Ultimo aggiornamento: agosto 17, 2026
Progressi e prospettive nelle cellule staminali per la rigenerazione della cartilagine
Le caratteristiche istologiche della cartilagine richiamano l'attenzione sul fatto che la cartilagine ha una scarsa capacità di autoripararsi a causa della mancanza di afflusso di sangue, nervi, o linfangione. Le cellule staminali sono emerse come un’opzione promettente nel campo dell’ingegneria dei tessuti cartilaginei e della medicina rigenerativa e potrebbero portare alla riparazione della cartilagine. Molte ricerche hanno esaminato la rigenerazione della cartilagine utilizzando cellule staminali. Tuttavia, sia il potenziale che i limiti di questa procedura rimangono controversi. Questa recensione presenta una sintesi delle tendenze emergenti per quanto riguarda l’utilizzo delle cellule staminali nell’ingegneria dei tessuti cartilaginei e nella medicina rigenerativa. In particolare, si concentra sulla caratterizzazione delle cellule staminali della cartilagine, la differenziazione condrogenica delle cellule staminali, e le varie strategie e approcci che coinvolgono le cellule staminali che sono state utilizzate nella riparazione della cartilagine e negli studi clinici. Basato sulla ricerca sulle tecnologie dei condrociti e delle cellule staminali, questa recensione discute il danno e la riparazione della cartilagine e l'applicazione clinica delle cellule staminali, con l’obiettivo di aumentare la nostra comprensione sistematica dell’applicazione delle cellule staminali nella rigenerazione della cartilagine; inoltre, vengono discusse diverse strategie avanzate per la riparazione della cartilagine.
1. Introduzione
Difetti della cartilagine, la malattia più comune delle articolazioni, può causare gonfiore, Dolore, e conseguente perdita della funzione articolare [1]. La capacità di autoriparazione della cartilagine è limitata a causa della sua struttura unica, poiché manca l'apporto di sangue, nervi, e linfangione; la cartilagine assorbe gli integratori principalmente dal liquido sinoviale. Perciò, lesione traumatica della cartilagine articolare e osteoartrosi precoce (OA) causare dolore, accelerare l'artrosi, e causare gravi disfunzioni. La lesione del menisco provoca dolore ai pazienti, limita il loro movimento, e può accelerare la comparsa e lo sviluppo dell’OA. La lesione della cartilagine del disco intervertebrale è una delle principali cause di mal di schiena cronico [2].
Le lesioni della cartilagine e la conseguente degenerazione dei tessuti possono causare malattie croniche a lungo termine; Inoltre, tale danno consuma grandi quantità di risorse mediche [3]. Tuttavia, il campo della medicina rigenerativa ha mostrato sviluppi promettenti nella riparazione della cartilagine danneggiata.
Le cellule seme sono i componenti chiave della medicina rigenerativa, che porta alla guarigione. La cartilagine autologa è il gold standard per le cellule seme della cartilagine nella medicina rigenerativa [4]. Impianto di condrociti autologhi (ACI) è stato ampiamente applicato con effetti clinici confermati in termini di riparazione dei difetti della cartilagine [5, 6]. Poiché la fonte di donatori di condrociti autologhi è limitata, le cellule devono essere amplificate in monostrati in vitro prima dell'impianto per soddisfare i requisiti di riparazione. Tuttavia, l'espansione dei monostrati può causare una rapida dedifferenziazione dei condrociti, portando alla perdita del fenotipo cellulare originale [7]. Rispetto alle normali cellule cartilaginee, i condrociti dedifferenziati hanno maggiori probabilità di generare cartilagine fibrosa anziché cartilagine ialina; quest'ultimo ha migliori proprietà biomeccaniche ed è più durevole. Tuttavia, il trapianto autologo di cartilagine richiede un secondo intervento chirurgico e aumenta il rischio di lesioni alla cartilagine sana nell’area donatrice. I condrociti mantengono il loro fenotipo quando coltivati in vivo con citochine in tridimensionale (3D) culture [8, 9]. Tuttavia, l’applicazione clinica della riparazione autologa dei condrociti è limitata.
Cellule staminali hanno il potenziale di autorinnovamento e differenziazione in più linee cellulari. Le cellule staminali possono essere suddivise in tre categorie principali: cellule staminali embrionali (ESC), cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), e cellule staminali adulte [10]. Gli ESC derivano dalla massa cellulare interna degli embrioni allo stadio di blastocisti [11]. Le iPSC possono essere derivate da cellule somatiche tramite riprogrammazione genetica [12]. Le cellule staminali adulte vengono isolate da vari tessuti adulti [13]. Le ESC e le iPSC sono cellule pluripotenti che si differenziano in cellule di tutti e tre i lignaggi: ectoderma, mesoderma, ed endoderma [14]. Le cellule staminali adulte si suddividono in cellule staminali multipotenti e unipotenti; le cellule unipotenti possono differenziarsi solo in un tipo cellulare, come le cellule staminali satellitari o le cellule staminali epidermiche. Le cellule multipotenti possono differenziarsi in diversi tipi cellulari in un unico lignaggio; Per esempio, cellule staminali mesenchimali (MSC) possono differenziarsi in osteoblasti, condrociti, e cellule adipose [13]. La capacità di autorinnovamento e il potenziale di differenziazione multipla delle cellule staminali, come gli ESC, iPSC, e MSC, sono stati ampiamente studiati nel campo della rigenerazione dei tessuti. Inoltre, gli studi che coinvolgono le MSC sono stati pienamente applicati in ambito clinico [15]. In questa recensione, ci concentriamo sul meccanismo delle lesioni della cartilagine, sulle strategie di trattamento e sugli studi sulle cellule staminali nel campo della rigenerazione della cartilagine.
