miocardico necrotico sono necessari per la rigenerazione e il ripristino funzionale dei cuori infartuati. Inoltre, MSCs also directly stimulate the proliferation and differentiation of endogenous cardiac stem cells (CSC) 50, thus contributing to muscle regeneration.
È interessante notare, soluble cytokines and remodeling factors are not the only agents secreted by MCSs. Exosomes are small extracellular vesicles that may contain microRNAs and induce biological effects, even at distant locations. MSCs have been shown to secrete exosomes that decrease infarct size in a mouse model of myocardial ischemia/reperfusion injury 43.
Immunomodulazione: A Key Attribute of MSC Regenerative Potential
Both innate and adaptive immunity coordinate distinct and mutually nonexclusive events governing cardiac repair. Elimination of the cellular debris, compensatory growth of the remaining cardiac tissue, activation of resident or circulating precursor cells, quantitative and qualitative modifications of the vascular network, formation of a fibrotic scar and the inflammatory response guide the regenerative process following cardiac damage 51.
The most remarkable feature of MSCs is their moderate HLA class I expression and their lack of HLA class II expression, thus resulting in their immunoprivilege 4. In many clinical trials MSCs have been found not to trigger immunologic reactions for as long as 12 months post‐transplantation 52. Al contrario, they are known to have immunosuppressive properties, Per esempio, by promoting monocyte maturation toward anti‐inflammatory type M2 macrophages and producing soluble mediators such as transforming growth factor‐β1, fattore di crescita degli epatociti, prostaglandin E2, indoleamine 2,3‐dioxygenase, heme oxygenase‐1, soluble HLA‐G5, and anti‐inflammatory interleukin 10 [53]. Le MSC arrestano anche la maturazione delle cellule B e dei dendriti, sottoregolano i recettori attivanti delle cellule killer naturali, sopprimono la proliferazione sia delle cellule T helper che delle cellule T citotossiche, e inibiscono la produzione di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule T 54. A causa delle loro proprietà immunomodulatorie, Le MSC sono usate per trattare la malattia del trapianto contro l’ospite 55 e può risolvere l’infiammazione nei cuori infartuati.
Comunicazione diretta MSC con cellule bersaglio
Le MSC interagiscono anche con altre cellule direttamente attraverso contatti cellula-cellula che coinvolgono giunzioni gap 46 e nanotubi tunneling. Ad esempio, Le MSC sono in grado di trasferire i mitocondri attraverso i nanotubi 45, ottenendo così la cardioprotezione tramite il salvataggio della catena respiratoria nei miociti.
Attraverso la comunicazione diretta e indiretta con le cellule nei siti danneggiati, MSCs recruit other stem cells to facilitate regeneration of injured tissue. One example of such interactions is the SDF‐1α/CXCR4 axis, which regulates homing of hematopoietic stem cells to the injured myocardium 56. Inoltre, cardiomyocytes can reenter the cell cycle after treatment with some cytokines secreted by MSCs (PER ESEMPIO., TGFβ). These observations suggest that MSCs can trigger the repair of injured tissue. These intrinsic features of MSCs make them ideal candidates for regenerative cardiac therapy. Figura 1 sumarizes biological mechanisms of MSCs action.
Figura 1
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Mesenchymal stem cells mechanisms of action in cardiovascular diseases. Abbreviazione: GVHD, graft versus host disease. Fonte: Servier Medical Art, modified.
Preclinical Cardiovascular Studies Involving MSCs
Most of the aforementioned cellular mechanisms through which MSCs act in CVDs were originally identified in animal studies. The potential of MSCs to differentiate into cardiomyocytes and engraft into the myocardium has been shown in pioneering experiments in mice 28, which have revealed expression of desmin, β‐myosin heavy chain, α‐actin, cardiac troponin T, and phospholamban, as well as sarcomeric organization of the contractile proteins, in the left ventricles of mice injected with human BM‐MSCs. That and another animal study 57 have shown that the beneficial effects after MSCs injection exceed those attributable to simple differentiation and engraftment of MSCs. Owing to their immunosuppressive properties, MSCs have been found to ameliorate conditions related to non‐ischemic cardiac disorders by resolving inflammation and improving cardiac function via paracrine actions in a rat model of acute myocarditis 58.
