La recherche de cellules souches pluripotentes induites à l'ère de la médecine de précision

Takashi Hamazaki Nihal El Rouby Natalie C. Fredette Katherine E. Santostefano Naohiro Terada
Première publication: 18 janvier 2017 https://doi.org/10.1002/stem.2570

Les progrès récents dans les technologies de séquençage d'ADN sont révélateurs comment les variations génétiques humaines associent aux risques sanitaires différentiels, la sensibilité aux maladies, et des réactions aux médicaments. Ces informations sont maintenant devrait aider à évaluer les risques pour la santé individuelle, les plans de santé personnalisés de conception et de traiter les patients avec une précision. Il est toujours difficile, toutefois, de comprendre comment ces variations génétiques provoquent des altérations phénotypiques dans pathobiologies et la réponse au traitement. cellules souches humaines pluripotentes induites (IPSC) technologies apparaissent comme une stratégie prometteuse pour combler les lacunes dans les connaissances entre les études d'association génétique et les mécanismes moléculaires sous-jacents. De percées dans les technologies d'édition du génome et l'amélioration continue des techniques de différenciation iPSC sont particulièrement cette direction font de la recherche plus réaliste et pratique. Des études ont montré que d'avant-garde CSPi provenant d'une variété de maladies monogéniques peuvent fidèlement récapituler phénotypes de la maladie in vitro lorsque différenciées en types de cellules pertinentes maladie. Il a été démontré qu'il est possible de récapituler partiellement phénotypes de la maladie, même avec l'apparition tardive et les maladies polygéniques. Plus récemment, CSPi ont été montré pour valider les effets de la maladie et polymorphismes nucléotidiques liés au traitement identifiés par génome large analyse d'association. Dans cette revue, nous verrons comment la recherche COPS va contribuer davantage à la santé humaine à l'époque à venir de la médecine de précision. Cellules souches 2017;35:545-550

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Déclaration de signification
Chaque personne a un ensemble unique de variations génétiques qui affectent la sensibilité et la protection des deux troubles courants et rares. Bien que les associations entre la santé humaine et variabilités individuelles doivent être validées en principe, il est toujours difficile de valider les effets sur les processus biologiques réels. Les cellules souches pluripotentes induites humaines offrent une occasion unique de disséquer les rôles des variants génétiques de la pathogenèse. Cet avis Panoramiques développements récents comment la recherche induite de cellules souches pluripotentes va contribuer davantage à la santé humaine à l'époque à venir de la médecine de précision.

Les progrès récents de la recherche sur le génome humain menant à l'ère de la médecine de précision
Le premier génome humain de référence a été rédigé en 2001 après un effort de collaboration internationale entre les établissements d'enseignement, dans le but de caractériser les variations génétiques dans le génome humain 1, 2. Après l'achèvement du projet du génome humain, efforts étendus pour cataloguer ces variantes génétiques ont été faites, dont le premier est le projet international HapMap, qui visait à construire des blocs d'haplotypes des variations génétiques les plus courantes, à savoir, polymorphismes mononucléotidiques (SNPs) dans les populations humaines 3, 4. le 1000 projet génomes (http://www.1000genomes.org/) caractérisé variations génétiques communes et rares 2,504 les personnes de 26 différentes populations en utilisant des méthodes de séquençage de nouvelle génération à base et des réseaux de génotypage denses 5. Avec l'afflux d'informations et la disponibilité des plates-formes de génotypage, il est devenu possible d'interroger des millions de SNPs simultanément des centaines de milliers de personnes à travers le génome large analyse d'association (GWAS). Cette approche a révolutionné le domaine de la génétique, permettant de nombreuses associations génétiques à fait par un agnostique, approche axée sur nonhypothesis. Depuis les premières vagues de publications dans GWAS 2005, 23,058 les associations SNPs-trait ont été publiés à l'Institut national de recherche sur le génome humain - européen (NHGRI-EBI) Le catalogue total de 2,502 Des études GWAS 6