2. Caratterizzazione delle cellule staminali della cartilagine
Basato sulla teoria della riparazione continua del danno, Dowthwaite et al. furono i primi a descrivere le cellule staminali della cartilagine (CSC) sulla superficie della cartilagine articolare [16]. Hanno scoperto che le CSC e la fibronectina hanno una stretta interrelazione. Inoltre, hanno dimostrato che le CSC hanno un'elevata efficienza nella formazione di colonie e possono esprimere Notch 1, che gioca un ruolo importante nei primi passi nella segnalazione di notch, inducendo la condrogenesi [17].
Le CSC esistono anche nei pazienti con OA allo stadio terminale [18], e le cellule con potenziale condrogenico possono migrare rapidamente nella cartilagine danneggiata per sottoregolare l'espressione di Runx-2, un fattore di trascrizione osteogenico, e migliorare l'espressione di Sox-9, un fattore di trascrizione condrogenico. Regolando Runx-2 e Sox-9 per inibire l'osteogenesi nella cartilagine danneggiata, Le CSC possono facilitare la condrogenesi per migliorare l’autoriparazione della cartilagine [19]. Il potenziale di sintesi della matrice delle CSC può essere aumentato senza alterare la loro capacità migratoria. Mentre le cellule cartilaginee di solito esistono sulla superficie della cartilagine [16, 18], Yu et al. trovato dentro 2014 che le CSC esistono anche nella zona profonda della cartilagine [20]; un terzo della superficie contiene più cellule staminali cartilaginee rispetto a due terzi dell'area profonda.
Regioni diverse hanno modelli di espressione genica distinti e potenziale di differenziazione specifico, e queste caratteristiche possono essere correlate alle proprietà uniche delle cellule staminali della zona superficiale e profonda, partecipando così all’omeostasi della cartilagine articolare. Zhou et al.. lo ha dimostrato, rispetto ai condrociti, le cellule staminali della cartilagine possono sovraesprimere chemochine come l'interleuchina-8 (IL-8) e ligando del motivo CC 2 (CCL-2). Tuttavia, durante la coltivazione del pellet, il contenuto di glicosaminoglicani (BAVAGLIO) è inferiore a quello delle cellule cartilaginee [21]. Le CSC sovraesprimono le chemochine, che aumenta le cellule immunitarie. Inoltre, mediano l'infiammazione durante i processi di danno e riparazione della cartilagine. Dopo l'induzione condrogenica, possono essere rilevati il collagene di tipo II e l'aggrecano (ma non il collagene di tipo X), che differisce dalle cellule staminali del midollo osseo (BMSC) [22]. Tuttavia, il collagene di tipo X è strettamente correlato alla degenerazione e all’invecchiamento della cartilagine [23]. Nel frattempo, l'induzione di BMSC e CSC nei condrociti in vitro ha maggiori probabilità di portare all'ipertrofia cellulare. Diversi studi hanno riportato che le CSC hanno un effetto migliore dei sinoviociti in termini di induzione della cartilagine in vitro [21]. Questi risultati suggeriscono che le CSC potrebbero avere un potenziale più forte delle MSC (BMSC e sinoviociti) per l'induzione della cartilagine.
In 2016, Jiang et al. hanno studiato ulteriormente le cellule staminali derivate dalla cartilagine umana e il loro potenziale nell'applicazione clinica della riparazione del tessuto cartilagineo [24]. Utilizzando esperimenti in vitro e in vivo, hanno confrontato la capacità condrogenica delle cellule staminali della cartilagine che erano state coltivate in condizioni diverse. L'hanno trovato, nella bassa densità, bidimensionale a basso contenuto di glucosio (2DLL) medio, le cellule staminali della cartilagine possono differenziarsi spontaneamente in cartilagine, senza essere indotto, che supporta il potenziale per applicazioni cliniche. Uno degli studi in vivo incluso 15 pazienti sottoposti a intervento chirurgico di riparazione della cartilagine con cellule progenitrici della cartilagine, ciascuno dei quali presentava un'area danneggiata di 6–13 cm2. Recentemente, Huang et al.. trovato cellule staminali nel menisco [25]. Hanno confrontato diverse caratteristiche delle cellule stromali derivate dal menisco, BMSC autologhe, e fibrocondrociti, compresa la loro morfologia, proliferazione, formazione di colonie, immunocitochimica, e multidifferenziazione. Sia le cellule stromali derivate dal menisco che le BMSC hanno un marcatore correlato alle cellule staminali. Inoltre, possono differenziarsi in osteociti, adipociti, e condrociti in vitro. Rispetto ai BMSC, Tuttavia, più cellule stromali derivate dal menisco possono differenziarsi in cartilagine, il che significa che sono più efficaci nella condrogenesi.
Canzone et al. cellule staminali isolate dal nucleo polposo (NPSC) e cellule staminali dell'anello fibroso (AFSC) from intervertebral discs [26]. Both disk stem cells can form colonies and express stem cell markers during early cell passages, and each type of stem cell has different characteristics that reflect the tissue function that they represent.
There is a gap between the cell phenotype and the potential for regeneration between regular articular cartilage and induced cartilage formed by differentiated cartilage stem cells. This difference affects the ability to form hyaline cartilage of high quality. Tuttavia, compared with most stem cells, cartilage stem cells have a superior potential for cartilage regeneration [27]. Studies of CSCs are still in the early stage, and further studies are needed to understand their role in cartilage regeneration. Autologous stem cells face similar problems to those of ACI, come il rischio di lesioni alla cartilagine sana, la necessità di una seconda operazione, e una serie di problemi che si presentano durante la riparazione dei difetti della cartilagine. Nel superare problemi di rigetto immunitario cellulare o cellule con bassa immunogenicità, le cellule staminali allogeniche della cartilagine rappresentano un approccio interessante per la riparazione dei difetti della cartilagine [24].
