Dernière mise à jour: Août 17, 2026
Recherche sur les cellules souches pluripotentes induites à l’ère de la médecine de précision
Takashi Hamazaki Nihal El Rouby Natalie C. Fredette Katherine E. Santostefano Naohiro Terada
Première publication: 18 Janvier 2017 https://est ce que je.org/10.1002/stem.2570
Les progrès récents dans les technologies de séquençage de l'ADN révèlent comment les variations génétiques humaines sont associées à des risques différentiels pour la santé., susceptibilités aux maladies, et les réponses aux médicaments. Ces informations devraient désormais aider à évaluer les risques individuels pour la santé., concevoir des plans de santé personnalisés et traiter les patients avec précision. C'est toujours un défi, cependant, comprendre comment de telles variations génétiques provoquent des altérations phénotypiques dans la pathobiologie et la réponse au traitement. Cellule souche pluripotente induite par l'homme (iPSC) les technologies apparaissent comme une stratégie prometteuse pour combler les lacunes dans les connaissances entre les études d’association génétique et les mécanismes moléculaires sous-jacents. Les percées dans les technologies d’édition du génome et l’amélioration continue des techniques de différenciation iPSC rendent particulièrement cette direction de recherche plus réaliste et pratique.. Des études pionnières ont montré que les CSPi dérivées de diverses maladies monogéniques peuvent fidèlement récapituler les phénotypes de maladies in vitro lorsqu'elles sont différenciées en types de cellules pertinents pour la maladie.. Il a été démontré qu'il était possible de récapituler partiellement les phénotypes de maladies., même en cas de maladies à apparition tardive et polygéniques. Plus récemment, Il a été démontré que les iPSC valident les effets des polymorphismes mononucléotidiques liés à la maladie et au traitement, identifiés grâce à une analyse d'association à l'échelle du génome.. Dans cette revue, nous discuterons de la manière dont la recherche iPSC contribuera davantage à la santé humaine dans l'ère à venir de la médecine de précision. Cellules souches 2017;35:545–550
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Déclaration d'importance
Chaque personne possède un ensemble unique de variations génétiques qui affectent la susceptibilité et la protection contre les maladies courantes et rares.. Bien que les associations entre la santé humaine et les variabilités individuelles doivent en principe être validées, il est encore difficile de valider les effets sur les processus biologiques réels. Les cellules souches pluripotentes induites par l'homme offrent une opportunité unique de disséquer les rôles des variantes génétiques dans la pathogenèse. Cette revue passe en revue les développements récents sur la manière dont la recherche sur les cellules souches pluripotentes induites contribuera davantage à la santé humaine dans l'ère à venir de la médecine de précision..
Progrès récents dans la recherche sur le génome humain menant à une ère de médecine de précision
Le premier génome humain de référence a été rédigé en 2001 après un effort de collaboration internationale entre les institutions académiques, dans le but de caractériser les variations génétiques à travers le génome humain 1, 2. Après l'achèvement du projet sur le génome humain, des efforts étendus pour cataloguer ces variantes génétiques ont été déployés, dont le premier était le projet international HapMap, qui visait à construire des blocs d'haplotypes des variations génétiques les plus courantes, à savoir, polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) à travers les populations humaines 3, 4. Le 1000 projet génomes (http://www.1000genomes.org/) caractérisé des variations génétiques communes et rares dans 2,504 des individus de 26 différentes populations utilisant des méthodes basées sur le séquençage de nouvelle génération et des matrices de génotypage denses 5. Avec l’afflux d’informations et la disponibilité des plateformes de génotypage, il est devenu possible d'interroger simultanément des millions de SNP, de centaines à des milliers d'individus, grâce à une analyse d'association à l'échelle du génome (GWAS). Cette approche a révolutionné le domaine de la génétique, permettant de faire de nombreuses associations génétiques à travers un agnostique, approche basée sur des hypothèses. Depuis les premières vagues de publications du GWAS en 2005, 23,058 Les associations de traits SNP ont été publiées dans le National Human Genome Research Institute ‐ European (NHGRI-EBI) totalisation du catalogue 2,502 Etudes GWAS 6
La pharmacogénomique est un domaine dédié à l'identification des déterminants génétiques de la réponse aux médicaments ou des effets indésirables et est essentielle au concept de médecine de précision., ce qui implique l'utilisation du génotype pour guider la sélection des médicaments. Malgré une époque fructueuse de découvertes GWAS en pharmacogénomique, bon nombre de ces variantes n’ont pas encore été utilisées en clinique. Un obstacle majeur à la mise en œuvre de la pharmacogénomique est le lien mécanistique sous-jacent inconnu.(s) entre le phénotype de réponse aux médicaments et le génotype. Alors que certains SNP sont localisés dans des gènes biologiquement pertinents pour le phénotype étudié, la majorité des variantes se trouvent dans des zones non codantes du génome, où un lien direct avec le phénotype est inconnu et un rôle dans la régulation des gènes est présumé. Décrypter le rôle des signaux génétiques associés pour révéler comment ces variantes fonctionnent au niveau moléculaire et cellulaire est crucial pour une compréhension claire du processus pathologique et la mise en œuvre de la médecine personnalisée..
