Investigación con células madre pluripotentes inducidas en la era de la medicina de precisión

Takashi Hamazaki Nihal El Rouby Natalie C. Fredette Katherine E.. Santostefano Naohiro Terada
Publicado por primera vez: 18 Enero 2017 https://doi.org/10.1002/stem.2570

Los avances recientes en las tecnologías de secuenciación del ADN están revelando cómo las variaciones genéticas humanas se asocian con riesgos diferenciales para la salud., susceptibilidades a enfermedades, y respuestas a las drogas. Ahora se espera que dicha información ayude a evaluar los riesgos para la salud individuales., diseñar planes de salud personalizados y tratar a los pacientes con precisión. Sigue siendo un desafío, sin embargo, comprender cómo tales variaciones genéticas causan alteraciones fenotípicas en la patobiología y la respuesta al tratamiento.. Células madre pluripotentes inducidas por humanos (IPSC) Las tecnologías están surgiendo como una estrategia prometedora para llenar los vacíos de conocimiento entre los estudios de asociación genética y los mecanismos moleculares subyacentes.. Los avances en las tecnologías de edición del genoma y la mejora continua en las técnicas de diferenciación de iPSC están haciendo que esta dirección de investigación sea más realista y práctica.. Estudios pioneros han demostrado que las iPSC derivadas de una variedad de enfermedades monogénicas pueden recapitular fielmente los fenotipos de enfermedades in vitro cuando se diferencian en tipos de células relevantes para la enfermedad.. Se ha demostrado que es posible recapitular parcialmente los fenotipos de enfermedades., incluso en enfermedades poligénicas y de aparición tardía. Más recientemente, Se ha demostrado que las iPSC validan los efectos de la enfermedad y los polimorfismos de un solo nucleótido relacionados con el tratamiento identificados mediante análisis de asociación de todo el genoma.. En esta revisión, Discutiremos cómo la investigación de iPSC contribuirá aún más a la salud humana en la próxima era de la medicina de precisión.. Células madre 2017;35:545–550

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Declaración de importancia
Cada persona tiene un conjunto único de variaciones genéticas que afectan la susceptibilidad y la protección contra trastornos tanto comunes como raros.. Aunque en principio es necesario validar las asociaciones entre la salud humana y las variabilidades individuales, Todavía es un desafío validar los efectos en los procesos biológicos reales.. Las células madre pluripotentes inducidas por humanos brindan una oportunidad única para analizar las funciones de las variantes genéticas en la patogénesis. Esta revisión analiza los desarrollos recientes sobre cómo la investigación con células madre pluripotentes inducidas contribuirá aún más a la salud humana en la próxima era de la medicina de precisión..

Avances recientes en la investigación del genoma humano que conducen a una era de medicina de precisión
El primer genoma humano de referencia fue redactado en 2001 después de un esfuerzo de colaboración internacional entre instituciones académicas, con el objetivo de caracterizar las variaciones genéticas a lo largo del genoma humano 1, 2. Después de la finalización del proyecto del genoma humano., Se han realizado grandes esfuerzos para catalogar estas variantes genéticas., El primero de ellos fue el proyecto internacional HapMap., cuyo objetivo era construir bloques de haplotipos de las variaciones genéticas más comunes, a saber, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) entre poblaciones humanas 3, 4. El 1000 proyecto genomas (http://www.1000genomes.org/) caracterizaron variaciones genéticas comunes y raras en 2,504 individuos de 26 diferentes poblaciones que utilizan métodos basados ​​en secuenciación de próxima generación y matrices densas de genotipado 5. Con la afluencia de información y la disponibilidad de plataformas de genotipado, Se hizo posible interrogar millones de SNP simultáneamente de cientos a miles de individuos a través del análisis de asociación de todo el genoma. (GWAS). Este enfoque ha revolucionado el campo de la genética., permitiendo que muchas asociaciones genéticas se realicen a través de un método agnóstico, enfoque basado en no hipótesis. Desde las primeras oleadas de publicaciones de GWAS en 2005, 23,058 Las asociaciones de rasgos SNP se han publicado en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano - Europeo (NHGRI–EBI) totalización del catálogo 2,502 estudios GWAS 6