3. Differenziazione condrogenica delle cellule staminali
Le cellule staminali hanno il potenziale per la differenziazione multipla e l'autoreplicazione, rendendoli la scelta ideale per l'uso come cellule seme nell'ingegneria dei tessuti cartilaginei. Un passo importante nell'ingegneria tissutale della cartilagine è l'induzione delle cellule staminali (compresi gli ESC, iPSC, e cellule staminali adulte) nei condrociti. Attraverso l’ingegneria dei tessuti, Le ESC possono essere indotte a formare condrociti che riparano il danno alla cartilagine [54]. Perché le ESC indifferenziate hanno un alto rischio di tumorigenicità e teratoma, è importante utilizzare condizioni di coltura stabili ed efficaci per amplificare le ESC e indurle a differenziarsi in uno specifico lignaggio condrogenico [55]. Molte strategie sono state applicate per indurre la differenziazione delle ESC nel lignaggio condrogenico [56], compreso (1) formazione del corpo embrionale, una strategia che imita la fase iniziale dello sviluppo embrionale come l'ectoderma, mesoderma, ed ectoderma; (2) differenziazione in MSC, un metodo che sfrutta le caratteristiche di esenzione immunitaria e una maggiore sicurezza delle MSC, che facilita l'ingegneria dei tessuti cartilaginei; E (3) l’uso di fattori di crescita e citochine come i membri della famiglia TGF-β (PER ESEMPIO., TGF-β1 e TGF-β2), Famiglia BMP (PER ESEMPIO., BMP-2, BMP-4, e BMP-6), PDGF-bb, IGF-1, e proteina del riccio sonico (SHH). Sono state utilizzate diverse altre strategie simili alle strategie relative alle cellule staminali adulte, come la cocoltura di condrociti o fibrociti, 3Coltura D per modificare il microambiente cellulare, induzione di ipossia, e stimolazione meccanica [54].
Le iPSC possono essere derivate da cellule somatiche attraverso la riprogrammazione genetica [57]. Gli ESC e gli iPSC mostrano autoreplicazione e pluripotenza, con gli iPSC che hanno vantaggi etici distinti rispetto agli ESC. Originariamente, quattro fattori: fattori di trascrizione che legano l'ottamero 3 E 4 (3/4 ottobre), Fattore simile a Kruppel 4 (Klf4), omologo dell'oncogene virale della mielocitomatosi aviaria v-myc (c-myc), e Sox-2: sono stati identificati in un modello murino come coinvolti nella trasformazione dei fibroblasti in iPSC [57]. Dei quattro, Oct3/4 e Sox-2 sono fattori di trascrizione, mentre Klf4 e c-myc sono geni sovraregolati nei tumori [10]. Questa scoperta ha rappresentato una svolta nel campo delle cellule staminali e ha fornito un nuovo strumento nella terapia genica e nell'ingegneria dei tessuti. Da allora, cellule somatiche, fibroblasti, e i condrociti sono stati riprogrammati con successo per diventare iPSC e differenziarsi in una linea condrogenica [58]. Le iPSC derivate dai fibroblasti della pelle possono essere indotte nei condrociti. Inoltre, sulla base del fenotipo HLA, è possibile costruire una libreria iPSC in grado di fornire iPSC allogeniche. Le cellule della libreria possono essere indotte nei condrociti per rigenerare la cartilagine. Questa strategia è vantaggiosa perché limita i costi offrendo allo stesso tempo un’ampia copertura [59]. Rispetto ad altre linee iPSC, la linea iPSC derivata dai condrociti può esprimere quantità maggiori di prodotti del gene aggrecano [60]. Inoltre, l'espressione dei geni correlati alla cartilagine non differisce da quella dei marcatori condrogenici. La tecnologia iPSC offre un modo nuovo e sicuro per riparare la cartilagine. Questo processo richiederà l’ottimizzazione del processo produttivo, una migliore comprensione delle caratteristiche biologiche, e definizione di una strategia di differenziazione per ottenere una linea cellulare simile ai condrociti produttiva e funzionale.
Le MSC sono considerate le cellule più promettenti per la rigenerazione della cartilagine mediante trapianto cellulare, e sono stati applicati clinicamente [61]. Le MSC che si differenziano in condrociti sono indotte da molecole, citochine (che sono principalmente fattori di crescita), e il microambiente nelle cellule in coltura. La condrogenesi delle MSC può essere suddivisa in tre fasi [62]. Primo, le cellule staminali si condensano e si verificano interazioni cellula-cellula. Le MSC iniziano ad esprimere molecole di adesione, come la N-caderina, tenascina-C, e molecola di adesione delle cellule neurali (N-CAM). La condensazione delle MSC è cruciale durante la fase iniziale della condrogenesi. Poi, vengono attivati i mediatori della trascrizione, come le proteine morfogenetiche ossee (BMP), Sox-9, PTHrP/IHH, e le vie di segnalazione dell'FGF [63]. Finalmente, matrice extracellulare (ECM) e si formano le cellule precartilaginee. Segue la formazione della precartilagine, le cellule pericondriali proliferano rapidamente, secernono più ECM, e differenziarsi completamente.
I condrociti maturi si localizzano nel tessuto cartilagineo. La capacità dei condrociti di mantenere il proprio fenotipo è strettamente correlata alle condizioni del microambiente locale. [64], compreso il tipo di matrice extracellulare 3D, condizioni ipossiche, carico meccanico, e struttura morfologica specializzata [65]. Allo stesso modo, Le MSC richiedono condizioni specifiche per differenziarsi in condrociti. La cocoltura di condrociti e MSC è un nuovo modo di coltivare le cellule in modo che i condrociti possano indurre MSC, e le MSC possono promuovere la proliferazione dei condrociti [66].
