Depuis l’introduction de l’intervention coronarienne percutanée (PCI) plus que 3 il y a des décennies, les taux de réussite des procédures et les complications ischémiques associées se sont considérablement améliorés. Ceci est dû, au moins en partie, aux progrès de la pharmacothérapie antithrombotique visant à inhiber l'activation/l'agrégation plaquettaire et la génération/activité de thrombine qui se produisent sur le site de la lésion vasculaire après une rupture de la plaque avec des procédures de ballonnet et de stent (Chiffre 1). Les premières études sur les stents en métal nu utilisaient un puissant régime antithrombotique composé d'aspirine et d'anticoagulants comme les antagonistes de la vitamine K., mais ils ont démontré un risque hémorragique important, avec des taux de thrombose de stent à l'hôpital aussi élevés que 3% à 4%.^1,2 L’introduction des thiénopyridines a marqué le début d’une nouvelle ère de thérapie bi-antiplaquettaire (QUE; aspirine plus une thiénopyridine) et a entraîné une réduction substantielle des taux de thrombose de stent et d'infarctus du myocarde (MI), ainsi qu'une diminution du risque de saignement par rapport à l'utilisation d'anticoagulants oraux après la procédure.^3,4

Le DAT est désormais la norme de soins après l'ICP. Cependant, le traitement antithrombotique après une ICP devient de plus en plus complexe avec l'introduction de nouveaux traitements qui se sont révélés prometteurs pour réduire davantage les complications ischémiques, bien que souvent avec un risque de saignement accru (Chiffre 2). Dans cet article, nous passons en revue les agents antithrombotiques actuellement disponibles ou en cours d'étude pour une utilisation après une ICP et soulignons les défis liés à la sélection du traitement optimal.

ASPIRINE

L'aspirine inhibe l'agrégation plaquettaire en inhibant de manière irréversible la cyclooxygénase et en bloquant la production de thromboxane A2 (Chiffre 2). Les premières études visant à montrer une réduction des taux de resténose avec l'aspirine après une angioplastie par ballonnet n'ont pas réussi à le démontrer, mais ont montré un effet bénéfique dans la réduction des événements ischémiques..^5,6 Grâce à ces résultats et à l’effet prouvé de l’aspirine sur la réduction des événements cardiovasculaires chez un groupe plus large de patients atteints de maladies coronariennes., l'aspirine représente la pierre angulaire du traitement antiplaquettaire avant et après une ICP.⁷

La dose optimale d'aspirine avant et après ICP reste incertaine. L'OASIS ACTUEL 7 un essai a étudié l'aspirine à haute dose (300–325mg) versus aspirine à faible dose (75–100 mg) dans le traitement du syndrome coronarien aigu (ACS) chez les patients soumis à une stratégie invasive.⁸Parmi ceux qui subissent une PCI, il n'y avait aucune différence dans les critères composites d'évaluation ischémique primaire ou secondaire entre les patients ayant reçu un traitement à haute dose.- ou faible- dose d'aspirine. Il n’y avait pas non plus de différence en matière d’hémorragie majeure, mais un risque plus élevé d'hémorragie gastro-intestinale (0.4% contre 0.2%; P. = .04) a été observé avec de l'aspirine à forte dose.

Une analyse post hoc de l'étude CURE a évalué l'impact de différentes doses d'aspirine dans le traitement du SCA.⁹ Bien que tous les patients n'aient pas subi une ICP, cette étude suggère que lorsqu'il est utilisé en association avec le clopidogrel, il n'y avait aucun bénéfice anti-ischémique supplémentaire à l'utilisation de doses d'aspirine > 100 mg. Les enquêteurs ont noté une augmentation du risque hémorragique associé aux doses > 100 mg. Cela a conduit les auteurs à recommander une dose quotidienne optimale d'aspirine pour un traitement à long terme après un événement SCA compris entre 75 et 100 mg. Les recommandations des principales sociétés médicales concernant l'utilisation de l'aspirine après une ICP sont répertoriées dans le tableau 1.^10-13

P2Y₁₂ INHIBITEURS

Inhibition du P2Y₁₂ adénosine diphosphate (ADP) le récepteur atténue l'agrégation des plaquettes en inhibant l'activation plaquettaire médiée par l'ADP (Chiffre 2). Le P2Y oral₁₂ les inhibiteurs comprennent les dérivés de la thiénopyridine, la ticlopidine, clopidogrel, et prasugrel, ainsi que l'agent nonthiénopyridine, ticagrélor. Ceux-ci ont un effet antiplaquettaire plus puissant que l'aspirine en monothérapie et sont utilisés en association avec l'aspirine pour leur mécanisme d'action complémentaire..