Dans 2015, l'administration Obama a annoncé le lancement d'une initiative de médecine de précision par les National Institutes of Health 7, 8 (https://www.nih.gov/precision-medicine-initiative-cohort-program) Dans cette initiative, des études de cohorte à grande échelle seront menées pour intégrer le mode de vie individuel, environnement, et informations génomiques, construire une base de connaissances complète qui peut prédire le risque de maladie individuelle et la réponse aux traitements. Le séquençage du génome et la caractérisation de la variabilité génétique ont été des premiers pas vers les objectifs de la médecine de précision consistant à utiliser des données individuelles pour diagnostiquer, traiter, and predict response to medical treatments. With the advent of high throughput‐next generation sequencing technologies and rapidly declining costs, it is feasible to perform whole genome, whole exome (protein coding), and transcriptome (RNA transcript) sequencing to probe the associations with phenotypic traits/disease conditions. En plus, integrating multidimensional‐omics data (PAR EX., génomique, transcriptomics, epigenomics, protéomique, et métabolomique) holds promise to elucidate biological interactions involved in complex diseases and to shed light on important genetic variants that may be missed with genetic approaches due to lack of strict statistical significance.
Bien que les associations entre la santé humaine et les variabilités individuelles doivent en principe être validées, il est encore difficile de valider les effets sur les processus biologiques réels. L'utilisation de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) is an attractive system for modeling genetic variants to study molecular consequences in a relevant cell type. La technologie iPSC reprogramme une cellule somatique pleinement mature en une cellule souche pluripotente qui conserve toutes les caractéristiques génétiques d'un patient individuel. Ces CSPi peuvent ensuite être différenciées en plusieurs types de tissus différents (pour une liste croissante de jalons validés en matière de différenciation tissulaire, voir Cellule Cellule souche 18, Mars 2016) 9, 10. Les systèmes d'édition génétique tels que CRISPR‐CAS9 ou TALEN élargiront les études visant à élucider les mécanismes et les conséquences fonctionnelles des variations génétiques 11, 12. Cela peut être fait en éditant des nucléotides uniques, introduire ou inverser des mutations dans les CSPi et observer les changements phénotypiques dans les cellules différenciées en phase terminale.
