Dall'introduzione dell'intervento coronarico percutaneo (PCI) più di 3 decenni fa, i tassi di successo procedurale e le complicanze ischemiche associate sono sostanzialmente migliorati. Ciò è dovuto, almeno in parte, ai progressi nella farmacoterapia antitrombotica mirati a inibire l’attivazione/aggregazione piastrinica e la generazione/attività della trombina che si verifica nel sito di lesione vascolare dopo la rottura della placca con procedure con palloncino e stent (Figura 1). I primi studi con stent metallici nudi utilizzavano un potente regime antitrombotico a base di aspirina e anticoagulanti come gli antagonisti della vitamina K, ma hanno dimostrato un rischio di sanguinamento significativo, con tassi di trombosi dello stent intraospedaliero pari a 3% A 4%.^1,2 L’introduzione delle tienopiridine ha inaugurato una nuova era della terapia doppia antipiastrinica (QUELLO; aspirina più una tienopiridina) e ha portato a riduzioni sostanziali dei tassi di trombosi dello stent e di infarto miocardico (MI), così come una diminuzione del rischio di sanguinamento rispetto all'uso di anticoagulanti orali dopo la procedura.^3,4

La DAT è ora lo standard di cura dopo la PCI. Tuttavia, la terapia antitrombotica dopo PCI sta diventando sempre più complessa con l’introduzione di nuove terapie che si sono dimostrate promettenti nel ridurre ulteriormente le complicanze ischemiche, anche se spesso con il rischio di un aumento del sanguinamento (Figura 2). In questo articolo, esaminiamo gli agenti antitrombotici attualmente disponibili o in fase di studio per l'uso dopo PCI ed evidenziamo le sfide nella scelta della terapia ottimale.

ASPIRINA

L'aspirina inibisce l'aggregazione piastrinica inibendo irreversibilmente la ciclossigenasi e bloccando la produzione di trombossano A2 (Figura 2). I primi studi mirati a mostrare una riduzione dei tassi di restenosi con l’aspirina dopo angioplastica con palloncino non sono riusciti a dimostrarlo, ma hanno mostrato un effetto benefico nel ridurre gli eventi ischemici.^5,6 Come risultato di questi risultati e dell’effetto dimostrato dell’aspirina sulla riduzione degli eventi cardiovascolari in un gruppo più ampio di pazienti con malattia coronarica, l'aspirina rappresenta la pietra angolare della terapia antipiastrinica prima e dopo PCI.⁷

La dose ottimale di aspirina prima e dopo PCI rimane incerta. L'OASI CORRENTE 7 studio ha studiato l’aspirina ad alte dosi (300–325mg) rispetto all’aspirina a basso dosaggio (75–100mg) nel trattamento della sindrome coronarica acuta (ACS) nei pazienti sottoposti ad una strategia invasiva.⁸Tra quelli sottoposti a PCI, non è stata riscontrata alcuna differenza negli endpoint ischemici primari o secondari compositi tra i pazienti che hanno ricevuto un trattamento elevato- o basso- dose di aspirina. Non è stata riscontrata alcuna differenza nemmeno per quanto riguarda i sanguinamenti maggiori, ma un rischio più elevato di sanguinamento gastrointestinale (0.4% contro 0.2%; P = .04) è stato osservato con l’aspirina ad alte dosi.

Un’analisi post hoc dello studio CURE ha valutato l’impatto di diverse dosi di aspirina nel trattamento dell’ACS.⁹ Sebbene non tutti i pazienti siano stati sottoposti a PCI, questo studio ha suggerito che quando usato in combinazione con clopidogrel, non è stato riscontrato alcun beneficio anti-ischemico incrementale nell’uso di dosi di aspirina > 100 mg. I ricercatori hanno notato un aumento del rischio di sanguinamento associato alle dosi > 100 mg. Ciò ha portato gli autori a raccomandare una dose giornaliera ottimale di aspirina per il trattamento a lungo termine dopo un evento ACS intermedio 75 E 100 mg. Le raccomandazioni delle principali società mediche per l'uso dell'aspirina dopo PCI sono elencate nella tabella 1.^10-13

P2Y₁₂ INIBITORI

Inibizione del P2Y₁₂ adenosina difosfato (ADP) Il recettore attenua l'aggregazione delle piastrine inibendo l'attivazione piastrinica mediata da ADP (Figura 2). Il P2Y orale₁₂ gli inibitori includono la ticlopidina, derivato della tienopiridina, clopidogrel, e prasugrel, così come l'agente non tienopiridinico, ticagrelor. Questi hanno un effetto antipiastrinico più potente rispetto alla monoterapia con aspirina e sono usati insieme all’aspirina per il loro meccanismo d’azione complementare.