DAT avec de l'aspirine et un P2Y₁₂ L'inhibiteur a entraîné une réduction constante des complications ischémiques liées à l'ICP et constitue la norme de soins après une ICP. Cela a été démontré dans plusieurs grands essais cliniques et dans une méta-analyse de plus de 6,000 patients chez lesquels un traitement par aspirine et thiénopyridine a réduit l'incidence de thrombose de stent à < 1% par rapport à 3% à 4% dans des études antérieures utilisant une anticoagulation systémique.^1-3

La durée optimale du P2Y₁₂ le traitement par inhibiteur après une ICP reste indéfini mais peut dépendre du type de stent implanté (Tableau 1). L’implantation d’un stent à élution médicamenteuse (DES), par opposition à un stent en métal nu, semble laisser présager un risque accru de thrombose tardive du stent en raison d'une endothélialisation altérée et d'une inflammation accrue au site de déploiement du stent.^14,15 Dans ce cadre, l'arrêt prématuré du DAT semble être le facteur de risque le plus important de thrombose tardive du stent.^16-18 Dans une étude non randomisée réalisée par Eisenstein et ses collègues, un traitement prolongé avec de l'aspirine et du clopidogrel a réduit le risque de décès et d'IM chez les patients ayant reçu du DES, avec un bénéfice s'étendant jusqu'à 24 mois après l'implantation du DES.¹⁹

La compréhension des avantages du DAT prolongé, surtout dans le cadre du DES, conduit le 2007 Collège américain de cardiologie (ACC)/Association américaine du cœur (AHA) Le comité des lignes directrices PCI recommandera « au moins » 12 mois de DAT, un changement par rapport au 2005 recommandation des lignes directrices de « idéalement jusqu'à » 12 mois (Tableau 1).^10,20 L'étude en cours sur la double thérapie antiplaquettaire, qui est un grand, éventuel, essai randomisé portant sur plus de 20,000 patients évaluant le rôle du DAT au-delà 12 mois après l'implantation du stent, fournira un aperçu de la durée optimale du DAT.²¹ Jusqu'à ce que ces données soient disponibles pour les patients présentant des caractéristiques à haut risque de thrombose du stent, comme les lésions de bifurcation, diabète, ou plusieurs stents superposés, Les lignes directrices actuelles indiquent qu'il est raisonnable de poursuivre le DAT au-delà d'un an, à condition que le rapport risque-bénéfice d'un DAT prolongé soit soigneusement étudié..²⁰

TICLOPIDINE

Ticlopidine, la première thiénopyridine disponible, a démontré une réduction significative des événements ischémiques après une ICP. Dans l'étude STARS, l'aspirine et la ticlopidine ont réduit l'incidence des décès, revascularisation de la lésion cible, thrombose vasculaire, ou MI à 30 jours pour 0.5% par rapport à 3.6% avec de l'aspirine en monothérapie et 2.7% avec de l'aspirine et de la warfarine.²²

La ticlopidine a désormais été largement remplacée par d'autres P2Y disponibles₁₂ inhibiteurs comme le clopidogrel en raison de l'incidence d'effets secondaires indésirables graves, tels que le purpura thrombocytopénique thrombotique et l'agranulocytose. Dans deux essais randomisés, le clopidogrel et la ticlopidine ont montré une efficacité similaire en termes d'événements cardiaques indésirables majeurs, mais le clopidogrel était associé à significativement moins d'effets secondaires que la ticlopidine.^23,24