The percutaneous injection of allogeneic MSCs into infarcted swine hearts has been found to result in long‐term engraftment, improvement in the ejection fraction, decreased scar tissue formation, and benefits to general cardiac function. Inoltre, this procedure has been found to be safe and to produce immunoprivilege effects in transplanted cells, because they are not rejected by allogeneic recipients 59. The beneficial effects of MSCs are not restricted to animal models of acute and/or subacute myocardial infarction. Promising results have also been observed in a chronic model of ischemic heart disease in dogs in which MSCs have been found to be able to differentiate into smooth muscle cells and endothelial cells, thus causing increased vascularity and improving cardiac function 60. Autologous MSCs have also been safely delivered into a chronic model of ischemia–reperfusion‐induced cardiomyopathy in pigs, thus resulting in structural and functional reverse remodeling 61.
Large‐animal models such as pigs are best for bridging the gap between basic research and clinical application because their size, anatomy and physiology are similar to those of humans. These models aid in not only selecting the optimal number of transplanted cells and time of transplantation but also establishing the best method (transendocardico vs. intracoronarico vs. endovenoso) per la consegna e l'imaging di MSC trapiantate 62. Sebbene i risultati degli studi preclinici siano molto promettenti, mostrando un miglioramento in un’ampia gamma di funzioni cardiache – aumento della frazione di eiezione, diminuzione del tessuto cicatriziale, rimodellamento inverso, migliore contrattilità, aumento della perfusione cardiaca, e aumento della densità dei vasi sanguigni 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64—è ancora necessaria la valutazione a lungo termine della sicurezza e dell’efficacia delle MSC.
Traduzione del potenziale rigenerativo delle MSC in studi clinici cardiovascolari
Considerazioni fondamentali nelle applicazioni cliniche delle terapie cellulari per stimolare la riparazione e la rigenerazione del miocardio sono la sicurezza senza compromessi e la massima efficacia clinica. A typical human myocardial infarct involves the loss of approximately 1 billion cardiomyocytes and 2–3 billion other (mostly endothelial) myocardial cells 65, primo (despite maximized medical therapy) to a significant negative impact on the length and quality of life 1, A livello di laboratorio, la massimizzazione della sicurezza clinica implica la valutazione della stabilità cromosomica 66. La massimizzazione del potenziale cellulare per la capacità rigenerativa implica l'identificazione o la scelta del tipo di cellula, potenziale pretrattamento cellulare, e il metodo di erogazione per garantire un'elevata diffusione nella zona target.
Effetto del trapianto di MSC nell'infarto miocardico acuto
Negli studi si sono concentrati sull’applicazione delle MSC nell’infarto miocardico acuto/sub-acuto, Le BM-MSC sono state comunemente utilizzate (Tavolo 1). In uno studio pionieristico, il breve termine (6 mesi) è stata analizzata la sicurezza delle iniezioni endovenose di MSC allogeniche. Non è stata osservata aritmogenicità o tumorigenicità, e i punteggi globali dei sintomi e le frazioni di eiezione tendevano a migliorare rispetto agli effetti nel gruppo placebo 67. In un altro studio, Le BM-MSC si sono rivelate sicure per un piccolo gruppo di pazienti con infarto miocardico acuto durante un follow-up di 5 anni 68.
