Autologo pluripotenti indotte staminali neuroni derivati ​​dalle cellule per curare il morbo di Parkinson

 

In 2012, abbiamo programmato un programma per sviluppare una terapia sostitutiva neurone per il morbo di Parkinson (PD) che avrebbe la più grande promessa per aiutare i pazienti. PD è un disturbo del movimento causato dal progressivo, inevitabile perdita di un tipo specifico di dopamina neurone nel cervello. L'unico trattamento praticabile per invertire la progressione della malattia è quello di sostituire i neuroni; abbiamo deciso di fare neuroni dopaminergici che hanno abbinato i pazienti, differenziando le cellule staminali pluripotenti indotte che abbiamo generato da individui con PD. Questa terapia cellulare autologa sta entrando nel processo di approvazione di regolamentazione quest'anno con l'U.S.. Food and Drug Administration per cominciare a trapiantare le cellule nel seguente 1 a 2 anni.

In 2012, abbiamo programmato un programma per sviluppare una terapia sostitutiva neurone per il morbo di Parkinson (PD) che avrebbe la più grande promessa per aiutare i pazienti. PD è un disturbo del movimento causato dal progressivo, inevitabile perdita di un tipo specifico di dopamina neurone nel cervello. L'unico trattamento praticabile per invertire la progressione della malattia è quello di sostituire i neuroni; abbiamo deciso di fare neuroni dopaminergici che hanno abbinato i pazienti, differenziando le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) che abbiamo generato da individui con PD. Questa terapia cellulare autologa sta entrando nel processo di approvazione di regolamentazione quest'anno con l'U.S.. Food and Drug Administration per cominciare a trapiantare le cellule nel seguente 1 a 2 anni.

L'idea di utilizzare cellule staminali pluripotenti (PSC) per la dopamina neurone terapia sostitutiva sorto nella comunità scientifica, non appena le prime cellule staminali pluripotenti umane (hPSCs), cellule staminali embrionali (hESC), sono stati ottenuti 20 anni fa. Questa idea non ha richiesto una grande quantità di immaginazione; gli scienziati avevano già dimostrato, a partire dagli anni 1980, che il trapianto di tessuto cerebrale fetale contenente i precursori dei neuroni dopaminergici potrebbe, in alcuni casi, invertire i sintomi della PD.

Il lavoro di trapianto del feto era audace e innovativo, ma era complicando le questioni: dopamina neurone contenenti tessuto cerebrale dovuto essere sezionato da molto piccoli feti abortiti che sono difficili da ottenere e di qualità incerta, e aborto, soprattutto negli Stati Uniti, è una questione molto controversa. Inoltre, alcuni dei pazienti trapiantati ha sviluppato movimenti a scatti incontrollati, discinesie indotte innesto, quale, si è poi appreso essere causata dalla presenza di altri tipi di neuroni che nasce dal tessuto fetale complesso.

scienziati ottimistico pensato che hPSCs possono essere differenziati in coltura nel tipo specifico di dopamina neurone perso nel PD. Ciò consentirebbe la produzione di neuroni efficaci sicuri e consentire il trattamento di un gran numero di persone con malattia di Parkinson [1].

Questa idea è stata sostenuta dal cambiamento di politica introdotta dal Presidente G.W. Bush in 2001 che ha permesso al NIH per finanziare la ricerca hESC per la prima volta, utilizzando un numero limitato di linee di hESC già stabilite. Questo ha suscitato l'interesse nel potenziale di hESC per la terapia umana, che ha portato alla nascita di agenzie di finanziamento sponsorizzati dallo stato dedicato alla ricerca hESC, in particolare in 2004 in California (California Institute for Regenerative Medicine) ea New York (New York Stem Cell Science, NYSTEM).

Grazie a questo U.S.. stati’ sostegno e gli investimenti da parte dell'Unione europea e il Giappone nei loro paesi, quattro programmi sono emersi che stanno progettando studi clinici nei prossimi anni, utilizzando i neuroni dopaminergici derivati ​​dal PSC per l'uso in terapia sostitutiva neurone per PD [2].