La farmacogenómica es un campo dedicado a identificar los determinantes genéticos de la respuesta a los medicamentos o los efectos adversos y es clave para el concepto de medicina de precisión., lo que implica utilizar el genotipo para guiar la selección de medicamentos.. A pesar de una era fructífera de hallazgos de GWAS en farmacogenómica, Muchas de estas variantes aún no han llegado a su utilización clínica.. Un obstáculo importante para la implementación de la farmacogenómica es el vínculo mecánico subyacente desconocido(s) entre el fenotipo y el genotipo de la respuesta al fármaco. Si bien algunos SNP están ubicados en genes biológicamente relevantes para el fenotipo que se está estudiando, La mayoría de las variantes se encuentran en áreas no codificantes del genoma., donde se desconoce una conexión directa con el fenotipo y se presume un papel en la regulación genética. Descifrar el papel de las señales genéticas asociadas para revelar cómo funcionan estas variantes a nivel molecular y celular es crucial para una comprensión clara del proceso de la enfermedad y la implementación de una medicina personalizada..

En 2015, La administración Obama anunció el lanzamiento de una iniciativa de medicina de precisión por parte de los Institutos Nacionales de Salud. 7, 8 (https://www.nih.gov/precision-medicine-initiative-cohort-program) En esta iniciativa, Se llevarán a cabo estudios de cohortes a gran escala para integrar el estilo de vida individual., ambiente, e información genómica, Construir una base de conocimientos integral que pueda predecir el riesgo de enfermedad individual y la respuesta a los tratamientos.. La secuenciación del genoma y la caracterización de la variabilidad genética fueron pasos iniciales hacia los objetivos de la medicina de precisión de utilizar datos individuales para diagnosticar, tratar, y predecir la respuesta a los tratamientos médicos. Con la llegada de tecnologías de secuenciación de próxima generación de alto rendimiento y la rápida disminución de los costos, Es factible realizar el genoma completo., exoma completo (codificación de proteínas), y transcriptoma (transcripción de ARN) secuenciación para investigar las asociaciones con rasgos fenotípicos/condiciones de enfermedad. Además, integración de datos ómicos multidimensionales (P.EJ., genómica, transcriptómica, epigenómica, proteómica, y metabolómica) Es prometedor para dilucidar las interacciones biológicas involucradas en enfermedades complejas y arrojar luz sobre variantes genéticas importantes que pueden pasarse por alto con los enfoques genéticos debido a la falta de significación estadística estricta..

Aunque en principio es necesario validar las asociaciones entre la salud humana y las variabilidades individuales, Todavía es un desafío validar los efectos en los procesos biológicos reales.. El uso de células madre pluripotentes inducidas (IPSC) es un sistema atractivo para modelar variantes genéticas para estudiar las consecuencias moleculares en un tipo de célula relevante. La tecnología iPSC reprograma una célula somática completamente madura en una célula madre pluripotente que conserva todas las características genéticas de un paciente individual.. Estas iPSC luego se pueden diferenciar en múltiples tipos de tejidos diferentes. (para obtener una lista cada vez mayor de hitos de diferenciación de tejidos validados, ver célula madre 18, Marzo 2016) 9, 10. Sistemas de edición genética como CRISPR‐CAS9 o TALEN ampliarán los estudios que pretenden desentrañar los mecanismos y consecuencias funcionales de las variaciones genéticas 11, 12. Esto se puede hacer mediante la edición de nucleótidos individuales., introducir o revertir mutaciones en iPSC y observar los cambios fenotípicos en células terminalmente diferenciadas.