Tavolo 1. Studi clinici selezionati che coinvolgono le MSC nei disturbi cardiovascolari
Disturbo Acronimo e/o numero della prova Fase Tipo di prova Cellule applicate Quantità di cellule Tempo dall'esordio Metodo di erogazione Risultati Riferimento
Infarto miocardico NCT00114452 I randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, aumento della dose per le BM-MSC 0.5 × 106/kg, 1.6 × 106/kg, 5.0 × 106/kg 1–10 giorni per via endovenosa senza aritomogenicità, nessuna cancerogenicità [ 67]
Infarto miocardico NCT00877903 II randomizzato, doppio cieco, BM-MSC alio controllate con placebo non divulgate <7 giorni per via endovenosa ↓ ipertrofia ↓. aritmia, rimodellamento inverso del ventricolo sinistro -
Infarto miocardico NTR1553 I non randomizzato, BM-MSC automatici controllati >10 × l06 <1 mese intramiocardico senza effetti avversi [ 68]
Infarto miocardico APOLLO, NCT00442806 I/IIa randomizzato, in doppio cieco, placebo‐ controlled auto AT‐MSCs average 17.4 ± 4.1 × 106 <24 hours intracoronary no adverse effects ↓. scar tissue ↑ perfusion [ 69]
Myocardial infarction ‐ pilot first‐in‐man alio WJ‐MSCs 30 × 106 5–7 days transcoronary no adverse effects [ 13]
Myocardial infarction NCT01291329 II randomized, in doppio cieco, placebo‐ controlled alio WJ‐MSCs 6 × 106 5–7 days intracoronary ↑ ejection fraction ↓ heart perfusion [ 70]
Myocardial infarction CADUCEUS, NCT00893360 I prospective, randomizzato, controlled auto MSCs+ CSCs 12.5, 25 × 106 1, 5–3 months intracoronary ↓ scar tissue ↑ contractility [ 71]
Chronic ischemic cardiomyopathy POSEIDON, NCTO1087996 I/II randomized comparison, dose escalation alio vs auto BM‐MSCs 20, 100, 200 × 106 not applicable transendocardial ↑ ejection fraction ↓ scar tissue [ 73]
Cardiomiopatia ischemica cronica TAC-HFT, NCT00768066 I/II randomizzato, accecato, BM-MSC automatiche controllate con placebo vs BMMNC automatiche 100, 200 × 106 non applicabile transendocardico nessun effetto avverso ↓ dimensione dell'infarto [ 74]
Cardiomiopatia ischemica cronica PROMETHEUS, NCT00587990 I/II randomizzato, accecato, BM-MSC automatiche controllate con placebo 2 × 107, 2 × 108 non applicabile intramiocardico locale ↑ contrazione ↓ tessuto cicatriziale [ 75]
Cardiomiopatia ischemica cronica PRECISE, NCT00426868 II randomizzato, controllato con placebo, AT-MSC automatici in doppio cieco 0.4 × 106 / kg, 0.8 × 106 / kg, 1.2 × 106 /kg non applicabile transendocardico ↑ massa ventricolare sinistra ↑ contrattilità ↑ perfusione [ 76]
Cardiomiopatia ischemica cronica C-CURE, NCT00810238 II/III randomizzato, in singolo cieco, BM-MSC automatici precondizionati 6–11 × 108 non applicabile endoventricolare ↑ frazione di eiezione [ 77]
Insufficienza cardiaca ischemica CHART-1 NCTO 1768702 III prospettico, multicentrico, randomizzato, controllato, BM-MSC automatici in doppio cieco >24 × 106 non applicabile a livello endomiocardico con un catetere a ritenzione potenziata nessun effetto avverso [ 78]
Cardiomiopatia ischemica cronica, angina refrattaria MyStromal Cell, NCT01449032 II randomizzato, in doppio cieco, AT-MSC aliotiche stimolate con VEGF controllate con placebo non divulgate non applicabili intramiocardiche non pubblicate [ 79]
Abbreviazioni: AT-MSC, MSC derivate dal tessuto adiposo; BMMNC, cellule mononucleate del midollo osseo; BM-MSC, MSC derivate dal midollo osseo; WJ-MSC, MSC derivate dalla gelatina di Wharton.
Oltre alle BM-MSC, È stata testata anche l’efficacia delle AT-MSC nella rigenerazione del miocardio (Tavolo 1). Nel processo APOLLO, l’applicazione di AT-MSC ha comportato un miglioramento della funzione cardiaca, perfusione elevata, e una diminuzione dell'estensione del tessuto cicatriziale 69. On the basis of the results of this study, an ongoing phase III ADVANCE (NCT01216995) trial was launched. MPCs are also being tested for their safety, feasibility and efficacy in the treatment of acute ST‐elevation myocardial infarction after their intracoronary administration in the AMICI trial (NCT01781390).
WJ is also a promising source of MSCs for clinical application in treating acute myocardial infarction. WJ‐MSCs have been shown to be safe and beneficial in two independent studies 13, 70, and had also positive effects on infarct size and left ventricular contractility 59.
In a study using a different design—CADUCEUS—the application of cardiospheres (mixture of autologous MSCs with CSCs) has been performed. This study has found a moderate decrease in scar tissue and increased viable heart mass and contractility in the treatment group; Tuttavia, there was no change in ejection fraction 71. One‐year follow‐up showed that the safety and therapeutic effects of the intervention were maintained 72.