4. Meccanismi e trattamento delle lesioni della cartilagine
4.1. Cartilagine articolare
Il danno alla cartilagine articolare può verificarsi a causa di lesioni violente, malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide (RA), o malattie degenerative delle articolazioni come l'OA. Diversi importanti meccanismi legati alla comparsa e allo sviluppo del danno e della degenerazione della cartilagine includono reazioni infiammatorie che modificano il fenotipo dei condrociti, la perdita dei componenti dell’ECM, e danno e refactoring dell'unità cartilagineo-ossea [67]. Le citochine infiammatorie svolgono un ruolo importante nella progressione della degenerazione della cartilagine, e il blocco di alcune citochine infiammatorie può ritardare la degenerazione della cartilagine. Le citochine infiammatorie sono secrete dalle cellule mononucleate, che inducono iperplasia della membrana sinoviale [68]. Gli studi hanno suggerito che le reazioni infiammatorie esistono solo nel tessuto sinoviale, ma studi recenti hanno confermato anche la comparsa di infiammazioni della cartilagine. I condrociti vengono separati in vitro dall'ipertrofia della cartilagine articolare degenerata [69]. Il cambiamento nel fenotipo dei condrociti impedisce loro di produrre componenti della matrice extracellulare della cartilagine, come proteoglicani e collagene di tipo II, che sono necessari per mantenere le caratteristiche biologiche delle cellule cartilaginee. Al contrario, i condrociti possono ridurre la percentuale di proteoglicani e produrre più collagene di tipo X, che è legato alla senescenza cellulare [70]. La cartilagine articolare e l'osso subcondrale formano un'unità organica cartilagine-osso inseparabile; Infatti, il danno e la degenerazione della cartilagine articolare causano sicuramente la distruzione dell'osso subcondrale [71]. Inoltre, la separazione della cartilagine articolare e dell'osso subcondrale provoca l'osteocondrite dissecante (DOC).
Le strategie di trattamento per le lesioni della cartilagine articolare includono strategie di trattamento palliativo, strategie di debridement artroscopico e di trattamento dell’artroplastica, e strategie di trattamento rigenerativo.
Le strategie di trattamento palliativo comprendono principalmente la fisioterapia (stimolazione termica ed elettrica, ultrasuoni ad alta intensità, campi elettromagnetici pulsati, onde millimetriche, ultrasuoni, e terapia laser a basso livello), programmi di perdita di peso e rafforzamento muscolare, e farmaci (la glucosamina e la condroitina sono usate come trattamenti per i difetti della cartilagine, e sebbene nessuno dei due farmaci venga utilizzato per alleviare i sintomi, è stato dimostrato che invertono o sospendono la progressione della degenerazione della cartilagine). Strategie di trattamento iniettivo, rispetto alla chirurgia, offrono comodità e basso rischio. Il materiale iniettato può avere un effetto diretto sulla cartilagine articolare e rimanere a lungo nella cavità articolare. A causa di queste caratteristiche, Sono stati riportati molti studi diversi sulle strategie di trattamento iniettiva della cavità articolare, pertinente, Per esempio, al plasma ricco di piastrine (PRP) [72, 73], strategie di somministrazione dei farmaci [74], stabilizzazione dei polifenoli del collagene della cartilagine contro la degradazione, azione del recettore IL-1 come antagonista contro il metabolismo della lubricina e la degenerazione della cartilagine, le attività della rapamicina [75], alendronato [76], acido ialuronico [77], proteina morfogenetica ossea-7 [78], e lidocaina [79], che riducono i condrociti vivi e modificano l'espressione genica di COL II e aggrecano, e iniezioni di steroidi intrarticolari [80]. Il debridement artroscopico viene utilizzato principalmente nella fase medio-tardiva della degenerazione della cartilagine articolare. Sebbene lo sbrigliamento artroscopico come trattamento dell’OA del ginocchio sia stato ampiamente adottato come opzione chirurgica, la sua efficacia è stata controversa [81–83].
Il debridement artroscopico comprende il lavaggio della cavità articolare, nefrectomia parziale del menisco, la rimozione dei corpi sciolti, rimozione della membrana sinoviale, condroplastica, e resezione degli osteofiti. Gli studi hanno dimostrato che lo sbrigliamento artroscopico può alleviare i sintomi a breve termine, soprattutto nei pazienti con OA con dolore acuto e pazienti con corpi sciolti nella cavità articolare. L’artroplastica è stata ampiamente utilizzata nel trattamento delle lesioni della cartilagine articolare in stadio avanzato, con sostituzione solitamente del ginocchio o dell'anca [84].
4.2. Menisco
Il menisco è composto da fibre laterali e tessuti condroidi mediali trasparenti. Disperde la pressione tra le piattaforme della tibia e il condilo femorale. Il danno al menisco è spesso dovuto a violenza diretta e può anche riflettere una degenerazione cronica [85]. Come una lesione alla cartilagine, la lesione del menisco mostra limitazioni nell'autoriparazione. Solo la fibra laterale, che ha un apporto di sangue, può essere cucito, ma il danno a questa fibra è piuttosto raro. Oltre a causare un movimento limitato dell'articolazione del ginocchio, La lesione del menisco modifica anche la struttura meccanica dell’articolazione, accelerando la degenerazione della cartilagine al suo interno. Il trattamento più comunemente utilizzato per la lesione del menisco è la sutura o resezione artroscopica. Questa procedura può fornire la migliore stabilità meccanica nel menisco e la più forte forza legante nell'area danneggiata. Le lesioni del menisco che non possono essere suturate vengono generalmente trattate mediante merotomia del menisco e resezione del menisco [86]. Il trapianto di menisco allotrapianto e materiali sintetici sono stati applicati clinicamente e hanno mostrato una migliore prevenzione della degenerazione dell'articolazione del ginocchio rispetto alla resezione del menisco [87, 88]. Numerosi rapporti che descrivono l’uso dell’ingegneria tissutale associata alle cellule staminali per trattare le lesioni meniscali hanno dimostrato vantaggi nella rigenerazione del menisco, mostrando risultati promettenti per futuri trattamenti per le lesioni del menisco [89, 90].