iPSC para encontrar curas para trastornos monogénicos
Las enfermedades pueden tener etiologías monogénicas o poligénicas.. Enfermedades monogénicas, causadas por la herencia de un solo gen defectuoso se consideran raras porque la prevalencia de cada enfermedad es bastante baja, generalmente menos que 1/10,000 al nacer. El número de enfermedades con loci genéticos causales conocidos se ha duplicado en los últimos años. 10 años como se ve en Herencia mendeliana en línea en el hombre (DIOS MÍO) estadísticas de entrada. Mejora del diagnóstico genético e implementación de programas de cribado. (P.EJ., exámenes de detección de recién nacidos y exámenes de detección de alto riesgo) Permitir identificar a las personas con enfermedades tan raras.. Como resultado, enfermedades genéticas raras afectan 350 millones de personas en todo el mundo y la prevalencia global de todas las enfermedades monogénicas al nacer es de aproximadamente 1/100. Desde el establecimiento de las iPSC humanas en 2007 13, 14, Ha habido una expectativa extraordinaria de utilizar las células para modelar “enfermedades en un plato” humanas. 15, 16. Estudios pioneros han demostrado que las iPSC derivadas de una variedad de trastornos monogénicos pueden recapitular fielmente los fenotipos de enfermedades in vitro cuando se diferencian en tipos de células relevantes para la enfermedad. 17, 18. Generar líneas iPSC a partir de pacientes con estas enfermedades monogénicas es un enfoque útil para establecer un modelo humano in vitro duradero y se ha demostrado en numerosos estudios publicados. 19-22. Los esfuerzos de colaboración entre las comunidades de investigación han producido una variedad de líneas de iPSC específicas para enfermedades disponibles a través de los bancos de iPSC. 23 y los investigadores pueden encontrar líneas de células madre de interés para realizar más estudios mecanicistas o aplicar directamente las células para la detección de fármacos..

Aunque se han realizado muchos descubrimientos importantes sobre enfermedades monogénicas a través de la investigación de iPSC, Uno de los estudios más interesantes es un informe reciente sobre la acondroplasia realizado por Yamashita et al.. 24. En tono rimbombante, Los autores establecieron cuidadosamente un método para diferenciar las iPSC en condrocitos para formar tejido cartilaginoso.. Este fue un paso crítico para Yamashita et al., porque el desarrollo de protocolos de diferenciación apropiados para tipos de células relevantes para enfermedades aún puede ser un factor limitante para la investigación de iPSC. Pudieron recapitular con éxito la formación anormal de cartílago durante la diferenciación in vitro de iPSC derivadas de pacientes con acondroplasia en comparación con aquellas de controles sanos.. Además, tras la selección compuesta, demostraron que las estatinas, Medicamentos hipolipemiantes ampliamente utilizados., corrigió inesperadamente el cartílago degradado en el modelo iPSC. Este trabajo ejemplar recapitula claramente los procesos patológicos en una placa y demuestra la utilidad y la promesa de los modelos iPSC para descubrir tratamientos novedosos para trastornos monogénicos raros..

Además de la diferenciación monocapa bidimensional o la diferenciación tridimensional básica (3D) diferenciación agregada, Varios grupos han desarrollado sofisticados protocolos de diferenciación 3D., A menudo se denomina "cultivo organoide" debido a su capacidad para formar estructuras organizadas que recuerdan a los órganos en desarrollo.. Notablemente, para cultivo organoide del sistema nervioso central, Lancaster y otros. demostró que las iPSC derivadas de un paciente microcefálico formaban un organoide cerebral más pequeño que las iPSC de un control sano 25. Similarmente, Varias técnicas de cultivo de organoides para iPSC han evolucionado para generar otros tipos de tejidos y órganos. (copa óptica, glándula pituitaria) 26, 27. Indudablemente, Estos descubrimientos revolucionarios proporcionarán la complejidad necesaria para modelar con mayor precisión los trastornos y permitirán una mayor oportunidad para realizar pruebas preclínicas de opciones de tratamiento para células humanas in vitro..