Efficiency of MSC Transplantation Is Highest in Chronic Ischemic Cardiomyopathy
Chronic ischemic cardiomyopathy is another cardiovascular disorder in which MSCs are being intensively evaluated and are thought to be highly efficient (Tavolo 1). In the POSEIDON trial, allogeneic and autologous transendocardial applications of BM‐MSCs have been compared. Both types of cells delivered similar effects—improvement in ejection fraction and a decrease in scar size within 1 year after intervention 73.
In the TAC‐HFT trial, the effects of BM‐MSCs and bone marrow mononuclear cells (BMMNC) have been compared. Neither cell type triggered serious adverse effects; Tuttavia, BM-MSC, but not BMMNCs, caused a decrease in infarct size and improvements in contractility and overall quality of life; Tuttavia, no changes in ejection fraction have been observed 74.
BM-MSC’ beneficial effects in treating chronic ischemic cardiomyopathy are clear, but the effects tend to be limited and localized to the injection site. In the PROMETHEUS study, patients undergoing coronary artery bypass grafting received autologous MSCs. An 18‐month follow‐up showed improved contraction and perfusion and decreased scar tissue size in injected segments. Tuttavia, the small number of participants and the lack of a placebo group restricts the degree to which these results can be generalized 75.
Gli effetti del trapianto di MSC possono essere limitati non solo dal sito di iniezione ma anche dal numero di cellule trapiantate. La maggior parte degli studi sopra menzionati hanno utilizzato approcci di aumento della dose (che vanno da 12.5 × 106 A 11 × 108), mentre lo studio TRIDENT in corso, uno studio clinico di fase II (NCT02013674)—intende stabilire il numero ottimale di MSC allogeniche trapiantate per via transendocardica, che dovrebbe almeno corrispondere al numero di cellule perse durante l'infarto miocardico pur essendo un numero che è possibile coltivare e iniettare.
Il midollo osseo non è l’unica fonte di cellule staminali mesenchimali testata per il trattamento della cardiomiopatia ischemica cronica. Le AT-MSC producono anche miglioramenti nella massa totale del ventricolo sinistro, contrattilità cardiaca e perfusione in pazienti senza opzioni con cardiomiopatia ischemica cronica, come dimostrato dallo studio PRECISE 76. Uno studio di fase II in corso (CONCERTO‐CHF) sta testando la sicurezza e l'efficacia delle iniezioni transendocardiche di MSC autologhe insieme a CSC c-kit-positive in pazienti con insufficienza cardiaca cronica.
Un approccio leggermente diverso prevede il pretrattamento delle MSC con citochine prima del trapianto. Nello studio C-CURE, Le MSC sono state precondizionate con un cocktail di citochine cardiogeniche prima dell'applicazione. Aumento della frazione di eiezione, volume telesistolico, 6Sono state osservate la distanza percorsa a piedi in un minuto e la qualità generale della vita, senza tossicità sistemica o effetti avversi all'interno 2 anni 77. In questo approccio, Si ritiene che le MSC con un maggiore impegno verso un lignaggio cardiopoietico siano più promettenti delle MSC non stimolate. I risultati di C-CURE hanno ispirato lo studio multinazionale CHART-1, condotto in 39 ospedali. Un recente aggiornamento di questo studio ha dimostrato la sicurezza delle BM-MSC condizionate cardiogeniche dei pazienti 39 settimane dopo il trapianto 78.
Un approccio simile è stato utilizzato nello studio MyStromalCell, in cui i pazienti hanno ricevuto AT-MSC stimolate dal VEGF 79. In quello studio, prima del trapianto, Le AT-MSC sono state stimolate a differenziarsi verso una linea endoteliale mediante coltura per 7 giorni in terreno di stimolazione VEGF-A165.
È interessante notare, non esistono attualmente studi che confrontino direttamente gli effetti delle MSC provenienti da fonti diverse (PER ESEMPIO., AT-MSC vs. BM-MSC) nel trattamento di qualsiasi disturbo cardiaco. Allo stesso modo, nessuno studio ha confrontato i metodi di consegna delle cellule in questo modo. Questa mancanza di informazioni complica la formulazione di ipotesi sulle fonti cellulari o sui metodi di consegna ottimali.
Gli studi fino ad oggi hanno generalmente fornito osservazioni ottimistiche riguardo all’applicazione delle MSC nel trattamento dei disturbi cardiovascolari (acuto o cronico).