4.3. Disco intervertebrale
Molti pazienti avvertono mal di schiena (prevalenza una tantum fino a 84%) [91]. Sebbene il mal di schiena sia una malattia complessa che può essere influenzata da molteplici fattori, la maggior parte del dolore alla schiena nei pazienti è causato da lesioni acute e degenerazione del disco intervertebrale [92]. Il disco intervertebrale è formato dal nucleo interno del nucleo polposo (NP) e la fibrosi dell'anello, che circonda il NP. Il primo è costituito da cellule del disco intervertebrale simili ai condrociti, collagene non organizzato, e componenti della matrice simili a gel ricchi di proteoglicani. NP è costituito da fibre di collagene parallele che formano una disposizione circolare e da cellule simili ai fibroblasti [93]. Le lesioni più acute dovute alla forza meccanica provocano la rottura dell'anello fibroso, e la NP erniata opprime i tessuti circostanti, con conseguente sintomi clinici. La patogenesi della degenerazione del disco intervertebrale non è chiara; Tuttavia, l’aumento del tasso di morte delle cellule del disco intervertebrale, perdita dell'ECM, cambiamento del fenotipo delle cellule del disco intervertebrale, e si ritiene che un'eccessiva reazione infiammatoria svolga un ruolo chiave nella degenerazione del disco intervertebrale [94].
Il danno acuto e la degenerazione delle articolazioni lombari vengono trattati principalmente con trattamenti conservativi o chirurgici. Se il trattamento conservativo fallisce, si può tentare un intervento chirurgico per alleviare la neurothlipsis. Tuttavia, questi interventi sono focalizzati sull’alleviare i sintomi, piuttosto che costituire un trattamento rigenerativo. Negli ultimi anni, l'introduzione e lo sviluppo di terapie biorigenerative hanno ritardato la degenerazione del disco intervertebrale e consentito la riparazione dei tessuti (i.e., Riparazione e rigenerazione dell'ECM). Le terapie biorigenerative includono la terapia genica, targeting dei fattori biologici, microRNA (miRNA) trattamento [95], e ingegneria dei tessuti basata sulle cellule staminali [2, 61]. Tra quelle terapie biorigenerative, l'iniezione percutanea di MSC è stata utilizzata clinicamente e ha avuto un effetto notevole nel migliorare il dolore discogenico [96]. Queste tecnologie possono modificare il metabolismo nel microambiente dei dischi intervertebrali e consentire la rigenerazione dei tessuti dei dischi intervertebrali, pur mantenendo la biomeccanica originale della colonna vertebrale [97]. Sebbene pochi studi clinici abbiano esaminato l’iniezione di MSC, hanno dimostrato la loro sicurezza e fattibilità per migliorare il dolore discogenico. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche cliniche per supportare questi benefici [2].
5. Medicina rigenerativa nella riparazione della cartilagine
5.1. Microfrattura
La teoria della microfrattura nella rigenerazione della cartilagine articolare si basa sul presupposto che le cellule staminali pluripotenti, che sono principalmente BMSC del midollo osseo, può raggiungere l'area danneggiata dallo spazio di microfrattura [98]. Alla fine della procedura, è importante valutare se sono presenti granuli di grasso fuoriusciti dal midollo osseo per verificare la corretta profondità del foro. Si ritiene che la tecnologia della microfrattura funzioni meglio quando l'area danneggiata è di 2–4 cm2 [99]. Questa tecnologia sfrutta la capacità multipotente delle cellule staminali e realizza la riparazione della cartilagine a basso costo e con pochi danni chirurgici. Tuttavia, il metodo provoca la formazione di cartilagine fibrosa nel tessuto riparato, piuttosto che la cartilagine ialina presente nella normale cartilagine articolare, che influisce sulla prestazione biologica [4, 100].
5.2. Mosaicoplastica
Mosaicoplastica, noto anche come trapianto osteocondrale autologo, utilizza tappi osteocondrali rimossi da una regione non portante dell’articolazione per riempire l’area danneggiata. Applicato per la prima volta 1997, La mosaicoplastica non è strettamente considerata una tecnologia rigenerativa, e corre anche il rischio di un fallimento precoce del trapianto. Inoltre, questa tecnologia può solo riparare le aree danneggiate < 4 cm2 [101]. La cartilagine che si forma nell'area danneggiata dal trapianto osteocondrale autologo è la stessa cartilagine ialina della cartilagine normale. La tecnologia della mosaicoplastica offre risultati migliori rispetto alle riparazioni delle microfratture, ma l'ACI a sua volta presenta più vantaggi della mosaicoplastica [102].
5.3. Impalcatura
L'uso di impalcature può fornire un microambiente 3D per le cellule cartilaginee, risolvere il problema della differenziazione dei condrociti nelle colture monostrato. L'impalcatura previene la perdita di condrociti, che crescono in un'impalcatura orientata che simula la normale disposizione dei condrociti e forma così una struttura bionica [103]. Attraverso le loro proprietà meccaniche, gli scaffold possono fornire benefici ai pazienti nella fase iniziale di riabilitazione. L'impalcatura è uno dei componenti più importanti dell'ingegneria dei tessuti [104]. Combinato con varie citochine legate alla cartilagine, può essere utilizzato per produrre cellule staminali autologhe per completare lo stato di riparazione dei tessuti nella regione danneggiata, comprese le cellule staminali del sangue, liquido sinoviale, tessuti sinoviali, e cartilagine. Le cellule staminali caricate sullo scaffold possono essere indotte in vivo in un microambiente specifico. Con il continuo sviluppo della scienza dei materiali e l’applicazione della tecnologia di stampa 3D al campo dell’ingegneria dei tessuti, la riparazione della cartilagine combinata con materiali da impalcatura offre una promettente direzione futura per la cartilagine articolare, menisco, e riparazione del disco intervertebrale [105, 106].