iPSC para definir más variaciones fenotípicas en trastornos monogénicos
En trastornos monogénicos humanos, una mutación de un solo gen es predominantemente responsable del fenotipo de la enfermedad. En muchos casos, Podemos predecir cómo una mutación específica en un solo gen afecta la función de las proteínas. (P.EJ., actividad enzimática residual), que se correlaciona con la gravedad y la presentación de una enfermedad.. Es, sin embargo, Todavía es un desafío predecir con precisión los síntomas clínicos., gravedad y aparición de la enfermedad según el tipo de mutación. Un ejemplo de este desafío es la enfermedad de Gaucher. (Dios), un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen GBA que codifica la glucocerebrosidasa (GCaso) 28. La GCasa es una enzima lisosomal que cataliza la hidrólisis del glicolípido glucocerebrósido a ceramida y glucosa.. Los pacientes con EG muestran un amplio espectro de síntomas clínicos que incluyen hepatoesplenomegalia., deformidad ósea, anomalía hematológica, y síntomas neurológicos. La mutación N370S en GBA se encuentra frecuentemente en el tipo 1 Dios, que se presenta con síntomas no neuronales. Por otro lado, la mutación L444P se encuentra frecuentemente en el tipo 2 o 3 Dios, que se presenta con síntomas neurológicos. Los eventos de recombinación del locus GBA con un pseudogén vecino también se han relacionado con algunas presentaciones clínicas inusuales. 29. Variabilidades fenotípicas, sin embargo, Se han observado entre pacientes con mutaciones GBA idénticas., como entre pares de hermanos afectados, e incluso entre gemelos idénticos. En el caso de gemelos monocigóticos, uno estaba afectado por GD pero el otro no tenía síntomas clínicos incluso con baja actividad de GCasa 30. En GD, La deficiencia de GCasa conduce a la acumulación del metabolito intermedio glucosfingolípidos glucosilceramida., que se metaboliza aún más en esfingosina mediante una GCasa extra lisosomal, GB2. interesantemente, la eliminación de GBA2 en un modelo de ratón GD rescató los síntomas viscerales y óseos, lo que sugiere que GBA2 podría potencialmente apuntarse a mejorar ciertas manifestaciones debilitantes de GD 31.

En otro estudio, Awad et al.. Se descubrió la participación de disfunciones lisosomales y un bloqueo de autofagia durante el proceso neurodegenerativo de la enfermedad de Alzheimer mediante el uso de células neuronales derivadas de las iPSC de pacientes con tipo 2 Dios (forma neuropática). Tras el tratamiento con rapamicina, La muerte neuronal fue inducida preferentemente en neuronas del tipo 2 GD-iPSC, pero no tipo 1 GD-iPSC. Aunque la expresión del factor de transcripción EB (TFEB), el regulador maestro de los genes lisosómicos estaba regulado a la baja, La sobreexpresión de TFEB solo restauró parcialmente el proceso neurodegenerativo en neuronas del tipo 2 GD-iPSC 32. Estos hallazgos representan una vía prometedora para identificar genes genéticos y no genéticos. (epigenéticos y/o ambientales) Moduladores que influyen en las mutaciones que causan enfermedades.. Dado que las iPSC pueden generarse a partir de individuos con diversos antecedentes genéticos, y los loci genómicos pueden ser atacados en iPSC, Los tipos de células relevantes para la enfermedad obtenidos de dichas iPSC serán una herramienta indispensable para validar los mecanismos de enfermedad recientemente propuestos y para detectar factores ambientales/pequeños compuestos para modular los fenotipos de la enfermedad..