CLOPIDOGREL

Le clopidogrel a été largement étudié pour son utilisation dans le cadre d'une ICP et après l'implantation d'un stent.. L'essai PCI-CURE a démontré l'effet bénéfique du clopidogrel et de l'aspirine dans la réduction des décès cardiovasculaires ou des IM jusqu'à 1 un an après la pose d'un stent chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST.²⁵ Dans cette étude, le taux de décès cardiovasculaire ou IM a été réduit de 12.6% chez ceux qui reçoivent de l'aspirine et du clopidogrel pour 4 semaines après PCI pour 8.8% chez ceux qui reçoivent du DAT jusqu'à 1 année. De la même manière, l'étude CREDO a évalué une charge de clopidogrel pré-ICP de 300 mg suivi de 12 mois de clopidogrel quotidien (75 mg/j) contre l’absence de charge de clopidogrel suivie de clopidogrel quotidiennement pendant 28 jours seulement. Dans cette étude, patients qui ont été affectés à la charge de clopidogrel suivis de 12 des mois de thérapie quotidienne ont eu un 26.9% réduction relative de la 12- incidence mensuelle du composite de décès, MI, ou un accident vasculaire cérébral (P. = .02).²⁶ Les données de cette étude suggèrent qu'une dose de 300 mg devrait être administrée au moins 6 heures avant l’ICP pour permettre une inhibition plaquettaire adéquate; cependant, avec une charge de 600 mg, administration 2 les heures précédant l'ICP peuvent constituer un intervalle de sécurité. Chez les patients sous clopidogrel à long terme qui subissent une ICP, les doses d’entretien seules peuvent ne pas suffire. Le rechargement est recommandé et s'effectue généralement avec une charge de 300 mg..²⁰

Des doses plus élevées de clopidogrel après une ICP (600-mg de charge, 150 mg/j pour 6 jours) ont été examinés dans le ACTUEL- OASIS 7 procès.⁸ Bien que les résultats globaux de l’essai n’aient montré aucun bénéfice supplémentaire du clopidogrel à forte dose, dans le pré-spécifié (bien que la post-randomisation) analyse en sous-groupe des plus de 17,000 patients ayant subi une ICP, il y a eu une réduction du résultat secondaire de thrombose du stent à 30 jours avec la dose la plus élevée (1.6% contre 2.3%; rapport de risque [HEURE], 0.68; 95% intervalle de confiance [CI], 0.55–0,85; P. < .001). Cependant, cela s'est fait au prix d'une augmentation majeure (2.5% contre 2%; HEURE, 1.24; 95% CI, 1.05–1,46; P. = .01) et saignements mineurs.

Une variabilité interindividuelle significative dans la réponse au clopidogrel a été bien décrite.²⁷Interactions avec des médicaments, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, ont été associés à une diminution de la réponse pharmacodynamique au clopidogrel, et dans les études observationnelles, ils ont été associés à de pires résultats cliniques.^28,29 Cependant, analyses observationnelles prospectives, les essais cliniques randomisés n'ont pas corroboré cela.^30,31 L'essai COGENT a randomisé prospectivement les patients pour recevoir une association médicamenteuse oméprazole-clopidogrel ou du clopidogrel seul et a montré une réduction des hémorragies gastro-intestinales sans augmentation des événements cardiovasculaires..³² Bien que COGENT ait été limité par la taille modeste de son échantillon, durée de suivi relativement brève, et sa résiliation prématurée pour des raisons financières, c'est la seule source de données randomisées qui examine cette interaction médicamenteuse. Une déclaration de consensus du CAC, AHA, et l'American College of Gastroenterology recommande l'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons avec un agent antiplaquettaire thiénopyridine chez les personnes présentant un risque élevé d'hémorragie gastro-intestinale..³³

Les mutations avec perte de fonction de l'allèle CYP2C19 qui métabolise le promédicament du clopidogrel ont également été associées à de pires résultats cliniques chez les patients prenant du clopidogrel après un événement de SCA.. Dans une méta-analyse de patients sous clopidogrel après pose d'un stent, il y a eu une HR pour thrombose du stent de 2.67 (95% CI, 1.69–4.22; P. < .0001) pour les hétérozygotes par rapport au type sauvage, et 3.97 (95% CI, 1.75–9.02; P. = .001) pour les homozygotes par rapport au type sauvage.34 Cependant, la mutation CYP2C19 ne semble avoir aucun impact sur les résultats cliniques avec les autres P2Y₁₂ inhibiteurs, prasugrel et ticagrélor.^35,36