5.4. ACI e MACI
Applicato per la prima volta 1994, L'ACI è stato ampiamente segnalato con il suo soddisfacente lungo termine, risultati clinici a medio termine e risonanza magnetica (risonanza magnetica) risultato [5]. I pazienti che ricevono ACI sono generalmente <50 anni, e l'area del danno è >1 cm2, e la lesione della cartilagine è un tipo causato da trauma acuto [107]. Rispetto alla fase preliminare, L’ACI ha esplorato molte più indicazioni rispetto a prima. È piuttosto difficile che la riparazione del danno cartilagineo sia stata segnalata con una migliore efficacia clinica, come nei pazienti con intervento chirurgico di riparazione della cartilagine fallito [108], OA in fase iniziale [109], età avanzata [110], lesioni femoro-rotulee complesse [111], lesioni osteocondrali profonde, e disturbo ossessivo compulsivo [112]. Peterson et al. riassunto 224 pazienti con danni alla cartilagine che erano stati trattati con ACI in passato 20 anni [113]. I punteggi soggettivi hanno un aumento significativo rispetto al tempo preoperatorio. Anche il rapporto lo sottolinea 74% dei pazienti si sente meglio o stabile e 92% dei pazienti è soddisfatto del trattamento ricevuto. Nonostante le cisti subcondrali, osteofiti, edema del midollo osseo, e altri effetti collaterali comuni, ACI ha ancora un eccellente risultato clinico nel lungo periodo. Tuttavia, anche questa procedura presenta diversi difetti, come una seconda incisione durante l'acquisizione del cerotto periostale, ipertrofia nell’area riparata, e perdita di condrociti [114]. È stato riportato che l’utilizzo della membrana di collagene I o III invece del cerotto periostale può evitare una seconda incisione e ridurre il tasso di incidenza dell’ipertrofia. MACI può evitare il problema della perdita cellulare con la coltura 3D della cellula. Ma non importa ACI o MACI, il mantenimento del fenotipo dei condrociti è ancora un problema importante durante la coltura cellulare. Rispetto alla coltura monostrato prolungata in ACI, MACI può fornire un microambiente di coltura 3D per l'adesione dei condrociti, proliferazione, e la secrezione della matrice per mantenere il fenotipo dei condrociti [115]. È stato riferito che il microambiente della cultura 3D [65] e cocultura [116] delle cellule staminali con condrociti possono fare meglio nel mantenimento del fenotipo dei condrociti, che è il punto chiave per determinare gli effetti clinici di ACI e MACI, che necessita di ulteriori studi in futuro.
5.5. Cellule staminali e effetto delle cellule staminali sulla riparazione della cartilagine
Negli ultimi dieci anni, il trattamento basato sulle cellule staminali è stato applicato ampiamente, e il numero di studi su questo argomento è aumentato rapidamente. Oggi, tale trattamento è un ramo importante della medicina rigenerativa. Le cellule staminali hanno due effetti: hanno il potenziale per la differenziazione multipla e hanno capacità paracrine e immunomodulatorie, che sono entrambe caratteristiche importanti nella rigenerazione della cartilagine utilizzando le MSC [117, 118]. Il fatto che le cellule staminali possano differenziarsi in cellule cartilaginee e che un'impalcatura possa essere utilizzata per l'attacco delle cellule rende questo sistema utilizzabile per l'ingegneria dei tessuti cartilaginei con cellule staminali in clinica. Studi di laboratorio ed evidenze cliniche dimostrano che le cellule staminali sono un metodo efficace per il trattamento delle lesioni traumatiche della cartilagine ossea [119]. Sebbene l'applicazione di cellule staminali combinate con materiali di impalcatura, utilizzando la tecnologia dell’ingegneria tissutale, può ottenere un effetto di riparazione soddisfacente, nessuno studio ha dimostrato che l’effetto riparatore delle cellule staminali sia migliore di quello dei condrociti. L'applicazione di cellule staminali combinate con scaffold, per l’ingegneria tissutale del danno traumatico alla cartilagine, ha un effetto soddisfacente, ma sono stati riportati scarsi risultati in termini di riparazione della degenerazione della cartilagine OA.
Questo trattamento si basa sugli effetti paracrini e immunomodulatori delle cellule staminali. La maggior parte dei trattamenti per l’OA con cellule staminali prevede iniezioni per inserire cellule staminali nell’area danneggiata della cavità articolare. La lesione del menisco viene trattata con iniezione nella cavità articolare [120, 121], mentre il danno al disco intervertebrale viene trattato con iniezione locale [122, 123]. Anche se il meccanismo non è del tutto chiaro, l'effetto è chiaro, soprattutto per il trattamento dell'OA. Molti rapporti patologici e studi randomizzati e controllati hanno dimostrato effetti terapeutici. Le cellule staminali secernono mediatori che promuovono la crescita endogena, stimolare l’autoproliferazione delle cellule progenitrici, e inibiscono l'apoptosi dei condrociti o la degenerazione della cartilagine, ottenere la rigenerazione e la protezione della cartilagine [124]. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che la risposta infiammatoria nell’area lesa inibisce la riparazione del danno da parte delle cellule staminali endogene o delle cellule progenitrici (come le cellule staminali della cartilagine) [125].