La pharmacogénomique est un domaine consacré à l'identification des déterminants génétiques de la réponse aux médicaments ou effets indésirables et est la clé du concept de médecine de précision, ce qui implique le génotype en utilisant pour guider le choix des médicaments. En dépit d'une époque féconde des résultats GWAS en pharmacogénomique, beaucoup de ces variantes n'ont pas encore fait à l'utilisation clinique. Un obstacle majeur de la mise en œuvre de la pharmacogénomique est le lien mécaniste sous-jacente inconnue(s) entre le phénotype de la réponse aux médicaments et le génotype. Alors que certains SNPs sont situés dans les gènes biologiquement pertinents pour le phénotype étudié, la majorité des variantes se trouvent dans les zones non codantes du génome, où une connexion directe au phénotype est inconnu et un rôle dans la régulation des gènes est présumé. Décrypter le rôle des signaux génétiques associés pour révéler comment ces variantes fonctionnent à un niveau moléculaire et cellulaire est crucial pour une bonne compréhension du processus de la maladie et la mise en œuvre de la médecine personnalisée.

Dans 2015, l'administration Obama a annoncé le lancement d'une initiative de médecine de précision par les National Institutes of Health 7, 8 (https://www.nih.gov/precision-medicine-initiative-cohort-program) Dans cette initiative, grandes études de cohorte à grande échelle seront menées pour intégrer le mode de vie individuel, environnement, et l'information génomique, pour construire une base de connaissances complète qui peut prédire le risque de maladie individuelle et la réponse aux traitements. Le séquençage du génome et la caractérisation de la variabilité génétique ont été avancées initiales vers les objectifs de la médecine de précision de l'utilisation des données individuelles pour diagnostiquer, traiter, et prédire la réponse aux traitements médicaux. Avec l'avènement des technologies de séquençage à haut débit génération suivante, et baisse des coûts rapidement, il est possible d'effectuer génome, toute exome (codage des protéines), et transcriptome (transcription de l'ARN) séquençage pour sonder les associations avec des caractères phénotypiques / conditions pathologiques. aditionellement, l'intégration des données multidimensionnelle-omiques (par exemple,, génomique, transcriptomique, Epigenomics, protéomiques, et métabolomique) PROMETTEUR d'élucider les interactions biologiques impliqués dans les maladies complexes et de faire la lumière sur les variantes génétiques importantes qui peuvent manquer des approches génétiques en raison de l'absence de signification statistique stricte.

Bien que les associations entre la santé humaine et variabilités individuelles doivent être validées en principe, il est toujours difficile de valider les effets sur les processus biologiques réels. L'utilisation de cellules souches pluripotentes induites (IPSC) est un système attrayant pour la modélisation de variants génétiques pour étudier les conséquences moléculaires dans un type de cellule pertinente. la technologie iPSC reprogramme une cellule somatique pleine maturité dans une cellule souche pluripotente qui conserve toutes les caractéristiques génétiques d'un patient. Ces CSPi peuvent être différenciées en plusieurs différents types de tissus (pour une liste croissante des étapes de différenciation des tissus validées, voir Cell Stem Cell 18, Mars 2016) 9, 10. Les systèmes d'édition de gènes tels que CRISPR-cas9 ou TALEN élargira les recherches visant à élucider les mécanismes et les conséquences fonctionnelles des variations génétiques 11, 12. Cela peut être fait par nucléotides simples d'édition, l'introduction de mutations ou d'inversion dans iPSCs et en observant les changements phénotypiques dans des cellules à différenciation terminale.