L'utilisation de tests de la fonction plaquettaire pour orienter l'administration du clopidogrel après une ICP a été testée de manière prospective dans l'essai GRAVITAS..³⁷ Dans cette étude, non-répondeurs au clopidogrel, tel que défini et évalué à l'aide d'un point de- test de la fonction plaquettaire, ont été randomisés pour recevoir une dose élevée de clopidogrel à 150 mg par jour versus dose standard de clopidogrel (75 mg/j). Aucune réduction du critère de jugement principal de l'IM, décès cardiovasculaire, ou une thrombose du stent a été observée avec le clopidogrel à forte dose par rapport à la dose standard malgré une légère réduction de la réactivité plaquettaire.. L'hypothèse sous-jacente à GRAVITAS était-elle incorrecte ou l'essai présentait-il des limites méthodologiques ? (y compris un échantillon de taille modeste avec moins d’événements finaux que prévu initialement) est en débat.

D'autres études sont en cours pour déterminer si les tests de la fonction plaquettaire ou le génotypage devraient jouer un rôle dans le choix de la dose de clopidogrel ou dans la sélection d'agents alternatifs tels que le prasugrel pour réduire les événements ischémiques après une ICP..^38,39 Jusqu'à ce que ces données soient disponibles, le comité de rédaction de l'ACC/AHA pour le document de consensus des experts cliniques sur l'utilisation du clopidogrel a conclu que « la base de données probantes est insuffisante pour recommander des tests génétiques ou de la fonction plaquettaire de routine à l'heure actuelle » et qu'« il n'y a aucune information selon laquelle les tests de routine améliorent les résultats dans de grands sous-groupes de patients. Cependant, ils indiquent que pour les personnes présentant un risque élevé d'événements indésirables et qui sont également identifiées comme de mauvais métaboliseurs du clopidogrel, d'autres agents tels que le prasugrel doivent être envisagés.⁴⁰ Les lignes directrices actuelles pour l'utilisation du clopidogrel sont répertoriées dans le tableau 1.

PRASUGREL

Le prasugrel est une thiénopyridine plus récente avec un début et une inhibition plus rapides de l'activité plaquettaire..⁴¹ Dans le TRITON-TIMI 38 étude, les patients atteints de SCA et d'ICP planifiée ont été randomisés pour recevoir du clopidogrel (300-mg de charge, 75 mg par jour) ou prasugrel (60-mg de charge, 10 mg par jour) en plus de l'aspirine et suivi jusqu'à 15 mois.42 Dans ce procès, le prasugrel était associé à un taux plus faible de décès cardiovasculaires, MI, ou un accident vasculaire cérébral que le clopidogrel (9.9% contre 12.1%; HEURE, 0.81; P. < .001); cela était principalement dû à une réduction des IM non mortels qui était également associée à une augmentation des saignements majeurs TIMI sans rapport avec le pontage aorto-coronarien. (2.4% contre 1.8%; HEURE, 1.32; P. = .03). Il y avait également une augmentation des saignements mortels et potentiellement mortels., observé en particulier chez les personnes ayant des antécédents d'accident ischémique transitoire ou d'accident vasculaire cérébral. Dans la sous-étude TRITON-STENT menée sur plus de 12,000 patients ayant reçu au moins un stent, Le prasugrel a montré une réduction de la thrombose précoce et tardive des stents dans les stents DES et en métal nu par rapport au clopidogrel. (1.13% contre 2.35%; HEURE, 0.48; P. < .0001).⁴³

Le 2009 infarctus du myocarde avec élévation du segment ST ACC/AHA mis à jour (STEMI) les lignes directrices incluaient le prasugrel comme traitement d'appoint acceptable dans le cadre d'une ICP primaire.⁴⁴ Cependant, comme l'a noté la Food and Drug Administration des États-Unis, qui a approuvé l'utilisation du médicament aux États-Unis en 2009, Le prasugrel est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'accident ischémique transitoire ou d'accident vasculaire cérébral et doit généralement être évité chez les patients âgés de plus de 75 années.