iPSC para analizar las funciones de los SNP en los trastornos poligénicos y las respuestas diferenciales a los fármacos
Muchas enfermedades y rasgos humanos comunes están influenciados por varios factores genéticos y ambientales.. Las enfermedades poligénicas resultan de la herencia aditiva de múltiples polimorfismos sutiles., culminando en un fenotipo afectado. En 2016, cerca de 5,000 Los fenotipos de enfermedades han sido catalogados y vinculados con loci genéticos causales en OMIM. (http://omim.org/statistics/entry). GWAS have successfully identified hundreds of genetic variants associated with various conditions and have provided valuable insights into diagnostics, prognosis, and therapeutic optimization for complex human diseases 33. An example of a common, complex and polyfactorial disease is hypertension (HTN). HTN is a major health burden in the U.S. that affects approximately 80 millones de personas 34 and direct patient treatment totals nearly 40 billion dollars a year 35. Además, HTN is increases the risk for advance cardiovascular diseases such as stroke and heart failure 34, 36 Numerous antihypertensive agents such as diuretics, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina, beta blockers and calcium channel inhibitors are currently available, but their effectiveness on blood pressure varies among individuals. GWAS y estudios de casos de genes candidatos han identificado varias variantes genéticas que pueden regular la presión arterial o contribuir a la vía farmacológica de un fármaco. 37. Los modelos animales se han utilizado intensivamente para estudiar enfermedades sistémicas como la hipertensión arterial., sin embargo, es posible que no siempre sean adecuados para comprender el impacto biológico de las variantes genéticas humanas.. También es difícil obtener una gran cantidad de tejidos apropiados de relevancia para el fenotipo de interés. (P.EJ., músculo liso vascular o endotelio) de una persona con un genotipo específico para probar las consecuencias biológicas o funcionales de estas variaciones genéticas. Para combatir tales desafíos, Biel et al. construyó un repositorio iPSC a partir de 17 Pacientes con HTA, cuyas variaciones de SNP en todo el genoma, así como las respuestas clínicas a los fármacos antihipertensivos, estaban disponibles 38. Las iPSC se generaron a partir de una extracción de sangre de células mononucleares de sangre periférica extraídas de participantes de la Evaluación farmacogenómica de la respuesta antihipertensiva. (PERA) estudiar 39 (https://Clinicaltrials.gov/NCT00246519). Biel et al. luego diferenció estas iPSC en células de músculo liso vascular y cuantificó su contracción en respuesta a diversos estímulos fisiológicos 38. Además, El estudio también demostró la capacidad de las iPSC para recapitular una modificación de la expresión de PRKCA asociada a SNP.. Se ha documentado bien que el SNP rs16960228 en múltiples cohortes de GWAS se asocia con una respuesta hipertensiva al fármaco, así como con niveles de expresión diferencial de PRKCA.. Estos datos respaldan la aplicabilidad y el valor traslacional de las iPSC en el modelado de los hallazgos de GWAS..

Ebert et al presentan otro ejemplo de modelado de enfermedades cardiovasculares utilizando iPSC.. 40. Ebert et al. estudió un SNP en el gen que codifica la aldehidroneasa 2 enzima, lo que confiere una pérdida de efectos cardioprotectores y aumenta el riesgo de enfermedad coronaria y cardíaca isquémica. cardiomiocitos (CENTÍMETRO) diferenciado de iPSC derivadas de una población del este de Asia genotipada para un SNP ALDH2* común (MAF = 0,08), demostró que los CM que portan el genotipo ALDH2* tenían niveles elevados de estrés oxidativo y acumulación de subproducto de aldehído 4HNE. La acumulación de estos dos subproductos resultó en un ciclo celular desregulado y en la señalización de apoptosis., lo que exacerbó el daño y redujo la recuperación celular ante el desafío isquémico en los CM de los portadores de ALDH2 *, estableciendo así los mecanismos celulares para una mayor susceptibilidad a enfermedades para un solo SNP.

Finalmente, Está bien establecido que las diferencias en la susceptibilidad y la respuesta a los medicamentos ante la HTA y múltiples enfermedades poligénicas varían según el grupo étnico. (es decir., afroamericano vs.. americano europeo occidental), Será importante comprender la utilidad de dichas bibliotecas iPSC según el origen étnico.. Abordar el desafío de la diversidad en la genética de enfermedades utilizando iPSC, Chang et al.. informó sobre la construcción de un banco iPSC de poblaciones étnicamente diversas 41. Tomados juntos, Estos estudios demuestran que una biblioteca iPSC con SNP definidos y datos fenotípicos será un recurso útil para validar los efectos de los SNP identificados por GWAS y para facilitar la comprensión mecanicista de las condiciones fisiológicas y patológicas humanas..