CSPi pour trouver des remèdes de troubles monogéniques
Les maladies peuvent avoir des étiologies monogéniques ou polygéniques. Les maladies monogéniques, causés par l'héritage d'un seul gène défectueux sont considérés comme rares parce que la prévalence de chaque maladie est assez faible, généralement moins 1/10,000 à la naissance. Le nombre de maladies avec des locus génétiques de cause à effet connu a doublé au cours de la dernière 10 ans comme on le voit dans l'héritage de Mendel en ligne Homme (OMIM) Les statistiques d'entrée. Amélioration du diagnostic génétique et la mise en œuvre des programmes de dépistage (par exemple,, dépistage néonatal et des projections à haut risque) permettent d'identifier les personnes atteintes de ces maladies rares. Par conséquent, maladies génétiques rares affectent 350 millions de personnes dans le monde et la prévalence mondiale de toutes les maladies monogéniques à la naissance est d'environ 1/100. Depuis la création de l'homme dans CSPi 2007 13, 14, il y a eu une attente extraordinaire d'utiliser les cellules pour modéliser les maladies « dans un plat » de l'homme 15, 16. Des études ont montré que d'avant-garde CSPi provenant d'une variété de troubles monogéniques peuvent fidèlement récapituler phénotypes de la maladie in vitro lorsque différenciées en types de cellules pertinentes maladie 17, 18. Génératrices iPSC de patients atteints de ces maladies monogéniques est une approche utile pour établir un modèle humain in vitro durable et a été démontrée dans de nombreuses études publiées 19-22. Les efforts de collaboration entre les communautés de recherche ont donné une variété de lignes iPSC spécifiques aux maladies facilement disponibles auprès des banques iPSC 23 et les chercheurs pourraient être en mesure de trouver des lignées de cellules souches d'intérêt pour mener d'autres études mécanistes ou appliquer directement les cellules pour le criblage de médicaments.

Bien que de nombreuses découvertes importantes ont été faites pour les maladies monogéniques par la recherche CSPi, l'une des études les plus intéressantes est un récent rapport sur l'achondroplasie par Yamashita et al. 24. Il est important, les auteurs ont soigneusement mis en place une méthode pour différencier iPSCs en chondrocytes pour former un tissu cartilagineux. Ce fut une étape critique pour Yamashita et al., parce que l'élaboration de protocoles de différenciation appropriés pour les types de cellules pertinentes maladie peut encore être un facteur limitant pour la recherche CSPi. Ils ont pu récapituler avec succès la formation de cartilage anormale lors de la différenciation in vitro de CSPi provenant de patients atteints achondroplasie par rapport à ceux de témoins sains. en outre, sur le dépistage du composé, ils ont montré que les statines, largement utilisé des médicaments hypolipidémiants, de façon inattendue corrigé le cartilage dégradé dans le modèle COPSi. Ce travail exemplaire clairement les processus de récapitule la maladie dans un plat et démontre l'utilité et la promesse de modèles iPSC à découvrir de nouveaux traitements pour les troubles rares monogéniques.

En plus de deux dimensions différenciation monocouche ou en trois dimensions de base (3ré) différenciation globale, plusieurs groupes ont développé des protocoles sophistiqués de différenciation 3D, souvent appelée « culture organoide » en raison de leur capacité à former des structures organisées qui rappellent les organes en développement. particulièrement, pour le système nerveux central culture organoïde, Lancaster et al. a démontré que CSPi provenant d'un patient microcéphale en effet formé une petite organoide du cerveau que CSPi d'un contrôle en bonne santé 25. De même, plusieurs techniques de culture organoïdes pour CSPi ont évolué pour générer d'autres types et organes tissus (cupule optique, glande pituitaire) 26, 27. Indubitablement, ces découvertes révolutionnaires fourniront la complexité nécessaire pour modéliser plus précisément les troubles et permettre une plus grande opportunité pour les essais précliniques d'options de traitement pour les cellules humaines in vitro.