In diversi modelli, È stato dimostrato che le MSC riducono le dimensioni del tessuto cicatriziale, aumentare la perfusione e la contrattilità del cuore ferito, inducono neovasculogenesi ed effetti antifibrotici nel tessuto cardiaco danneggiato, e in generale migliorare la qualità della vita. Tuttavia, c'è ancora bisogno di grandi dimensioni, completo, studi multicentrici randomizzati e controllati che confrontano le caratteristiche cruciali dell'applicazione delle MSC nelle malattie cardiovascolari (PER ESEMPIO., origine e numero di cellule, condizioni culturali, tempo, e modalità di applicazione). Sono in corso numerosi studi di questo tipo, thus warranting cautious optimism with regard to the clinical application MSCs in the near future. Tavolo 1 presents selected clinical trials involving MSCs in cardiovascular disorders.
Enhancing the Efficiency of MSC Therapy: Future Goals
Despite the promising results of clinical studies involving MSCs, constant efforts to enhance MSC performance are being made, primarily because effects observed in preclinical studies are stronger than those in clinical trials. To achieve the best clinical results, optimal conditions for transplantation must be established. These conditions involve duration of the disease (acute or chronic disorder); the dose of cells applied; the overall patient condition, sex and age of the patient; and the age of the cell donor in cases of allogeneic transplants.
The method of cell delivery (intracoronarico vs. transendocardico vs. endovenoso) is also being debated 37. Sulla base delle conclusioni degli studi clinici cardiovascolari, l’applicazione transendocardica di 20–100 × 106 Le MSC nel trattamento della cardiomiopatia ischemica cronica possono fornire i migliori risultati. Tuttavia, mancano studi completi che discutano questi problemi e dimostrino un’efficacia affidabile del trapianto di MSC che superi l’efficacia delle sole procedure standard. In definitiva, le terapie combinate possono rivelarsi più praticabili. Un concetto interessante è quello di testare le MSC come terapia aggiuntiva nei pazienti che ricevono dispositivi di assistenza ventricolare sinistra 80.
Mancano anche dati che indichino la fonte ottimale di MSC per il trapianto. Come mostrato negli studi scientifici di base, Le MSC possono differire tra le fonti nel loro potenziale rigenerativo, questo è, nel loro livello di fattori trofici secreti o propensione verso lignaggi diversi. Tuttavia, ci sono molte discrepanze tra i dati pubblicati riguardanti le proprietà del BM-, A-, e WJ-MSC. Perciò, sono necessari studi approfonditi per ottenere risultati coerenti. Tali studi potrebbero anche migliorare i metodi di preparazione delle cellule per studi clinici specifici.
L’assenza di differenze tra l’effetto delle BM-MSC autologhe e allogeniche utilizzate negli studi clinici per il trattamento della cardiomiopatia ischemica è stata precedentemente segnalata 73. Tuttavia, le cellule allogeniche presentano vantaggi rispetto alle cellule autologhe in quanto possono essere preparate, ampliati e caratterizzati più rapidamente come prodotti standard pronti per essere applicati quando necessario. Nostro 13 e un altro gruppo 70 hanno suggerito l’uso di una fonte innovativa di MSC allogeniche, WJ, per il trattamento dei disturbi cardiaci. Nello studio CIRCULATE, WJ‐MSCs will be isolated from umbilical cords and characterized on the basis of their molecular features and their ability to treat cardiac disorders both in in vivo models and in a clinical trial. This approach may address the unmet needs regarding the clinical application of MSCs, which include but are not restricted to the poor availability of abundant autologous cells in the short time period after heart failure. It has been estimated that myocardial infarction is associated with loss of approximately 109 cardiac myocytes 65. Così, that is the order of magnitude of cells necessary for transplantation within days after a cardiac incident. An off‐the‐shelf approach appears to be more feasible than autologous cell expansion to meet this need.
Inoltre, perché i disturbi cardiovascolari colpiscono soprattutto gli anziani con comorbidità (PER ESEMPIO., diabete), è lecito ritenere che anche le loro cellule autologhe soffrirebbero di “comorbilità”.,“diminuendo così gli effetti terapeutici a lungo termine delle cellule autologhe trapiantate. Questo rischio viene superato attraverso l’applicazione di “healthy, giovani” cellule allogeniche.