Les iPSC pour trouver des remèdes aux troubles monogéniques
Les maladies peuvent avoir des étiologies monogéniques ou polygéniques. Maladies monogéniques, causées par l'hérédité d'un seul gène défectueux sont considérées comme rares car la prévalence de chaque maladie est assez faible, généralement moins que 1/10,000 à la naissance. Le nombre de maladies dont le loci génétique causal est connu a doublé au cours des dernières années. 10 ans, comme on le voit dans l'héritage mendélien en ligne chez l'homme (OH MON DIEU) statistiques d'entrée. Amélioration du diagnostic génétique et mise en œuvre de programmes de dépistage (PAR EX., dépistage néonatal et dépistages à haut risque) permettre d'identifier les personnes atteintes d'une maladie aussi rare. Par conséquent, les maladies génétiques rares affectent 350 millions de personnes dans le monde et la prévalence mondiale de toutes les maladies monogéniques à la naissance est d'environ 1/100. Depuis la création des CSPi humaines dans 2007 13, 14, il y a eu une attente extraordinaire quant à l’utilisation des cellules pour modéliser les « maladies humaines dans une assiette » 15, 16. Des études pionnières ont montré que les iPSC dérivées de divers troubles monogéniques peuvent fidèlement récapituler les phénotypes de maladies in vitro lorsqu'elles sont différenciées en types de cellules pertinents pour la maladie. 17, 18. La génération de lignées iPSC à partir de patients atteints de ces maladies monogéniques est une approche utile pour établir un modèle humain in vitro durable et a été démontrée dans de nombreuses études publiées. 19-22. Les efforts de collaboration entre les communautés de recherche ont donné naissance à une variété de lignées d'iPSC spécifiques à des maladies, facilement disponibles via les banques d'iPSC. 23 et les chercheurs pourraient être en mesure de trouver des lignées de cellules souches intéressantes pour mener d'autres études mécanistiques ou appliquer directement les cellules pour le criblage de médicaments..
Bien que de nombreuses découvertes importantes aient été faites sur les maladies monogéniques grâce à la recherche iPSC, l'une des études les plus passionnantes est un rapport récent sur l'achondroplasie de Yamashita et al.. 24. Surtout, les auteurs ont soigneusement établi une méthode pour différencier les CSPi en chondrocytes afin de former du tissu cartilagineux. Il s’agissait d’une étape cruciale pour Yamashita et al., car le développement de protocoles de différenciation appropriés pour les types de cellules pertinents pour la maladie peut encore être un facteur limitant pour la recherche sur les CSPi. Ils ont réussi à récapituler la formation anormale de cartilage lors de la différenciation in vitro des CSPi provenant de patients atteints d'achondroplasie par rapport à celles de témoins sains.. En outre, lors de la sélection des composés, ils ont montré que les statines, médicaments hypolipidémiants largement utilisés, correction inattendue du cartilage dégradé dans le modèle iPSC. Ce travail exemplaire récapitule clairement les processus pathologiques dans une assiette et démontre l'utilité et la promesse des modèles iPSC pour découvrir de nouveaux traitements pour les troubles monogéniques rares..
En plus de la différenciation monocouche bidimensionnelle ou de la différenciation tridimensionnelle de base (3D) différenciation globale, plusieurs groupes ont développé des protocoles sophistiqués de différenciation 3D, souvent appelée « culture organoïde » en raison de leur capacité à former des structures organisées rappelant les organes en développement. Notamment, pour culture organoïde du système nerveux central, Lancaster et coll.. démontré que les iPSC dérivées d'un patient microcéphale formaient en effet un organoïde cérébral plus petit que les iPSC d'un contrôle sain 25. De la même manière, plusieurs techniques de culture organoïde pour les iPSC ont évolué pour générer d'autres types de tissus et d'organes (coupelle optique, glande pituitaire) 26, 27. Indubitablement, ces découvertes révolutionnaires apporteront la complexité nécessaire pour modéliser plus précisément les troubles et permettront de plus grandes opportunités de tests précliniques d'options de traitement pour les cellules humaines in vitro.