CSPi à définir d'autres variations phénotypiques dans les troubles monogéniques
Dans les troubles monogéniques humains, une mutation d'un seul gène est principalement responsable du phénotype de la maladie. Dans de nombreux cas, nous pouvons prédire comment une mutation spécifique d'un seul gène affecte la fonction des protéines (par exemple,, activité enzymatique résiduelle), qui met en corrélation avec la gravité et la présentation d'une maladie. C'est, toutefois, toujours difficile de prédire avec précision les symptômes cliniques, la gravité et l'apparition de la maladie du type de mutation. Un exemple de ce défi est la maladie de Gaucher (GD), un trouble autosomique récessif provoqué par des mutations dans le gène qui code pour la glucocérébrosidase GBA (GCase) 28. GCase est une enzyme lysosomiale qui catalyse l'hydrolyse de la glucosylcéramide glycolipide de céramide et du glucose. Les patients atteints de GD montrent un large éventail de symptômes cliniques, y compris hépatosplénomégalie, déformation osseuse, anomalie hématologique, et symptômes neurologiques. La mutation N370S dans l'ACS se trouve fréquemment dans le type 1 GD, qui présente des symptômes non neuronales. D'autre part, la mutation L444P est fréquemment trouvée dans le type 2 ou 3 GD, qui ne présente avec des symptômes neurologiques. Les événements de recombinaison du locus GBA avec un pseudogène voisin ont également été associés à des présentations cliniques inhabituelles 29. phénotypiques variabilités, toutefois, ont été observées chez les patients présentant des mutations identiques GBA, par exemple entre les paires de fratries affectées, et même entre jumeaux identiques. Dans un cas les jumeaux monozygotes, un a été touché par GD, mais l'autre ne présentaient aucun symptôme clinique, même avec une faible activité de GCase 30. GD, manque de GCase conduit à l'accumulation de glucosylcéramide du métabolite intermédiaire, qui est ensuite métabolisé en sphingosine par un GCase lysosomale supplémentaire, GBA2. Fait intéressant, suppression de GBA2 dans un modèle de souris de GD secouru symptômes viscéraux et osseuses, ce qui suggère que GBA2 pourrait être ciblé pour améliorer certaines manifestations débilitantes de GD 31.

Dans une autre étude, Awad et al. non couvert implication des dysfonctionnements lysosomales et un bloc de autophagie au cours du processus neurodégénératif de GD à l'aide de cellules neuronales issues des iPSCs de patients diabétiques de type 2 GD (forme neuropathique). Lors du traitement rapamycine, la mort neuronale a été induite de manière préférentielle dans les neurones de le type 2 GD-CSPi, mais pas du type 1 GD-CSPi. Bien que l'expression du facteur de transcription EB (TFEB), le régulateur maître de gènes lysosomiales a été régulée à la baisse, la surexpression de TFEB que partiellement restauré le processus neurodégénératif dans les neurones de Type 2 GD-CSPi 32. Ces résultats représentent une voie prometteuse pour identifier génétique et non génétique (épigénétique et / ou environnemental) modulateurs qui influent sur les mutations pathogènes. Depuis CSPi peuvent être générés à partir des individus de divers horizons génétiques, et loci génomiques peuvent être ciblés dans CSPi, types de cellules pertinentes maladie obtenues à partir de ces CSPi sera un outil indispensable pour valider les mécanismes de la maladie nouvellement proposés et à l'écran des facteurs environnementaux / petits composés pour moduler phénotypes de la maladie.