6. Applicazioni cliniche della terapia con cellule staminali nella riparazione della cartilagine
Rispetto a ESC e iPSC, le cellule staminali adulte sono più sicure e vengono quindi utilizzate per prime nella terapia clinica. Le MSC sono le cellule staminali adulte più rappresentative e sono ampiamente utilizzate nella rigenerazione clinica della cartilagine. Le MSC possono derivare da varie fonti, come il midollo osseo, grasso, placenta, sangue del cordone ombelicale, membrana sinoviale, sangue periferico, tendini, e cartilagine. BMSC, ADSC, cellule staminali mesenchimali sinoviali (SMSC), cellule staminali mesenchimali derivate dal sangue periferico (PBMSC), e altre cellule staminali sono state applicate nella riparazione clinica dei danni alla cartilagine con risultati soddisfacenti (Tavolo 1). Tavolo 2 riassume i risultati di una ricerca nel database PubMed per studi clinici che coinvolgono cellule staminali nella rigenerazione della cartilagine, pubblicato da 2000 fino alla fine di giugno 2016. Diversi studi recenti hanno studiato le BMSC allogeniche per il trattamento dell’OA, dimostrando la loro sicurezza ed efficacia nella riparazione della cartilagine. Inoltre, Le ADSC sono state studiate negli ultimi anni in termini di riparazione della cartilagine. Rispetto ai BMSC, Le ADSC presentano alcuni vantaggi nel trattamento del danno alla cartilagine. L’osteoporosi provoca una diminuzione della quantità e della qualità delle BMSC, ma gli ADSC possono essere utilizzati per affrontare questa condizione. La sicurezza della riparazione del danno cartilagineo è maggiore quando la frazione vascolare dello stroma (SVF) non è coltivato in vitro. Dopo l'intervento di liposuzione, tessuto adiposo, sotto forma di rifiuti sanitari, può essere riutilizzato. The most attractive reason for using PBMSCs is that they are easily acquired and require only one-step surgery for cartilage repair. Few studies have described the use of SMSCs and chondrocyte-derived progenitor cells (CDPCs) to repair cartilage damage, and further clinical tests are required to clarify their advantages and disadvantages. CDPCs originate from cartilage tissue and have a superior ability to differentiate into cartilage. Tissues requiring repair generally include the meniscus of the knee joint and talus cartilage; damage to these regions is limited mainly to cartilage damage or early OA. Cells can be delivered using a variety of methods such as simple direct injection of MSCs, or MSCs mixed with hyaluronic acid (HA), PRP, or glue, as well as MSCs combined with scaffold.
Tipo di cellula Sorgente della cellula Posizione Tipo di lesione Portatore della cellula Casi (N) Risultati della descrizione di follow-up
CDPC autologhi, Ginocchio derivato dalla cartilagine AC Difetti della cartilagine Impalcatura di collagene di tipo I/III 15 12 mesi Rispetto alle BMSC, il potenziale condrogenico era migliore Calcificazione ectopica e vascolarizzazione non sono state riscontrate nelle biopsie tissutali di quattro pazienti. I punteggi clinici di tutti i pazienti hanno mostrato un miglioramento; la funzionalità è migliorata e il dolore è stato alleviato. 2016 [24]
BMSC Ginocchio autologo AC OA Iniezione 3 5 anni Aggiornamento di uno studio precedente Il follow-up a lungo termine dell’iniezione di cellule staminali ha mostrato una buona prognosi per i pazienti con OA in stadio iniziale. 2016 [28]
BMSC Ginocchio allogenico AC OA BMSC per iniezione: 15
HA: 15 12 mesi RCT Rispetto al gruppo HA, il recupero funzionale e la qualità della cartilagine rigenerata sono significativamente migliorati nel gruppo BMSC. 2015 [29]
BMSC Ginocchio allogenico AC e OA del menisco Iniezioni a basso dosaggio: 18
Ad alte dosi: 18
HA: 19 2 anni RCT meniscectomia mediale parziale Il dolore all'articolazione del ginocchio è stato alleviato, e la risonanza magnetica ha mostrato la rigenerazione del menisco nel gruppo di cellule staminali. 2014 [30]
BMSC Ginocchio autologo AC OA Iniezione 12 2 anni Aggiornamento di uno studio precedente Il dolore è stato alleviato dopo 1 anno di trattamento, che è continuato per tutto l'anno 2. La risonanza magnetica ha mostrato una migliore qualità della cartilagine nell'anno 2 rispetto all'anno 1. 2014 [31]
BMSC Ginocchio autologo AC OA Difetti della cartilagine Iniezione HA + BMSC: 28
HA: 28 2 anni RCT osteotomia tibiale alta + microfrattura Migliora efficacemente i punteggi dei tessuti sia clinici che di riparazione della cartilagine a breve termine. 2013 [32]
BMSC Caviglia autologa Difetti condrali Membrana di collagene 25 2 anni Trapianto di cellule staminali associato alla matrice Buoni punteggi clinici e nessuna complicanza. 2013 [33]
BMSC Ginocchio autologo AC Difetti cartilaginei Patch periostale iniettato Microfrattura + BMSC + HA: 35
BMSC + toppa: 35 2 anni Microfrattura + BMSC + Gli HA sono paragonabili ai BMSC + toppa, ma minimamente invasivo. 2012 [34]
SMSC ginocchio autologo AC + Difetti della cartilagine del menisco Trapianto artroscopico 10 37–80 mesi 10% siero umano autologo utilizzato per espandere i punteggi MRI delle cellule, Punteggio Lysholm, e l'istologia qualitativa mostrano tutti che il trapianto di SMSC è significativo. 2015 [35]
ADSC Difetti autologhi della cartilagine AC del ginocchio ADSC artroscopici + microfrattura + colla di fibrina: 40
Microfrattura: 40 2 anni I punteggi del dolore e dei sintomi RCT Radiologici e KOOS mostrano un miglioramento più significativo rispetto a quello del gruppo di controllo. 2016 [36]
ADSC Ginocchio autologo AC OA ADSC artroscopiche + colla di fibrina: 20 2 anni I punteggi clinici e MRI mostrano un miglioramento significativo. 2016 [37]