iPSC pour définir d'autres variations phénotypiques dans les troubles monogéniques
Dans les troubles monogéniques humains, une mutation génétique unique est principalement responsable du phénotype de la maladie. Dans de nombreux cas, nous pouvons prédire comment une mutation spécifique dans un seul gène affecte la fonction des protéines (PAR EX., activité enzymatique résiduelle), qui est en corrélation avec la gravité et la présentation d'une maladie. C'est, cependant, il reste encore difficile de prédire avec précision les symptômes cliniques, gravité et apparition de la maladie selon le type de mutation. Un exemple de ce défi est la maladie de Gaucher (DG), une maladie autosomique récessive causée par des mutations du gène GBA qui code pour la glucocérébrosidase (GCase) 28. La GCase est une enzyme lysosomale qui catalyse l'hydrolyse du glycolipide glucocérébroside en céramide et glucose.. Les patients atteints de MG présentent un large spectre de symptômes cliniques, notamment une hépatosplénomégalie, déformation osseuse, anomalie hématologique, et symptômes neurologiques. La mutation N370S de la GBA est fréquemment retrouvée dans le type 1 DG, qui présente des symptômes non neuronaux. D'autre part, la mutation L444P est fréquemment retrouvée dans le type 2 ou 3 DG, qui présente des symptômes neurologiques. Les événements de recombinaison du locus GBA avec un pseudogène voisin ont également été associés à des présentations cliniques inhabituelles. 29. Variabilités phénotypiques, cependant, ont été observés chez des patients présentant des mutations GBA identiques, comme entre des paires de frères et sœurs affectées, et même entre vrais jumeaux. Dans un cas de jumeaux monozygotes, l'un était atteint de GD mais l'autre ne présentait aucun symptôme clinique, même avec une faible activité de la GCase 30. En DG, un déficit en GCase conduit à une accumulation du métabolite intermédiaire glucosphingolipides glucosylcéramide, qui est ensuite métabolisée en sphingosine par une GCase extra lysosomale, GB2. intéressant, la suppression de GBA2 dans un modèle de souris GD a permis de sauver des symptômes viscéraux et osseux, suggérant que GBA2 pourrait potentiellement être ciblé pour améliorer certaines manifestations débilitantes de la DG 31.
Dans une autre étude, Awad et coll.. découvert l'implication de dysfonctionnements lysosomal et d'un bloc de l'autophagie au cours du processus neurodégénératif de la MG en utilisant des cellules neuronales dérivées des iPSC de patients de type 2 DG (forme neuropathique). Lors d'un traitement à la rapamycine, la mort neuronale était préférentiellement induite dans les neurones de type 2 GD-iPSC, mais pas taper 1 GD-iPSC. Bien que l'expression du facteur de transcription EB (TFEB), le régulateur principal des gènes lysosomals a été régulé négativement, la surexpression du TFEB n'a restauré que partiellement le processus neurodégénératif dans les neurones de type 2 GD-iPSC 32. Ces résultats représentent une voie prometteuse pour identifier les maladies génétiques et non génétiques. (épigénétique et/ou environnemental) des modulateurs qui influencent les mutations pathogènes. Puisque les iPSC peuvent être générées à partir d’individus ayant divers antécédents génétiques, et les loci génomiques peuvent être ciblés dans les iPSC, Les types de cellules pertinents pour la maladie obtenus à partir de ces iPSC seront un outil indispensable pour valider les mécanismes pathologiques nouvellement proposés et pour cribler les facteurs environnementaux/petits composés afin de moduler les phénotypes de la maladie..