Es cada vez más importante comprender cómo las variantes de riesgo específicas contribuyen funcionalmente a la patogénesis subyacente.. En comparación con la mutación de un solo gen encontrada en enfermedades monogénicas, Los efectos de las variantes de SNP a menudo pueden ser menores o sutiles.. Es importante utilizar células isogénicas para decodificar el significado de tales variantes genéticas.. Avances recientes en la tecnología de edición del genoma (P.EJ., Sistemas CRISPR/Cas9) han simplificado la capacidad de apuntar a loci genéticos específicos para estudios funcionales. Los métodos de edición de genes en iPSC se han revisado en detalle en otro lugar. 42, 43. Soldner et al.. conexión funcional demostrada de variantes de riesgo de la enfermedad de Parkinson identificadas por GWAS en neuronas derivadas de iPSC humanas 44. Se centraron en los SNP de riesgo asociados a la enfermedad de Parkinson., que estaban ubicados en una α-sinucleína (SNCA) Región reguladora basada en información epigenética de todo el genoma.. Mediante el establecimiento de ensayos de genotipado TaqMan SNP para la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa cuantitativa, Pudieron monitorear cambios sutiles en la transcripción alélica específica de SNCA entre dos SNP ubicados en la región potenciadora de SCNA.. Como enfoque de seguimiento, eliminaron el alelo único de los SNP utilizando el sistema CRISPR/Cas9 para ver cómo los SNP afectan la expresión de SNCA. They found that allele‐specific expression roughly translated to an increase of total SNCA expression of 1.06 times in neurons and 1.18 times in neural precursors. Además, sequence‐dependent binding of the brain‐specific transcription factors EMX2 and NKX6‐1 on this locus was revealed.

As part of the Next Generation Genetic Association Studies (Next Gen) Programa, various fields of researchers are now depositing iPSC resources, generated from individuals representing various conditions as well as healthy controls, with the goal of following up findings from functional genomics with mechanistic investigations. The program is aimed at generating iPSC lines from more than 1,500 individuals some of which are available through a public iPSC bank (http://www.wicell.org/home/stem-cell-lines/collections/collections.cmsx). Cada línea iPSC está vinculada con datos clínicos. (P.EJ., condición lipídica, Intervalo QT y rasgo cardíaco del ECG, hipertensión pulmonar) así como la edad, género y origen étnico. Genotipado de SNP, expresión genética, y los datos de análisis ómicos estarán disponibles para estas líneas en el futuro.

Es de vital importancia que las líneas iPSC de alta calidad también se combinen con datos genéticos y clínicos de alta calidad.. Esto puede facilitarse a través de grandes colaboraciones que generen fenotipos armonizados a través de criterios establecidos para el diagnóstico y una definición precisa del fenotipo., con el objetivo final de reducir la variabilidad fenotípica. Cuanto más exactamente se defina un fenotipo, mayor será la probabilidad de identificar el gen culpable y las variantes genéticas 45. Con fenotipos tan estandarizados, Se puede avanzar en los descubrimientos genéticos y su replicación., que se puede trasladar a estudios de iPSC utilizando los tejidos de relevancia. Un estudio de Akawi et al.. muestra que el valor de la información de secuenciación profunda disminuye si no se combina con datos fenotípicos de alta calidad de los pacientes 46. Se puede hacer una analogía aquí cuando pensamos en el valor disminuido de las iPSC si no tenemos un fenotipo clínico definido con precisión que finalmente se traducirá en un fenotipo celular en un plato.. Por lo tanto, Es cada vez más importante que los consorcios genéticos colaborativos establezcan procedimientos para la determinación del fenotipo para obtener el máximo beneficio del modelado iPSC..