DAT con aspirina e P2Y₁₂ ha portato a riduzioni consistenti delle complicanze ischemiche correlate al PCI e rappresenta lo standard di cura dopo il PCI. Ciò è stato dimostrato in numerosi studi clinici di grandi dimensioni e in una meta-analisi di oltre 6,000 pazienti in cui il trattamento con aspirina più tienopiridina ha ridotto l'incidenza di trombosi dello stent < 1% rispetto a 3% A 4% in studi precedenti utilizzando anticoagulanti sistemici.^1-3

La durata ottimale di P2Y₁₂ la terapia con inibitori dopo PCI rimane indefinita ma può dipendere dal tipo di stent impiantato (Tavolo 1). L'impianto di uno stent a rilascio di farmaco (DEL), al contrario di uno stent di metallo nudo, sembra presagire un aumento del rischio di trombosi tardiva dello stent a causa della ridotta endotelizzazione e dell'aumento dell'infiammazione nel sito di posizionamento dello stent.^14,15 In questa impostazione, la sospensione prematura del DAT sembra essere il fattore di rischio più significativo per la trombosi tardiva dello stent.^16-18 In uno studio non randomizzato di Eisenstein e colleghi, la terapia prolungata con aspirina e clopidogrel ha ridotto il rischio di morte e IM nei pazienti trattati con DES, con benefici che si estendono fino a 24 mesi dopo l’impianto del DES.¹⁹

La comprensione dei vantaggi del DAT prolungato, soprattutto nell'impostazione del DES, ha guidato il 2007 Istituto Americano di Cardiologia (ACC)/Associazione americana del cuore (AHA) Comitato linee guida PCI per raccomandare “almeno” 12 mesi di DAT, un cambiamento rispetto a 2005 raccomandazioni delle linee guida “idealmente fino a” 12 mesi (Tavolo 1).^10,20 Lo studio sulla doppia terapia antipiastrinica in corso, che è un grande, potenziale, studio randomizzato di più di 20,000 pazienti che valutano il ruolo del DAT oltre 12 mesi dopo l’impianto dello stent, fornirà informazioni sulla durata DAT ottimale.²¹ Fino a quando questi dati non saranno disponibili per i pazienti con caratteristiche ad alto rischio di trombosi dello stent, come lesioni alla biforcazione, diabete, o più stent sovrapposti, le attuali linee guida affermano che è ragionevole continuare la DAT oltre un anno a condizione che il rapporto rischio-beneficio della DAT prolungata sia attentamente considerato.²⁰

TICLOPIDINA

Ticlopidina, la prima tienopiridina disponibile, hanno dimostrato riduzioni significative degli eventi ischemici dopo PCI. Nello studio STARS, l'aspirina con ticlopidina ha ridotto l'incidenza della morte, rivascolarizzazione della lesione target, trombosi vascolare, o MI a 30 giorni a 0.5% rispetto a 3.6% con aspirina in monoterapia e 2.7% con aspirina più warfarin.²²

La ticlopidina è stata ora in gran parte sostituita da altri P2Y disponibili₁₂ inibitori come clopidogrel a causa dell'incidenza di gravi effetti collaterali avversi, come la porpora trombotica trombocitopenica e l'agranulocitosi. In due studi randomizzati, clopidogrel e ticlopidina hanno mostrato un'efficacia simile in termini di eventi cardiaci avversi maggiori, ma clopidogrel è stato associato a un numero significativamente inferiore di effetti collaterali rispetto alla ticlopidina.^23,24