iPSC pour disséquer les rôles des SNP dans les troubles polygéniques et les réponses différentielles aux médicaments
De nombreuses maladies et caractéristiques humaines courantes sont influencées par plusieurs facteurs génétiques et environnementaux.. Les maladies polygéniques résultent de l'héritage additif de multiples polymorphismes subtils, aboutissant à un phénotype affecté. Dans 2016, presque 5,000 les phénotypes de la maladie ont été catalogués et liés aux loci génétiques causals dans OMIM (http://omim.org/statistiques/entrée). GWAS a réussi à identifier des centaines de variantes génétiques associées à diverses conditions et a fourni des informations précieuses sur les diagnostics., pronostic, et optimisation thérapeutique pour les maladies humaines complexes 33. Un exemple de situation commune, une maladie complexe et polyfactorielle est l’hypertension (HTN). Le HTN représente un fardeau sanitaire majeur aux États-Unis. qui affecte environ 80 millions de personnes 34 et le traitement direct des patients totalise près de 40 milliards de dollars par an 35. En plus, HTN augmente le risque de maladies cardiovasculaires avancées telles que les accidents vasculaires cérébraux et l'insuffisance cardiaque. 34, 36 De nombreux agents antihypertenseurs tels que les diurétiques, Inhibiteurs de l'ECA, bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine, les bêtabloquants et les inhibiteurs des canaux calciques sont actuellement disponibles, mais leur efficacité sur la tension artérielle varie selon les individus. GWAS et des études de cas sur des gènes candidats ont identifié plusieurs variantes génétiques susceptibles de réguler la tension artérielle ou de contribuer au processus pharmacologique d’un médicament. 37. Les modèles animaux ont été utilisés de manière intensive pour étudier les maladies systémiques comme le HTN, cependant, ils ne conviennent pas toujours à la compréhension de l’impact biologique des variantes génétiques humaines. Il est également difficile d’obtenir un grand nombre de tissus appropriés au phénotype d’intérêt. (PAR EX., muscle lisse vasculaire ou endothélium) à partir d'une personne possédant un génotype spécifique pour tester les conséquences biologiques ou fonctionnelles de ces variations génétiques. Pour relever de tels défis, Bienne et coll.. construit un référentiel iPSC à partir de 17 Patients HTN, dont les variations du SNP à l'échelle du génome ainsi que les réponses cliniques aux médicaments antihypertenseurs étaient disponibles 38. Les iPSC ont été générées à partir d'un prélèvement sanguin de cellules mononucléées du sang périphérique collectées auprès des participants à l'évaluation pharmacogénomique de la réponse antihypertensive. (POIRE) étude 39 (https://Clinicaltrials.gov/NCT00246519). Bienne et coll.. puis différencié ces CSPi en cellules musculaires lisses vasculaires et quantifié leur contraction en réponse à divers stimuli physiologiques 38. En outre, l'étude a également démontré la capacité des iPSC à récapituler une modification de l'expression de PRKCA associée au SNP. Le SNP rs16960228 a été bien documenté dans plusieurs cohortes GWAS pour être associé à une réponse médicamenteuse hypertensive ainsi qu'à des niveaux d'expression différentiels de PRKCA.. Ces données soutiennent l'applicabilité et la valeur translationnelle des iPSC dans la modélisation des résultats de GWAS..
Un autre exemple de modélisation des maladies cardiovasculaires utilisant des iPSC est présenté par Ebert et al.. 40. Ebert et coll.. étudié un SNP dans le gène codant pour l'aldéhydronéase 2 enzyme, ce qui confère une perte des effets cardioprotecteurs et augmente le risque de maladie coronarienne et de cardiopathie ischémique. Cardiomyocytes (CM) différencié des iPSC dérivées d'une population d'Asie de l'Est génotypée pour un SNP ALDH2* commun (MAF = 0,08), démontré que les CM porteurs du génotype ALDH2* présentaient des niveaux accrus de stress oxydatif et d'accumulation de sous-produit aldéhyde 4HNE. L'accumulation de ces deux sous-produits a entraîné un cycle cellulaire dérégulé et une signalisation de l'apoptose, ce qui a exacerbé les dommages et réduit la récupération cellulaire suite à une provocation ischémique dans les CM des porteurs d'ALDH2*, établissant ainsi les mécanismes cellulaires pour une susceptibilité accrue aux maladies pour un seul SNP.
Enfin, il est bien établi que les différences de sensibilité et de réponse médicamenteuse au HTN et aux multiples maladies polygéniques varient selon le groupe ethnique. (c'est-à-dire, Afro-américain contre. Américain d'Europe occidentale), il sera important de comprendre l'utilité de telles bibliothèques iPSC en fonction de l'origine ethnique. Relever le défi de la diversité génétique des maladies à l’aide des iPSC, Chang et al. ont signalé la construction d'une banque iPSC à partir de populations ethniquement diverses 41. Pris ensemble, ces études démontrent qu'une bibliothèque iPSC avec des SNP définis et des données phénotypiques sera une ressource utile pour valider les effets des SNP identifiés par GWAS et pour faciliter la compréhension mécaniste des conditions physiologiques et pathologiques humaines.