CSPi Disséquer les rôles des SNP dans les troubles polygéniques et réponses différentielles des médicaments
De nombreuses maladies humaines communes et les traits sont influencés par plusieurs facteurs génétiques et environnementaux. maladies polygéniques résultent de la succession d'additifs de multiples polymorphismes subtiles, aboutissant à un phénotype affecté. Dans 2016, presque 5,000 phénotypes de la maladie ont été cataloguées et liés à des locus génétiques causal dans OMIM (http://omim.org/statistics/entry). GWAS ont identifié avec succès des centaines de variantes génétiques associées à diverses conditions et ont permis de mieux comprendre le diagnostic, pronostic, et l'optimisation thérapeutique pour les maladies humaines complexes 33. Un exemple d'un commun, maladie complexe et polyfactoriel est l'hypertension (HTN). HTN est un problème de santé majeur dans l'U.S. qui affecte environ 80 millions de personnes 34 et le traitement direct des patients totalise près 40 milliards de dollars par an 35. aditionellement, HTN est augmente le risque d'avance les maladies cardiovasculaires telles que l'AVC et l'insuffisance cardiaque 34, 36 De nombreux agents antihypertenseurs tels que les diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine, les bêta-bloquants et les inhibiteurs calciques sont actuellement disponibles, mais leur efficacité sur la pression artérielle varie selon les individus. GWAS et études de cas pour les gènes candidats ont identifié plusieurs variantes génétiques qui peuvent réguler la pression artérielle ou de contribuer à la voie pharmacologique d'un médicament 37. Les modèles animaux ont été utilisés de manière intensive pour l'étude des maladies systémiques comme HTN, mais ils ne sont pas toujours adaptés à la compréhension de l'impact biologique des variants génétiques humaines. Il est également difficile d'obtenir un grand nombre de tissus appropriés de pertinence pour le phénotype d'intérêt (par exemple,, muscle lisse vasculaire ou endothélium) d'une personne ayant un génotype spécifique pour tester les conséquences biologiques ou fonctionnelles de ces variations génétiques. Pour lutter contre ces défis, Biel et al. construit un référentiel de COPSi 17 patients HTN, dont le génome à l'échelle des variations SNP ainsi que les réponses cliniques aux médicaments anti-hypertenseurs étaient disponibles 38. Les iPSCs ont été générées à partir d'un prélèvement sanguin de cellules mononucléaires du sang périphérique prélevés participants de l'évaluation pharmacogénomique de réponse antihypertensive (POIRE) étude 39 (https://clinicaltrials.gov/NCT00246519). Biel et al. puis différencié ces CSPi dans les cellules musculaires lisses vasculaires et quantifiés leur contraction en réponse à divers stimuli physiologiques 38. en outre, l'étude a également démontré la capacité de iPSCs de récapituler une modification associée au SNP d'expression PRKCA. Le rs16960228 SNP a été bien documenté dans plusieurs cohortes GWAS à associer à une réponse de hypertenseur ainsi que les niveaux d'expression différentielle de PRKCA. Ces données supportent la valeur d'application et de translation de iPSCs dans la modélisation de résultats GWAS.

Un autre exemple de modélisation de maladies cardio-vasculaires en utilisant iPSCs est présenté par Ebert et al. 40. Ebert et al. étudié un SNP dans le gène codant pour aldehydronease 2 enzyme, ce qui lui confère une perte d'effets cardioprotecteurs et augmente le risque de maladie coronarienne, maladie cardiaque ischémique. cardiomyocytes (CM) différenciée de CSPi provenant d'une population asiatique est génotypés pour une ALDH2 commune * PNS (MAF = 0,08), démontré que les ALDH2 portant CMs * génotype a augmenté les niveaux de stress oxydatif et l'accumulation de sous-produit 4HNE aldéhyde. L'accumulation de ces deux sous-produits a résulté dans le cycle cellulaire dérégulée et la signalisation de l'apoptose, ce qui a exacerbé les dommages et réduit la récupération cellulaire défi ischémique dans le CMs de ALDH2 * transporteurs, établissant ainsi les mécanismes cellulaires de sensibilité accrue aux maladies pour un seul SNP.

finalement, il est bien établi que les différences dans la réponse de sensibilité et de médicament à HTN et de multiples maladies polygéniques varie selon le groupe ethnique (à savoir, Afro-américaine vs. Europe de l'Ouest américain), il sera important de comprendre l'utilité de ces bibliothèques CISP fondée sur l'origine ethnique. Pour relever le défi de la diversité génétique de la maladie à l'aide CSPi, Chang et al. ont rapporté la construction d'une banque CSPi de populations d'origines ethniques diverses 41. Pris ensemble, ces études démontrent qu'une bibliothèque CSPi avec SNPs et les données phénotypiques définies sera une ressource utile pour valider les effets des SNP identifiés GWAS et de faciliter la compréhension mécaniste des conditions physiologiques et pathologiques humains.