CLOPIDOGREL

Clopidogrel è stato ampiamente studiato per l'uso nel contesto del PCI e dopo l'impianto di stent. Lo studio PCI-CURE ha dimostrato l’effetto benefico di clopidogrel più aspirina nel ridurre la morte cardiovascolare o l’IM fino a 1 anno dopo l’impianto di stent tra i pazienti che presentano una sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST.²⁵ In questo studio, il tasso di morte cardiovascolare o IM è stato ridotto 12.6% in quelli che ricevono aspirina più clopidogrel per 4 settimane dopo PCI a 8.8% in quelli che ricevono DAT fino a 1 anno. Allo stesso modo, lo studio CREDO ha valutato un carico di clopidogrel pre-PCI pari a 300 mg seguito da 12 mesi di clopidogrel giornaliero (75 mg/die) contro nessun carico di clopidogrel seguito da clopidogrel giornaliero per 28 solo giorni. In questo studio, pazienti assegnati al carico di clopidogrel seguiti da 12 mesi di terapia quotidiana hanno avuto a 26.9% riduzione relativa del 12- incidenza mensile del composito di morte, MI, o ictus (P = .02).²⁶ I dati di questo studio suggeriscono che dovrebbe essere somministrato almeno un carico di 300 mg 6 ore prima del PCI per consentire un’adeguata inibizione piastrinica; Tuttavia, con un carico di 600 mg, amministrazione 2 ore prima della PCI può essere un intervallo sicuro. Nei pazienti in trattamento con clopidogrel a lungo termine sottoposti a PCI, le dosi di mantenimento da sole potrebbero non essere sufficienti. Si consiglia la ricarica e di solito viene eseguita con un carico di 300 mg.²⁰

Dosi più elevate di clopidogrel dopo PCI (600-carico mg, 150 mg/giorno per 6 giorni) sono stati esaminati nel CORRENTE- OASI 7 prova.⁸ Sebbene i risultati complessivi dello studio non abbiano mostrato alcun beneficio incrementale con clopidogrel ad alte dosi, nel prespecificato (anche se post-randomizzazione) analisi dei sottogruppi del più di 17,000 pazienti sottoposti a PCI, c'è stata una riduzione dell'esito secondario della trombosi dello stent 30 giorni con la dose più alta (1.6% contro 2.3%; rapporto di rischio [risorse umane], 0.68; 95% intervallo di confidenza [CI], 0.55–0,85; P < .001). Tuttavia, questo è stato a costo di un aumento maggiore (2.5% contro 2%; risorse umane, 1.24; 95% CI, 1.05–1,46; P = .01) e sanguinamento minore.

È stata ben descritta una significativa variabilità interindividuale nella risposta al clopidogrel.²⁷Interazioni con farmaci, come gli inibitori della pompa protonica, sono stati associati ad una diminuzione della risposta farmacodinamica al clopidogrel, e negli studi osservazionali, sono stati associati a esiti clinici peggiori.^28,29 Tuttavia, analisi osservazionali dal punto di vista prospettico, studi clinici randomizzati non hanno confermato ciò.^30,31 Lo studio COGENT ha randomizzato in modo prospettico i pazienti a ricevere una combinazione di omeprazolo-clopidogrel o a clopidogrel da solo e ha mostrato una riduzione del sanguinamento gastrointestinale senza un aumento degli eventi cardiovascolari.³² Sebbene COGENT fosse limitato dalla sua modesta dimensione del campione, durata relativamente breve del follow-up, e la sua risoluzione anticipata per considerazioni finanziarie, è l'unica fonte di dati randomizzati che esamina questa interazione farmacologica. Una dichiarazione di consenso dell’ACC, AHA, e l'American College of Gastroenterology raccomanda l'uso di inibitori della pompa protonica con un agente antipiastrinico tienopiridina nei soggetti ad alto rischio di sanguinamento gastrointestinale.³³

Anche le mutazioni con perdita di funzione nell'allele CYP2C19 che metabolizza il profarmaco clopidogrel sono state associate a esiti clinici peggiori per i pazienti che assumevano clopidogrel dopo un evento di ACS. In una meta-analisi di pazienti trattati con clopidogrel dopo stent, c'era un HR per trombosi dello stent di 2.67 (95% CI, 1.69–4.22; P < .0001) per gli eterozigoti rispetto al wild-type, E 3.97 (95% CI, 1.75–9.02; P = .001) per omozigoti rispetto a wild type.34 Tuttavia, la mutazione del CYP2C19 sembra non avere alcun impatto sugli esiti clinici con l'altro P2Y₁₂ inibitori, prasugrel e ticagrelor.^35,36