Il est de plus en plus important de comprendre comment des variantes de risque spécifiques contribuent fonctionnellement à la pathogenèse sous-jacente.. Par rapport à la mutation d’un seul gène trouvée dans les maladies monogéniques, les effets des variantes de SNP peuvent souvent être mineurs ou subtils. Il est important d’utiliser des cellules isogéniques pour décoder l’importance de ces variantes génétiques. Progrès récents dans la technologie d’édition du génome (PAR EX., Systèmes CRISPR/Cas9) ont simplifié la capacité de cibler des locus génétiques spécifiques pour des études fonctionnelles. Les méthodes d'édition génétique dans les iPSC ont été examinées en détail ailleurs 42, 43. Soldner et al.. lien fonctionnel démontré entre les variantes de risque de la maladie de Parkinson identifiées par GWAS dans les neurones dérivés de CSPi humaines 44. Ils se sont concentrés sur les SNP à risque associés à la maladie de Parkinson, qui étaient situés dans une α-synucléine (SNCA) région régulatrice basée sur des informations épigénétiques à l'échelle du génome. En établissant des tests de génotypage TaqMan SNP pour la réaction en chaîne par polymérase à transcription inverse quantitative, ils ont pu surveiller des changements subtils dans la transcription allèle spécifique de SNCA entre deux SNP situés dans la région amplificatrice de SCNA. Comme approche de suivi, ils ont éliminé l'allèle unique des SNP à l'aide du système CRISPR/Cas9 pour voir comment les SNP affectent l'expression de SNCA. Ils ont constaté que l'expression spécifique d'un allèle se traduisait grossièrement par une augmentation de l'expression totale de SNCA de 1.06 fois dans les neurones et 1.18 fois dans les précurseurs neuronaux. En outre, La liaison dépendante de la séquence des facteurs de transcription spécifiques au cerveau EMX2 et NKX6-1 sur ce locus a été révélée.
Dans le cadre des études d'association génétique de nouvelle génération (Nouvelle génération) Programme, divers domaines de chercheurs déposent désormais des ressources iPSC, générés à partir d’individus représentant diverses conditions ainsi que de témoins sains, dans le but de suivre les résultats de la génomique fonctionnelle avec des investigations mécanistiques. Le programme vise à générer des lignes iPSC à partir de plus de 1,500 particuliers dont certains sont disponibles via une banque publique iPSC (http://www.wicell.org/home/stem-cell-lines/collections/collections.cmsx). Chaque ligne iPSC est liée aux données cliniques (PAR EX., état lipidique, Intervalle QT et trait cardiaque ECG, HTN pulmonaire) ainsi que l'âge, sexe et origine ethnique. Génotypage SNP, expression génique, et les données d'analyse ‐omics seront disponibles pour ces lignes à l'avenir.
Il est extrêmement important que les lignées iPSC de haute qualité soient également associées à des données génétiques et cliniques de haute qualité.. Cela peut être facilité par de vastes collaborations qui génèrent des phénotypes harmonisés grâce à des critères de diagnostic établis et une définition précise du phénotype., avec pour objectif ultime de réduire la variabilité du phénotype. Plus un phénotype est défini avec précision, plus la probabilité d’identifier le gène coupable et les variantes génétiques est élevée 45. Avec des phénotypes aussi standardisés, l'avancement des découvertes génétiques et leur réplication peuvent être réalisés, qui peut être reporté aux études iPSC en utilisant les tissus pertinents. Une étude d'Akawi et al.. montre que la valeur des informations de séquençage profond est diminuée si elles ne sont pas couplées à des données phénotypiques de haute qualité provenant des patients 46. Une analogie peut être faite ici lorsque nous pensons à la valeur diminuée de l'iPSC si nous ne disposons pas d'un phénotype clinique défini avec précision qui sera finalement traduit en phénotype cellulaire dans une assiette.. Donc, il est de plus en plus important pour les consortiums génétiques collaboratifs d'établir des procédures de vérification du phénotype afin de tirer le meilleur parti de la modélisation iPSC.