TICAGRÉLOR

Le ticagrélor est un médicament réversible, à action directe, nonthiénopyridine inhibiteur du P2Y₁₂ Récepteur ADP. Il s'agit également d'un inhibiteur plaquettaire plus rapide et plus puissant que le clopidogrel et a été comparé au clopidogrel dans le cadre d'une étude internationale., en double aveugle, essai contrôlé randomisé dans plus de 18,000 patients atteints de SCA dans l'étude PLATO.⁴⁵ Le ticagrelor a montré une réduction du critère d'évaluation principal composite de la mort vasculaire, MI, ou accident vasculaire cérébral par rapport au clopidogrel (9.8% contre 11.7%; HEURE, 0.84; P. < .001), et il n'y avait aucune différence dans le taux d'hémorragie majeure (11.6% contre 11.2%; P. = .43). Cependant, il y avait à la fois un taux plus élevé de saignements sans rapport avec le pontage aorto-coronarien (4.5% contre 3.8%; P. = .03) et des hémorragies intracrâniennes mortelles plus nombreuses avec le ticagrélor qu'avec le clopidogrel.

Dans le procès PLATO, plus que 10,000 les patients ont reçu un stent, et le ticagrélor était associé à un taux réduit de thrombose du stent: précis (1.3% contre 1.9%; P. = .009); probable ou certain (2.2% contre 2.9%; P. = .02); et possible, probable, ou définitif (2.9% contre 3.8%; P. = .01). L’analyse PLATO-Invasive examinée 13,408 patients avec une stratégie invasive précoce planifiée et des résultats démontrés qui reflètent l'étude globale, avec une réduction du critère composite principal mais sans augmentation des hémorragies majeures, ce qui suggère que le ticagrélor pourrait être une option intéressante pour les patients atteints de SCA traités avec une stratégie invasive précoce planifiée.⁴⁶ L'utilisation de l'agent est approuvée dans l'Union européenne mais pas encore aux États-Unis., alors que la Food and Drug Administration des États-Unis continue d'examiner les données de l'essai concernant une différence dans l'effet du traitement observé aux États-Unis par rapport à l'essai dans son ensemble.

AUTRES AGENTS ANTITHROMBOTIQUES

Cilostazol
Le cilostazol inhibe sélectivement la 5'3'-nucléotide cyclique phosphodiestérase III et a des effets antiplaquettaires et vasodilatateurs.. Il a été démontré qu'il réduit les taux de resténose avec les stents coronaires.^47,48Deux monocentriques, des études non randomisées ont montré que le cilostazol, lorsqu'il est ajouté à l'aspirine et à un P2Y₁₂ inhibiteur, réduction de la thrombose du stent et d'autres complications ischémiques.^49,50 Cependant, dans un essai clinique multicentrique randomisé mené auprès de patients recevant du DES, il n'y avait aucun avantage à ajouter du cilostazol à l'aspirine plus du clopidogrel dans la réduction du nombre de décès, MI, accident vasculaire cérébral ischémique, revascularisation de la lésion cible, ou thrombose du stent malgré une réduction statistiquement significative des niveaux de réactivité plaquettaire.⁵¹ L'utilisation systématique du cilostazol adjuvant après une ICP n'est actuellement pas recommandée par les principales sociétés médicales..

Élinogrel
Elinogrel est un roman P2Y₁₂ inhibiteur disponible en formulations orales et intraveineuses et est le premier inhibiteur réversible et compétitif de l'ADP P2Y₁₂ récepteur. C'est un agent antiplaquettaire plus puissant que le clopidogrel, avec un début et un décalage d'action plus rapides. Son inhibition plaquettaire renforcée, caractère concurrentiel et contraignant, et sa réversibilité rapide en font une option potentiellement attractive. De grands essais cliniques seront nécessaires pour tester cette hypothèse.

Antagonistes des récepteurs de la thrombine
L'atopaxar et le vorapaxar sont deux nouveaux agents qui ciblent l'activation plaquettaire induite par la thrombine en inhibant le récepteur activé par la protéase. 1 et sont étudiés chez des patients atteints de SCA et de maladie coronarienne (Chiffre 2). Les premiers essais cliniques de ces médicaments sont prometteurs, suggérant une réduction des événements ischémiques lorsqu'il est ajouté au traitement standard.^52,53 Dans le cadre d’une PCI non urgente, le vorapaxar a été bien toléré dans une phase 2 étude.⁵² Davantage de données sont nécessaires pour évaluer le rôle de ces agents après une ICP afin de définir quels patients pourraient bénéficier du plus grand bénéfice. (contrebalancé par les effets secondaires tolérables) avec ces médicaments.