L’uso dei test di funzionalità piastrinica per indirizzare il dosaggio di clopidogrel dopo PCI è stato testato prospetticamente nello studio GRAVITAS.³⁷ In questo studio, non-responder a clopidogrel, come definito e valutato con l'uso di un punto di- test di funzionalità piastrinica, sono stati randomizzati a clopidogrel ad alte dosi 150 mg al giorno rispetto alla dose standard di clopidogrel (75 mg/die). Nessuna riduzione dell’esito primario dell’IM, morte cardiovascolare, o trombosi dello stent è stata osservata con clopidogrel ad alte dosi rispetto alla dose standard nonostante abbia dimostrato modeste riduzioni della reattività piastrinica. Se l’ipotesi alla base di GRAVITAS era errata o c’erano limitazioni metodologiche allo studio (inclusa una dimensione del campione modesta con meno eventi endpoint di quanto originariamente ipotizzato) è in discussione.

Sono in corso ulteriori studi per verificare se i test di funzionalità piastrinica o la genotipizzazione debbano svolgere un ruolo nella scelta della dose di clopidogrel o nella selezione di agenti alternativi come prasugrel per ridurre gli eventi ischemici dopo PCI.^38,39 Fino a quando questi dati non saranno disponibili, il comitato di scrittura dell’ACC/AHA per il Documento di Consenso degli Esperti Clinici sull’uso di clopidogrel ha concluso che “la base di prove è insufficiente per raccomandare test genetici o di funzionalità piastrinica di routine al momento” e che “non ci sono informazioni che i test di routine migliorino i risultati in ampi sottogruppi di pazienti”. Tuttavia, lo affermano per i soggetti ad alto rischio di eventi avversi che sono anche identificati come lenti metabolizzatori di clopidogrel, dovrebbero essere presi in considerazione altri agenti come prasugrel.⁴⁰ Le attuali linee guida per l'uso di clopidogrel sono elencate nella Tabella 1.

PRASUGREL

Prasugrel è una tienopiridina più recente con un'insorgenza e un'entità dell'inibizione dell'attività piastrinica più rapidi.⁴¹ Nel TRITON-TIMI 38 studio, i pazienti con ACS e PCI programmato sono stati randomizzati a clopidogrel (300-carico mg, 75 mg al giorno) o prasugrel (60-carico mg, 10 mg al giorno) oltre all'aspirina e seguito fino a 15 mesi.42 In questo processo, prasugrel è stato associato a un tasso inferiore di morte cardiovascolare, MI, o ictus rispetto a clopidogrel (9.9% contro 12.1%; risorse umane, 0.81; P < .001); ciò è stato principalmente determinato da una riduzione dell’infarto miocardico non fatale che è stato anche associato a un aumento dei sanguinamenti maggiori TIMI non correlati all’intervento di bypass aortocoronarico (2.4% contro 1.8%; risorse umane, 1.32; P = .03). Si è verificato anche un aumento dei sanguinamenti fatali e potenzialmente letali, visto soprattutto in quelli con una storia di attacco ischemico transitorio o ictus. Nel sottostudio TRITON-STENT di oltre 12,000 pazienti che hanno ricevuto almeno uno stent, prasugrel ha mostrato una riduzione della trombosi dello stent sia precoce che tardiva sia nei DES che negli stent metallici nudi rispetto a clopidogrel (1.13% contro 2.35%; risorse umane, 0.48; P < .0001).⁴³

IL 2009 aggiornato ACC/AHA infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) le linee guida includevano prasugrel come terapia aggiuntiva accettabile nel contesto del PCI primario.⁴⁴ Tuttavia, come notato dalla Food and Drug Administration statunitense, che ha approvato l'uso del farmaco negli Stati Uniti 2009, prasugrel è controindicato nei pazienti con una storia di attacco ischemico transitorio o ictus e deve essere generalmente evitato nei pazienti di età superiore a 75 anni.