Anche se i loro obiettivi per uso clinico dei neuroni sono molto simili, materiali di partenza per la preparazione di tali neuroni sono diversi per i quattro programmi. Due di questi programmi, nel europea e nello Stato di New York, sono ciascuno utilizzando diverse linee di hESC stabiliti. Il gruppo in Giappone prevede di utilizzare una singola linea di iPSCs, che sono identiche a potenziale di sviluppo per hESCs, ma sono fatti da cellule della pelle umana di tecnologia di riprogrammazione sviluppate 10 anni fa.

Il quarto gruppo, nel nostro laboratorio in California, è diverso dagli altri in un aspetto importante: si tratta di una terapia personalizzata, in cui generiamo iPSCs da ogni paziente e sarà trapiantare neuroni immunologicamente abbinati. Ciò significa che non ci sono costi o potenziali effetti collaterali da dare ai pazienti farmaci immunosoppressori.

Una domanda che sento spesso è, se si utilizza le cellule di un paziente eviterà immunosoppressione, perché qualcuno dovrebbe utilizzare hESC senza eguali o iPSCs? La risposta sta nella storia, scienza, ed economia.

La ragione è semplice storica: hESCs erano gli unici PSC disponibili prima diffusa adozione di tecnologie migliorate IPSC, soprattutto nonintegrating metodi di riprogrammazione, così progetti avviati prima circa 2012 erano necessariamente o logicamente sulla base di hESC.

Mentre la scelta di hESC è fissato nella storia, le questioni scientifiche ed economiche in uso di iPSCs sono più fluidi. La maggior parte delle questioni scientifiche sono già stati risolti dalla ricerca che ha avuto luogo negli ultimi 5 anni. iPSCs hanno dimostrato di essere funzionalmente identico a hESC, e una paura che riprogrammazione delle cellule a iPSCs porterebbe a mutazioni è stato superato dai risultati di studi di sequenziamento dell'intero genoma [3].

Poiché trapianto autologo richiede una linea COPSI da ogni paziente, è stato necessario sviluppare miglioramenti nei protocolli di differenziazione che sono stati originariamente progettati per una singola linea hESC. Ora abbiamo i metodi che producono in modo affidabile neuroni dopaminergici di alta qualità da iPSCs da tutti i pazienti. Abbiamo anche introdotto le valutazioni di controllo della qualità basati sulla genomica al fine di garantire la qualità costante e l'integrità genomica delle cellule in coltura trapianto-ready.

Le preoccupazioni per i problemi economici associati alla terapia personalizzata sono diminuiti con il successo dell'immunoterapia (CARRELLO) per il cancro. Queste terapie sono attualmente progettati utilizzando i malati di cancro’ proprie cellule T. Il grande costo upfront, diverse centinaia di migliaia di dollari per la produzione di cellule T modificate da ciascun paziente, è mitigato dal fatto che spesso è efficace una cura per i tumori precedentemente incurabili, e che non ci sono ulteriori costi per la terapia del cancro in quei pazienti che guariscono.

Speriamo di iniziare una sperimentazione clinica entro la fine del prossimo anno, 2019, ed i nostri sforzi attuali sono concentrati sulla produzione di dati per agenzie di regolamentazione che li assicuro la sicurezza e l'efficacia dei neuroni dopaminergici autologhe. Abbiamo fatto iPSCs da ciascuno dei 10 pazienti nello studio iniziale e criteri di rilascio rigidi sviluppati per le cellule utilizzate per il trapianto. Ci aspettiamo che il costo del trattamento ogni paziente ad essere elevato, ma non oltre le attuali terapie CAR-T, e come immunosoppressione non sarà richiesto, i costi delle cure post-trapianto saranno molto meno che per gli approcci cellulari senza eguali. Se avremo successo, il ripristino della salute per le persone che vivono con PD sarà inestimabile.

 


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