ADSC Ginocchio autologo AC OA Iniezione SVF: 1,128 12–54 mesi Nessun effetto collaterale grave, infezione, o cancro correlato alla SVF. 2015 [38]
ADSC Ginocchio autologo AC OA Iniezione 30 2 anni 4.04 × 106 cellule staminali Efficace per i pazienti anziani con OA del ginocchio. 2015 [39]
ADSC Ginocchio autologo AC OA ADSC artroscopiche: 37
ADSC + colla di fibrina: 17 24–34 mesi Gli esiti artroscopici e clinici sono stati utili per l'OA in entrambi i gruppi. Tuttavia, l'ADSC + il gruppo della colla di fibrina ha ottenuto punteggi ICRS migliori. 2015 [40]
ADSC Ginocchio autologo AC OA precoce ADSC artroscopiche + colla di fibrina: 49 Significare 26.7 mesi Pazienti > 60 anni o con aree di lesioni < 6 cm2 non erano adatti a questo trattamento. 2015 [41]
ADSC Menisco autologo Lesione meniscale ADSC per iniezione + PRP + CaCl2 + HA: 1 18 mesi Il dolore è stato alleviato. risonanza magnetica a 3 mesi dopo il trattamento è emerso che la lesione meniscale era quasi scomparsa. 2014 [42]
ADSC Ginocchio autologo AC OA Ginocchio artroscopico: 37 24–34 mesi I fattori che hanno influenzato il risultato della riparazione sono stati principalmente l’ampia area della lesione e l’elevato BMI. La seconda vista artroscopica ha mostrato 76% riparazione non regolare. 2014 [43]
ADSC Astragalo autologo Lesioni osteocondrali Iniezione Stimolazione del midollo: 26
SVF + stimolazione del midollo: 24 21.9 mesi La stimolazione del midollo con il gruppo SVF ha mostrato risultati migliori rispetto al gruppo con la sola stimolazione del midollo. 2014 [44]
ADSC Ginocchio autologo AC OA Iniezione I: a basso dosaggio (3), dose media (3), ad alte dosi (3)
II: ad alte dosi (9) 6 mesi Dose bassa: 1 × 107 Dose media: 5 × 107 Dose elevata: 1 × 108 Nessun evento avverso. Il gruppo ad alto dosaggio ha mostrato risultati migliori rispetto agli altri gruppi. 2014 [45]
ADSC Ginocchio autologo AC OA ADSC per iniezione + PRP: 91 30 mesi La sicurezza della SVF autologa e delle iniezioni locali percutanee è stata dimostrata dalla risonanza magnetica e dal follow-up telefonico. 2013 [46]
ADSC Ginocchio autologo AC OA Iniezione SVF + PRP: 18 24–26 mesi Le ADSC del cuscinetto adiposo infrapatellare sono state utili per alleviare il dolore articolare e migliorare la funzione dell’articolazione del ginocchio. 2013 [47]
ADSC Astragalo autologo Lesioni osteocondrali Microfrattura ad iniezione: 30
Microfrattura + ADSC: 35 21.8 mesi Tra i pazienti sopra 50 anni di età, l’effetto della stimolazione del midollo + Le ADSC erano migliori della sola stimolazione del midollo. >109 La dimensione della lesione mm2 e la cisti subcondrale esistente hanno mostrato risultati di rigenerazione migliori. 2013 [48]
ADSC Ginocchio autologo AC OA ADSC per iniezione + PRP: 25 12 mesi 1.89 × 106 ADSC, 3 mL di PRP ADSC del cuscinetto adiposo infrapatellare sono stati utili per alleviare il dolore articolare e migliorare la funzione dell'articolazione del ginocchio. 2012 [49]
PBSC Ginocchio autologo AC Lesioni condrali Chirurgia a cielo aperto 1 7.5 anni Lembo periostale + la TC e la RM del riallineamento femoro-rotuleo hanno mostrato risultati migliori. Otto mesi dopo l'intervento, la seconda artroscopia ha mostrato che la cartilagine di nuova crescita aveva una superficie liscia. Il paziente tornò a praticare il Taekwondo. 2014 [50]
PBSC Ginocchio autologo AC Iniezione precoce di OA 5 6 mesi PBSC + HA + fattore di crescita + microfrattura Nessun evento avverso e tutti i punteggi clinici sono migliorati. 2013 [51]
PBSC Ginocchio autologo AC Difetti condrali Microfrattura artroscopica + HA: 25
PBSC + microfrattura + HA: 25 2 anni Il gruppo RCT PBSC ha una migliore qualità della cartilagine neonatale rispetto al gruppo di controllo sulle valutazioni istologiche e MRI. 2013 [52]
PBSC Ginocchio autologo AC Difetti condrali Chirurgia aperta 52 6 anni Le PBSC della membrana di collagene sono un modo efficace per riparare grandi lesioni cartilaginee. Questo metodo può essere utilizzato come alternativa all'ACI. 2012 [53]
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Tavolo 2
Tipi di cellule staminali utilizzate clinicamente per la rigenerazione della cartilagine passata e presente. Questa tabella mostra i risultati della ricerca nel database PubMed per gli studi clinici che coinvolgono le cellule staminali nella rigenerazione della cartilagine, pubblicato da 2000 fino alla fine di giugno 2016 (numero di documenti).
Anno Tipo di cella Totale
BMSC ADSC PBSC SDSC CDPC
2002 1 0 0 0 0 1
2004 1 0 0 0 0 1
2005 1 0 0 0 0 1
2007 2 0 0 0 0 2
2008 1 0 0 0 0 1
2010 2 0 0 0 0 2
2011 2 1 1 0 0 4
2012 2 1 1 0 0 4
2013 2 2 2 0 0 6
2014 2 4 1 0 0 7
2015 1 4 0 1 0 6
2016 1 2 0 0 1 4
Totale 18 14 5 1 1 39
Nonostante anni di ricerca, l'uso delle cellule staminali nella rigenerazione della cartilagineon non ha soddisfatto le aspettative. Le MSC possiedono un programma di differenziazione intrinseco per la formazione dell'osso endocondrale [126]. Sebbene i ricercatori cerchino di evitare il destino ipertrofico delle MSC, non possono ancora creare cartilagine ialina articolare senza il fenotipo dei condrociti ipertrofici [69]. Questa sfida deve essere superata per consentire una migliore rigenerazione della cartilagine utilizzando l’ingegneria tissutale basata sulle MSC. Inoltre, l'uso delle cellule staminali nella rigenerazione della cartilagine è limitato alle cellule staminali non trattate o coltivate con moltiplicazione. Sebbene sia stata dimostrata la fattibilità dell'utilizzo delle cellule staminali nella rigenerazione della cartilagine, sono stati riportati pochi studi clinici perché le cellule indotte sono instabili [127] (i.e., degenerano facilmente e portano alla tumorigenesi).
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