TICAGRELOR

Ticagrelor è un reversibile, ad azione diretta, inibitore non tienopiridinico del P2Y₁₂ Recettore dell'ADP. Anch'esso è un inibitore delle piastrine più rapido e potente rispetto a clopidogrel ed è stato confrontato con clopidogrel in un confronto diretto in uno studio internazionale, in doppio cieco, studio randomizzato e controllato in più di 18,000 pazienti con SCA nello studio PLATO.⁴⁵ Ticagrelor ha mostrato una riduzione dell’endpoint primario composito di morte vascolare, MI, o ictus rispetto a clopidogrel (9.8% contro 11.7%; risorse umane, 0.84; P < .001), e non è stata riscontrata alcuna differenza nel tasso di sanguinamento maggiore (11.6% contro 11.2%; P = .43). Tuttavia, si è verificato un tasso più elevato di sanguinamento non correlato all'intervento di bypass coronarico (4.5% contro 3.8%; P = .03) e sanguinamenti intracranici più fatali con ticagrelor che con clopidogrel.

Nel processo PLATO, più di 10,000 i pazienti hanno ricevuto uno stent, e ticagrelor è stato associato a un tasso ridotto di trombosi dello stent: definito (1.3% contro 1.9%; P = .009); probabile o definitivo (2.2% contro 2.9%; P = .02); e possibile, probabile, o definito (2.9% contro 3.8%; P = .01). L'analisi PLATO-Invasiva esaminata 13,408 pazienti con una strategia invasiva precoce pianificata e hanno dimostrato risultati che rispecchiavano lo studio complessivo, con una riduzione dell’endpoint composito primario ma senza un aumento dei sanguinamenti maggiori, suggerendo che ticagrelor può essere un’opzione interessante per i pazienti con ACS gestiti con una strategia invasiva precoce pianificata.⁴⁶ L'agente è approvato per l'uso nell'Unione Europea ma non ancora negli Stati Uniti, poiché la Food and Drug Administration statunitense continua a rivedere i dati dello studio riguardanti una differenza nell’effetto del trattamento osservato negli Stati Uniti rispetto allo studio complessivo.

ALTRI AGENTI ANTITROMBOTICI

Cilostazolo
Il cilostazolo inibisce selettivamente la fosfodiesterasi III del nucleotide ciclico 5'3' e ha effetti antipiastrinici e vasodilatatori. È stato dimostrato che riduce i tassi di restenosi con gli stent coronarici.^47,48Due monocentro, studi non randomizzati hanno dimostrato che il cilostazolo, quando aggiunto all'aspirina e a un P2Y₁₂ inibitore, riduzione della trombosi dello stent e di altre complicanze ischemiche.^49,50 Tuttavia, in uno studio clinico multicentrico randomizzato su pazienti trattati con DES, non vi è stato alcun beneficio nell'aggiungere cilostazolo all'aspirina più clopidogrel nella riduzione della mortalità, MI, ictus ischemico, rivascolarizzazione della lesione target, o trombosi dello stent nonostante una riduzione statisticamente significativa dei livelli di reattività piastrinica.⁵¹ L'uso routinario del cilostazolo adiuvante dopo PCI non è attualmente raccomandato dalle principali società mediche.

Elinogrel
Elinogrel è un romanzo P2Y₁₂ inibitore disponibile sia in formulazioni orali che endovenose ed è il primo inibitore reversibile e competitivo dell'ADP P2Y₁₂ recettore. È un agente antipiastrinico più potente del clopidogrel, con un inizio e uno spostamento d’azione più rapidi. La sua maggiore inibizione piastrinica, carattere competitivo vincolante, e la rapida reversibilità lo rendono un’opzione potenzialmente interessante. Saranno necessari ampi studi clinici per verificare questa ipotesi.

Antagonisti del recettore della trombina
Atopaxar e vorapaxar sono due nuovi agenti che mirano all'attivazione piastrinica indotta dalla trombina inibendo il recettore attivato dalla proteasi 1 e sono in fase di studio in pazienti con SCA e malattia coronarica (Figura 2). Gli studi clinici in fase iniziale di questi farmaci si sono rivelati promettenti, suggerendo una riduzione degli eventi ischemici quando aggiunti alla terapia standard.^52,53 Nel contesto di PCI non urgente, vorapaxar è stato ben tollerato in una fase 2 studio.⁵² Sono necessari ulteriori dati per valutare il ruolo di questi agenti dopo PCI per definire quali pazienti potrebbero trarne il massimo beneficio (bilanciato rispetto agli effetti collaterali tollerabili) con questi farmaci.