Anticoagulants oraux
Depuis les premiers essais avec la warfarine montrant une réduction des événements ischémiques après une ICP, il y a eu de l'espoir pour un rôle des anticoagulants oraux, en plus des soins standards, pour réduire davantage les complications thrombotiques après une ICP.²² Phase 2 essais de nouveaux anticoagulants oraux, comme les inhibiteurs du facteur Xa, apixaban et rivaroxaban, ainsi que l'inhibiteur oral direct de la thrombine, dabigatran, ont tous montré une certaine réduction des complications ischémiques après un événement SCA avec un risque d'augmentation des saignements.^54-56 Cependant, ce risque de saignement supplémentaire reste une préoccupation importante et peut limiter leur applicabilité. Des données provenant d'essais cliniques à grande échelle seront bientôt disponibles qui clarifieront leur rôle dans ce contexte..

TRAITEMENT ANTITHROMBOTIQUE APRÈS ICP POUR LES PATIENTS NÉCESSITANT UNE ANTICOAGULATION À LONG TERME

Le traitement antithrombotique optimal après la pose d'un stent coronaire pour les patients présentant une indication d'un traitement anticoagulant à long terme n'est pas clair.. Le risque de complications thrombotiques et thromboemboliques doit être mis en balance avec le risque de saignement lorsqu'on envisage l'ajout d'un DAT en plus d'une anticoagulation orale chronique. (ce qu'on appelle la trithérapie). De petites analyses de registre suggèrent une augmentation significative des complications hémorragiques avec la trithérapie par rapport au DAT seul.^57,58 La sélection des patients appropriés pour une trithérapie antithrombotique implique de comprendre leurs indications d'anticoagulation orale et les risques associés à l'arrêt de l'anticoagulation., ainsi que leurs facteurs de risque de saignement. Éviter la trithérapie chez les personnes âgées, utilisation de stents nus avec une durée de DAT raccourcie, et un suivi attentif du ratio international normalisé (viser l’extrémité inférieure de la fourchette thérapeutique cible) existe-t-il des stratégies raisonnables pour atténuer le risque de saignement.

CONCLUSION

Grâce à une meilleure compréhension de la physiopathologie des complications ischémiques après ICP, des améliorations significatives du traitement antithrombotique se sont traduites par des réductions importantes des complications ischémiques de la procédure. Avec plusieurs agents antithrombotiques plus récents et plus puissants disponibles, sélectionner la thérapie optimale est devenu de plus en plus difficile. Bien que l'utilisation de traitements antiplaquettaires et anticoagulants plus puissants ait entraîné une réduction des événements ischémiques tels que la thrombose du stent, cela se fait presque toujours au prix d'une augmentation des saignements. Le choix du traitement optimal pour un patient après une ICP dépend de facteurs tels que le type de stent implanté et les comorbidités du patient et doit être adapté pour équilibrer le risque ischémique et hémorragique de cet individu.. Les essais en cours permettront de définir le régime le plus approprié pour ces patients.

John P.. Pour la tige, MARYLAND, est membre de la Division de médecine cardiovasculaire, Institut de recherche clinique Duke, Centre médical de l'Université Duke à Durham, Caroline du Nord. Il a révélé qu'il ne détient aucun intérêt financier dans aucun produit ou fabricant mentionné ici..

Robert A.. Harrington, MARYLAND, est Richard S.. Empiler, MARYLAND, Professeur émérite de médecine à l'Université Duke, et directeur, Institut de recherche clinique Duke à Durham, Caroline du Nord. Il a révélé qu'il était un consultant rémunéré pour AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Sanofi-Aventis, et la société de médicaments, et reçoit une subvention/un financement de recherche d'AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis, Portola, et la société de médicaments. Docteur. Harrington peut être contacté au (919) 668-8749.

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Cet article a été préparé par l'équipe éditoriale de NBScience dans le cadre de la recherche clinique, biotechnologie, et informations médicales internationales.