iPSC pour comprendre les variations génétiques et phénotypiques au-delà de GWAS
Il a été récemment démontré que des variantes génétiques particulièrement rares, such as homozygous variant defects resulting in rare pathologies, can associate for increased risk of more common maladies as well. Par exemple, having a pathogenic GBA mutation for Gaucher’s Disease (DG) 28 (PAR EX., N370S, L444P) in one allele (carrier) will not usually manifest the full symptoms of GD, but does increase risk for Parkinson’s disease 47, 48. The odds ratio for the GBA mutation in PD was greater than 5, which is unusually high compared to risk loci found from GWAS 49. D'autre part, there is an example where a rare genetic variant has a protective effect on a complex disease. SLC30A8 encodes an islet zinc transporter (ZnT8) and ZnT8 has been known as a key regulator of insulin secretion in pancreatic beta cells. 50. En outre, large scale GWAS identified a common variant (p.Trp325Arg) on SLC30A8 that results in an increased risk for type 2 diabète (DT2) 51-53. Études animales avec cette variante, cependant, a montré des résultats contradictoires pour la pathogenèse du DT2. Des percées ont été réalisées grâce à des études collaboratives internationales, qui visait à trouver des variantes de perte de fonction protectrices contre le DT2. Séquençage des données provenant de plus de 150,000 des personnes ont identifié des individus hétérozygotes pour une variante absurde (p. Arg 138*) dans une cohorte finlandaise présentait un 60% risque réduit de type 2 diabète 54. Récemment, Chen et coll.. a proposé l'approche inverse pour trouver des individus en bonne santé résilients aux formes hautement pénétrantes de troubles génétiques de l'enfance. Ils ont séquencé 874 gènes dans 589,306 génomes et trouvé 13 les adultes étaient porteurs de mutations pour 8 Conditions mendéliennes sévères sans manifestation clinique signalée de la maladie indiquée 55. Cela pourrait être une première étape vers la découverte de variantes génétiques protectrices, et d'autres études mécanistiques sont attendues. Comme discuté ci-dessus, Les iPSC constitueront ici également un outil puissant pour disséquer les mécanismes moléculaires des associations génétiques., nous espérons conduire à de nouvelles découvertes thérapeutiques.
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Conclusion
Rassembler nos connaissances sur la génétique des maladies humaines, nous commençons à réaliser que chaque personne possède un ensemble unique de variantes qui contribuent à la susceptibilité et à la protection contre une variété de troubles. Les phénotypes varient même au sein de maladies monogéniques rares en fonction de leurs types de mutation, fond génétique et facteurs environnementaux. Pour faire progresser la médecine de précision, il deviendra de plus en plus important de disséquer les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces associations génotype-phénotype. Les iPSC humaines offrent une opportunité unique de combler ces lacunes dans les connaissances, et leur utilisation croissante prévue par les chercheurs via les référentiels cellulaires les positionnent comme un réactif crucial pour la prochaine génération d'études génomiques des maladies. (figue. 1).
Chiffre 1
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Tactique des cellules souches pour faire progresser la médecine de précision. Chaque personne possède un ensemble unique de variations génétiques qui affectent la susceptibilité et la protection contre les maladies courantes. & troubles rares. Les CSPi humaines offrent une opportunité unique de disséquer les rôles des variantes génétiques dans la pathogenèse. Abréviation: iPSC, cellules souches pluripotentes induites.
Remerciements
Ce travail a été soutenu en partie par l’Agence japonaise pour la recherche et le développement médical, AMED, Projet de recherche pratique sur les maladies rares/incurables, Instituts nationaux de la santé (GM119977 et DK104194), Association américaine du cœur (16GRNT30980002), et l'Institut des sciences cliniques et translationnelles de l'Université de Floride (UL1TR001427). NCF est bénéficiaire de la bourse postdoctorale T32 DK074367.
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