Anticoagulanti orali
Sin dai primi studi con warfarin si è osservata una riduzione degli eventi ischemici dopo PCI, c'è stata speranza per un ruolo degli anticoagulanti orali, oltre allo standard di cura, per ridurre ulteriormente le complicanze trombotiche dopo PCI.²² Fase 2 sperimentazione di nuovi anticoagulanti orali, come gli inibitori del fattore Xa, apixaban e rivaroxaban, così come l'inibitore diretto orale della trombina, dabigatran, hanno tutti mostrato una certa riduzione delle complicanze ischemiche dopo un evento di SCA con rischio di aumento del sanguinamento.^54-56 Tuttavia, questo ulteriore rischio di sanguinamento rimane una preoccupazione significativa e può limitarne l’applicabilità. Sono in arrivo dati da ampi studi clinici che chiariranno il loro ruolo in questo contesto.

TRATTAMENTO ANTITROMBICO DOPO PCI PER PAZIENTI CHE NECESSITANO DI ANTICOAGULAZIONE A LUNGO TERMINE

Non è chiara la terapia antitrombotica ottimale dopo stent coronarico per i pazienti con indicazione alla terapia anticoagulante a lungo termine. Il rischio di complicanze trombotiche e tromboemboliche deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento quando si considera l’aggiunta di DAT in aggiunta all’anticoagulazione orale cronica (la cosiddetta tripla terapia). Piccole analisi di registro suggeriscono un aumento significativo delle complicanze emorragiche con la tripla terapia rispetto alla sola DAT.^57,58 Selezionare i pazienti appropriati per la tripla terapia antitrombotica implica comprendere le loro indicazioni per l'anticoagulazione orale e i rischi associati alla sospensione dell'anticoagulazione, così come i loro fattori di rischio per il sanguinamento. Evitare la tripla terapia negli anziani, utilizzando stent baremetal con una durata ridotta di DAT, e un attento monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (puntando al limite inferiore del range terapeutico target) sono strategie ragionevoli per mitigare il rischio di sanguinamento.

CONCLUSIONE

Come risultato di una migliore comprensione della fisiopatologia delle complicanze ischemiche dopo PCI, miglioramenti significativi nella terapia antitrombotica si sono tradotti in importanti riduzioni delle complicanze ischemiche della procedura. Con la disponibilità di molteplici agenti antitrombotici più nuovi e più potenti, selezionare la terapia ottimale è diventato sempre più impegnativo. Sebbene l’uso delle più potenti terapie antipiastriniche e anticoagulanti abbia portato ad una riduzione degli eventi ischemici come la trombosi dello stent, questo avviene quasi sempre a costo di un aumento del sanguinamento. La scelta della terapia ottimale per un paziente dopo PCI dipende da fattori quali il tipo di stent impiantato e le comorbilità del paziente e deve essere adattata per bilanciare il rischio ischemico e di sanguinamento di quell'individuo. Gli studi in corso aiuteranno a definire il regime più appropriato per questi pazienti.

Giovanni P. Per la canna, MD, è un membro della Divisione di Medicina Cardiovascolare, Istituto di ricerca clinica Duke, Centro medico della Duke University di Durham, Carolina del Nord. Ha rivelato di non detenere alcun interesse finanziario in alcun prodotto o produttore qui menzionato.

Robert A. Harrington, MD, è Richard S. Pila, MD, Illustre professore di medicina alla Duke University, e Direttore, Duke Clinical Research Institute di Durham, Carolina del Nord. Ha rivelato di essere un consulente pagato da AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck, Sanofi-Aventis, e The Medicines Company, e riceve sovvenzioni/finanziamenti per la ricerca da AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck, Novartis, Portola, e The Medicines Company. Dott. Harrington può essere raggiunto a (919) 668-8749.