Il est de plus en plus important de comprendre comment les variantes spécifiques de risque contribuent fonctionnellement à la pathogenèse sous-jacente. Par rapport à la mutation d'un seul gène trouvé dans les maladies monogéniques, les effets des variantes SNP peuvent souvent être mineures ou subtile. Il est important d'utiliser les cellules isogéniques pour décoder la signification de ces variants du gène. Les progrès récents dans la technologie du génome édition (par exemple,, CRISPR / systèmes cas9) ont simplifié la possibilité de cibler des loci génétiques spécifiques pour les études fonctionnelles. méthodes gène dans l'édition de COPS a été examiné en détail ailleurs 42, 43. Soldner et al. démontré connexion fonctionnelle des variantes de risque GWAS identifiés de la maladie de Parkinson dans les neurones dérivés de CSPi humaines 44. Ils se sont concentrés sur les SNPs de risque associés à la maladie de Parkinson, qui étaient situés dans une α-synucléine (SNCA) région régulatrice basée sur l'information épigénétique du génome entier. En établissant des essais de génotypage TaqMan SNP pour la réaction en chaîne par polymerase de transcription inverse quantitative, ils ont été en mesure de surveiller des changements subtils dans la transcription spécifique d'un allèle de SNCA entre deux SNP situés dans la région d'amplificateur SCNA. En guise de suivi approche, ils mis hors de l'allèle unique du SNP en utilisant le système CRISPR / cas9 pour voir comment les SNPs affectent l'expression SNCA. Ils ont constaté que l'expression spécifique d'allèles à peu près traduit par une augmentation de l'expression totale de SNCA 1.06 fois dans les neurones et 1.18 fois en précurseurs neuraux. en outre, en fonction de la séquence de liaison de facteurs de transcription spécifique du cerveau EMX2 et NKX6-1 sur ce locus a été révélé.

Dans le cadre de la prochaine génération d'études génétiques Association (Prochaine génération) Programme, divers domaines de chercheurs déposaient maintenant des ressources iPSC, généré par des personnes représentant diverses conditions ainsi que des contrôles sains, dans le but d'assurer le suivi des résultats de la génomique fonctionnelle avec des enquêtes mécanistes. Le programme est destiné à générer des lignes de plus de iPSC 1,500 les personnes dont certaines sont disponibles par le biais d'une banque publique CSPi (http://www.wicell.org/home/stem-cell-lines/collections/collections.cmsx). Chaque ligne COPS est liée à des données cliniques (par exemple,, état des lipides, l'intervalle QT et trait cardiaque ECG, HTN pulmonaire) ainsi que l'âge, le sexe et l'origine ethnique. génotypage SNP, l'expression du gène, et les données d'analyse de -omique seront disponibles pour ces lignes à l'avenir.

Il est extrêmement important que les lignes iPSC de haute qualité sont aussi associés à des données génétiques et cliniques de haute qualité. Cela peut être facilité par de grandes collaborations qui génèrent des phénotypes harmonisées grâce à des critères établis pour le diagnostic et la définition de phénotype précis, avec un but ultime de réduire la variabilité du phénotype. Plus précisément un phénotype est défini, plus la probabilité d'identifier le gène coupable et variants génétiques 45. Avec ces phénotypes standardisés, l'avancement des découvertes génétiques et leur réplication peut être, qui peut être reporté à des études iPSC en utilisant les tissus de pertinence. Une étude réalisée par le désert et al. montre que la valeur des informations de séquençage en profondeur est réduite si elle n'est pas couplé avec des données de phénotype de qualité des patients 46. Une analogie peut être faite ici que nous pensons à la valeur diminuée des CSPi si nous ne disposons pas d'un phénotype clinique défini avec précision qui sera finalement traduite en un phénotype cellulaire dans un plat. Donc, il est de plus en plus important pour les consortiums génétiques de collaboration pour établir des procédures pour la détermination des phénotype à récolter le maximum d'avantages de la modélisation CSPi.