Coinvolgono metodi sofisticati per aumentare l’efficacia delle MSC (UN) trapianto cellulare in combinazione con farmacoterapia 80; (B) Modificazione genetica delle MSC (PER ESEMPIO., aumento del potenziale di attecchimento 81), che può essere efficace ma anche pericoloso e non fisiologico; (C) Precondizionamento delle MSC (PER ESEMPIO., con VEGF, fattore di crescita insulino-simile 1 , proteina morfogenetica ossea 2 o fattore basico di crescita dei fibroblasti) 64, 79, 82 per indurre la loro differenziazione o aumentare le loro proprietà paracrine; e d) applicazione di MSC su scaffold 83 o in microcapsule 84 to increase their retention. Future studies are expected to reveal which of these approaches provide the greatest treatment efficacy.
Despite numerous clinical studies showing beneficial effects of MSCs in treating cardiovascular disorders, some authors have called into question the nature of MSCs, and have even suggested that MSCs and fibroblasts cannot be distinguished on the basis of morphology, cell‐surface markers, differentiation potential or immunologic properties 85-87. This highlights the importance of defining MSCs properly and may reflect the trap of inaccurate nomenclature, because no stem‐cell nature would be expected in fibroblasts.
È interessante notare, despite of all abovementioned concerns, il livello di miglioramento della frazione di eiezione ventricolare sinistra osservato negli studi di terapia cellulare è paragonabile ai livelli osservati con l’uso dei trattamenti farmacologici più efficaci 39. Una critica comune alle terapie cellulari per stimolare la riparazione e la rigenerazione del miocardio riguarda il loro effetto apparentemente piccolo sulla contrattilità miocardica, tipicamente valutata come frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS). È necessario notare che i miglioramenti tipicamente riportati nella LVEF nei pazienti con insufficienza cardiaca sono pari a ≈2%–4% 88 non sono diversi dall’effetto tipico delle terapie farmacologiche ampiamente riconosciute (PER ESEMPIO., beta-bloccanti +2.9% 89, blocco dei recettori dell’angiotensina +1.3% 90, inibizione dell'aldosterone +2.0% 91 o terapia di resincronizzazione cardiaca +2.7% 92. It is expected that improvements in cell therapy including the use of unlimited cell sources, reproducible cell harvest, preparation protocols and standardized delivery methods taking advantage of the latest technology will translate into advancing beyond the magnitude of the effect of contemporary pharmacotherapy.
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Conclusione
A number of unique features of MSCs discussed above make them unique and promising therapeutic agents, in the field of stem cell research. Rather than being typical stem cells that differentiate into effector cells, which directly trigger the regeneration of damaged tissues (similar to construction workers at a construction site), they act as governing cells that secrete mediators and/or directly interact with other cells and subsequently stimulate or recruit those cells to perform regenerative actions (similarly to construction site supervisors). To conclusively demonstrate these effects, additional well‐designed randomized multicenter studies are needed before MSCs treatment can become a therapy of choice for the fundamental health problem worldwide, CVD. Allogeneic MSCs are particularly interesting as therapeutic agents because they are not only free of fundamental biologic limitations of autologous cells 93 but also can be used as “off‐the‐shelf” therapeutic agents 13.
In a mutual relationship to clinical trials, implicano questioni importanti che devono essere affrontate nella fase preclinica e clinica iniziale delle applicazioni delle MSC (UN) riduzione o eliminazione dell'antigenicità cellulare per ridurre o eliminare il rigetto 54, (B) continuo sviluppo di tecniche di rilascio migliorate per migliorare la ritenzione e l'attecchimento miocardico 62, E (C) ingegneria e/o precondizionamento delle celle 94 per migliorare le capacità rigenerative e migliorare la sopravvivenza. Uno studio recente sull’infarto miocardico subacuto nell’uomo indica un grado elevato senza precedenti (sistematicamente 30%–35%) assorbimento miocardico di WJ-MSC naturalmente a basso immunogenico somministrate per via transcoronarica 39. Ciò supera di ≈5 volte l’assorbimento miocardico di altri tipi di cellule (come cellule ematopoietiche o mesenchimali del midollo osseo non selezionate o selezionate) 95 nell’infarto miocardico umano subacuto, indicando un’importante direzione di ricerca clinica 96.
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