iPSC para comprender las variaciones genéticas y fenotípicas más allá de GWAS
Recientemente se ha demostrado que variantes genéticas especialmente raras, such as homozygous variant defects resulting in rare pathologies, can associate for increased risk of more common maladies as well. Por ejemplo, having a pathogenic GBA mutation for Gaucher’s Disease (Dios) 28 (P.EJ., N370S, L444P) in one allele (carrier) will not usually manifest the full symptoms of GD, but does increase risk for Parkinson’s disease 47, 48. The odds ratio for the GBA mutation in PD was greater than 5, which is unusually high compared to risk loci found from GWAS 49. Por otro lado, there is an example where a rare genetic variant has a protective effect on a complex disease. SLC30A8 encodes an islet zinc transporter (ZnT8) and ZnT8 has been known as a key regulator of insulin secretion in pancreatic beta cells. 50. Además, large scale GWAS identified a common variant (p.Trp325Arg) on SLC30A8 that results in an increased risk for type 2 diabetes (diabetes tipo 2) 51-53. Estudios en animales con esta variante., sin embargo, mostró resultados contradictorios para la patogénesis de la diabetes tipo 2. Se han logrado avances gracias a estudios colaborativos internacionales, cuyo objetivo era encontrar variantes de pérdida de función que protegieran contra la diabetes tipo 2. Secuenciar datos de más de 150,000 la gente identificó individuos heterocigotos para una variante sin sentido (pag. Arg 138*) en una cohorte finlandesa exhibió un 60% riesgo reducido de tipo 2 diabetes 54. Recientemente, Chen y otros. propuso el enfoque inverso para encontrar individuos sanos resistentes a formas altamente penetrantes de trastornos genéticos infantiles. Ellos secuenciaron 874 genes en 589,306 genomas y encontrados 13 los adultos portaban mutaciones para 8 Condiciones mendelianas graves sin manifestación clínica informada de la enfermedad indicada. 55. Este podría ser un primer paso hacia el descubrimiento de variantes genéticas protectoras., y se prevén más estudios mecanicistas. Como se discutió anteriormente, Las iPSC también servirán aquí como una poderosa herramienta para analizar los mecanismos moleculares de las asociaciones genéticas., Con suerte, conducirá a nuevos descubrimientos terapéuticos..

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Conclusión
Reuniendo nuestro conocimiento sobre la genética de las enfermedades humanas, Empezamos a darnos cuenta de que cada persona tiene un conjunto único de variantes que contribuyen a la susceptibilidad y protección ante una variedad de trastornos.. Los fenotipos varían incluso dentro de enfermedades monogénicas raras según sus tipos de mutación., Antecedentes genéticos y factores ambientales.. Para seguir avanzando en la medicina de precisión, Será cada vez más importante analizar los mecanismos moleculares que subyacen a estas asociaciones genotipo-fenotipo.. Las iPSC humanas brindan una oportunidad única para llenar estos vacíos de conocimiento, y su aumento previsto en la utilización por parte de los investigadores a través de depósitos celulares los posicionan como un reactivo crucial para la próxima generación de estudios de genómica de enfermedades. (Higo. 1).

Cifra 1
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Táctica con células madre para avanzar en la medicina de precisión. Cada persona tiene un conjunto único de variaciones genéticas que afectan la susceptibilidad y la protección contra ambas enfermedades comunes. & trastornos raros. Las iPSC humanas brindan una oportunidad única para analizar las funciones de las variantes genéticas en la patogénesis. Abreviatura: iPSC, células madre pluripotentes inducidas.

Expresiones de gratitud
Este trabajo fue financiado en parte por la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médico., Amed, Proyecto de investigación práctica para enfermedades raras/intratables, Institutos Nacionales de Salud (GM119977 y DK104194), Asociación Americana del Corazón (16GRNT30980002), y el Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales de la Universidad de Florida (UL1TR001427). NCF recibió la beca postdoctoral T32 DK074367.

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