CSPi à comprendre les variations génétiques et phénotypiques Au-delà GWAS
Il a été récemment montré que les variants génétiques rares en particulier, tels que les défauts de variants homozygotes résultant dans des pathologies rares, peut associer à un risque accru de maladies les plus courantes et. Par exemple, ayant une mutation pathogène GBA pour la maladie de Gaucher (GD) 28 (par exemple,, N370S, L444P) dans un allèle (transporteur) ne manifestera pas habituellement les symptômes complets de GD, mais ne risque d'augmentation de la maladie de Parkinson 47, 48. Le rapport de cotes pour la mutation GBA dans PD était supérieure à 5, qui est anormalement élevé par rapport aux locus du risque constaté de GWAS 49. D'autre part, il y a, par exemple, où une variante génétique rare a un effet protecteur sur une maladie complexe. SLC30A8 code pour un transporteur de zinc d'îlots (ZnT8) et ZnT8 a été connu comme un régulateur clé de la sécrétion d'insuline dans les cellules bêta du pancréas. 50. en outre, à grande échelle GWAS a identifié une variante commune (p.Trp325Arg) sur SLC30A8 qui se traduit par un risque accru pour le type 2 Diabète (DT2) 51-53. Des études animales avec cette variante, toutefois, a montré des résultats contradictoires pour la pathogenèse de DT2. Percée ont été réalisés grâce à des études internationales, qui visait à trouver la perte de fonction des variantes de protection contre DT2. Les données de séquençage de plus de 150,000 personnes identifiées personnes hétérozygotes pour une variante non-sens (p. Arg 138*) dans une cohorte finlandaise présentait une 60% la réduction du risque de type 2 Diabète 54. Récemment, Chen et al. proposé l'approche inverse pour trouver des personnes en bonne santé résilients à des formes très pénétrants des troubles de l'enfance génétiques. ils séquencés 874 gènes dans 589,306 génomes et trouvé 13 mutations pour adultes effectuées 8 conditions sévères mendélienne sans manifestation clinique déclarée de la maladie indiquée 55. Cela pourrait être une première étape vers la découverte des variants génétiques de protection, et d'autres études mécanistes sont prévues. Comme discuté ci-dessus, CSPi servira d'outil puissant ici aussi de disséquer les mécanismes moléculaires des associations génétiques, qui devrait aboutir à de nouvelles découvertes thérapeutiques.

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Conclusion
Rassembler nos connaissances sur la génétique des maladies humaines, nous commençons à réaliser que chaque personne a un ensemble unique de variantes qui contribuent à la sensibilité et à la protection pour une variété de troubles. Phénotypes varient même dans les maladies monogéniques rares en fonction de leurs types de mutation, génétique et les facteurs environnementaux. Pour promouvoir la médecine de précision avance, il deviendra de plus en plus important de disséquer les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces associations génotype-phénotype. CSPi humaines offrent une occasion unique de combler ces lacunes dans les connaissances, et leur augmentation prévue de l'utilisation par des chercheurs via des dépôts cellulaires les positionner comme un réactif essentiel pour la prochaine génération d'études de génomique de la maladie (figue. 1).

Figure 1
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Stem tactique cellulaire pour faire avancer la médecine de précision. Chaque personne a un ensemble unique de variations génétiques qui affectent la sensibilité à la protection et à la fois commune & troubles rares. CSPi humaines offrent une occasion unique de disséquer les rôles des variants génétiques de la pathogenèse. Abréviation: CSPi, Les cellules souches pluripotentes induites.

Remerciements
Ce travail a été soutenu en partie par l'Agence japonaise pour la recherche médicale et le développement, AMED, Projet de recherche pratique pour les maladies rares / inextricables, National Institutes of Health (GM119977 et DK104194), American Heart Association (16GRNT30980002), et l'Université de Floride clinique et translationnelle Institut des sciences (UL1TR001427). NCF est récipiendaire de la bourse de recherche postdoctorale T32 DK074367.


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