Zuletzt aktualisiert: August 17, 2026
Stammzelltherapie: Neue Ansätze in der Behandlung von Myositis und Myopathien
Neue Ansätze in der Behandlung von Myositis und Myopathien
Abstrakt
Die entzündlichen Myopathien sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch Muskelschwäche und Entzündungen gekennzeichnet sind. Obwohl es keine einheitlichen Therapierichtlinien gibt, Die traditionelle Behandlung umfasste Kortikosteroide und eine Reihe von Zweitlinien-Immunsuppressiva. Da die Behandlung refraktärer Erkrankungen schwierig war, Neuere Wirkstoffe und Ansätze wurden mit unterschiedlicher Reaktion eingesetzt. Das Aufkommen standardisierter Kriterien für das Ansprechen auf die Behandlung durch das International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) Die Gruppe hat Forschern dabei geholfen, die Ergebnisse klinischer Studien strenger zu bewerten und zu vergleichen. Die Verwendung von intravenösem Immunglobulin (IVIG), Rituximab, Biologische Wirkstoffe, einschließlich Tumornekrosefaktor (TNF) Inhibitoren, Stammzelltransplantation, Gentherapie, und Gefäßverschluss-Widerstandstraining werden hier besprochen. Als unser Verständnis der Pathogenese von Krankheiten auf der immunologischen Ebene, genetisch, und die molekulare Ebene erweitert sich, Die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele verspricht eine erfolgreiche Behandlung dieser Erkrankungen.
Schlüsselwörter Gentherapie, idiopathische entzündliche Myopathien, IVIG, neuartige Ansätze, Rituximab, Stammzelltransplantation
Einführung
Die idiopathischen entzündlichen Myopathien (IIMs) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen unbekannter Ätiologie, zu denen auch Dermatomyositis gehört (DM), Polymyositis (PN), Einschlusskörperchen-Myositis (IBM), und die neuere beschriebene Entität, immunvermittelte nekrotisierende Myopathie. Sie zeichnen sich durch eine klinisch signifikante Muskelschwäche aus, erhöhte Muskelenzyme, elektromyographische Veränderungen, Und, in einigen Fällen, Charakteristische histologische Veränderungen mit zellulären Infiltraten bei der Muskelbiopsie. Sie wurden mit Myositis-spezifischen Antikörpern in Verbindung gebracht und reagieren unterschiedlich auf eine Vielzahl immunsuppressiver Medikamente. Die Behandlung von IIMs war bisher ohne ein standardisiertes Schema eine Herausforderung. Während der Einführung standardisierter Kriterien für das Ansprechen auf die Behandlung durch das International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) Die Gruppe hat Forschern dabei geholfen, die Ergebnisse klinischer Studien strenger zu bewerten und zu vergleichen [Hak et al. 2011], Es mangelt an großen klinischen Studien, die die Wirksamkeit von Medikamenten belegen. Zusätzlich, Die Seltenheit dieser Erkrankungen sowie die Heterogenität sowohl der Krankheiten als auch des Ansprechens auf die Behandlung tragen zur Komplexität bei.
Die Behandlung erfolgte größtenteils Off-Label, basierend auf klinischer Expertise und Erfahrungsberichten. Traditionelle Medikamente der ersten Wahl sind nach wie vor Kortikosteroide, mit Zweitlinienmitteln, die steroidsparend eingesetzt werden oder aufgrund fehlender dauerhafter Wirkung. Zu diesen Zweitlinien-Immunsuppressiva gehört Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Leflunomid, Cyclophosphamid, Tacrolimus, Cyclosporin, Tumornekrosefaktor (TNF) Inhibitoren, und intravenöses Immunglobulin (IVIG). Wir betrachten eine refraktäre Erkrankung als eine Erkrankung, die nicht auf Steroide und mindestens zwei andere Immunsuppressiva anspricht. Während sich unser Verständnis dieser Krankheiten weiterentwickelt, Es werden neuere Wirkstoffe eingesetzt, die für refraktäre Fälle vielversprechend sind.
Ziel dieser Übersicht ist es, die beschriebenen neuartigen Wirkstoffe und neue Anwendungen etablierterer Behandlungen der letzten Jahre zu diskutieren 3 Jahre. Es wurde eine Medline-Suche aller relevanten veröffentlichten Artikel durchgeführt 2009 Zu 2011 Dazu gehörten auch Fallberichte, klinische Studien, experimentelle Daten, Expertenmeinung, und Rezensionen. Zu den Suchbegriffen gehörten „neuartige Behandlung“, 'Therapie', „idiopathische entzündliche Myopathien“, „Myositis“, „Dermatomyositis“, „Polymyositis“, „Einschlusskörperchen-Myositis“, „Rituximab“, „IVIG“, „TNF“, „Myostatin“, 'follistatin', und „Gentherapie“. Es wurden nur diejenigen in englischer Sprache berücksichtigt. Abgerufene Artikel wurden kritisch analysiert und Referenzen überprüft, um einen umfassenden und aktuellen Überblick über das Thema zu erhalten. Studien, die vor diesem angegebenen Zeitraum durchgeführt wurden, gehen über den Rahmen dieser Übersicht hinaus.
Intravenöses Immunglobulin
IVIG übt auf mehreren Ebenen vielfältige Wirkungen auf das Immunsystem aus, die seinen Einsatz bei immunvermittelten Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Myopathien, ermöglicht haben [Schnell und Tandan, 2011; Hartung et al. 2009]. Es wird seit einigen Jahren off-label als Salvage-Therapie bei refraktärem PM/DM eingesetzt [Donofrio et al. 2009; Katz et al. 2011]. In jüngerer Zeit, Eine neuere Fallserie beschreibt einen besonderen Nutzen bei Myositis, die durch eine steroidresistente Beteiligung der Speiseröhre kompliziert wird [Marie et al. 2010]. Die beobachteten positiven Ergebnisse legen nahe, dass Steroide in Kombination mit hochdosiertem IVIG als Erstlinienbehandlung bei lebensbedrohlicher Ösophagusbeteiligung angesehen werden sollten. Bei schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD)-zugehörige PM, ein Fallbericht [Bakewell und Raghu, 2011] zeigte eine Verbesserung nach drei Dosen monatlichem IVIG bei einem Patienten im Frühstadium der Erkrankung. In der hochauflösenden Computertomographie kam es zu einer vollständigen Auflösung der fibrotischen Veränderungen mit anschließender anhaltender Remission 2 Jahrelange Nachbeobachtung ohne Verwendung anderer Immunsuppressiva. Die Autoren schlagen vor, IVIG als Erstlinienbehandlung in Betracht zu ziehen, insbesondere wenn eine erhebliche Lungenbeteiligung vorliegt. Dies wurde durch eine Antwort auf diesen Bericht weiter untermauert [Diot et al. 2011] in dem ein ähnlicher ILD-PM-Fall beschrieben wurde, Diesmal reagierte er nicht nur nicht auf die anfänglichen Steroide, sondern auch auf Cyclophosphamid. Nach IVIG-Infusionen, Dieser Patient hatte auch eine dramatische Verbesserung der Lungenfunktion. Ein weiterer Bereich, in dem der Einsatz von IVIG untersucht werden könnte, ist schwangerschaftsbedingter DM. In Übereinstimmung mit zwei früheren Fallberichten über den erfolgreichen Einsatz von IVIG bei schwangeren Patientinnen mit DM, Linardaki und Kollegen beschrieben eine Patientin, die während der Schwangerschaft mit kombinierten Steroiden und IVIG behandelt wurde und bei der die Symptome nachließen und keine Nebenwirkungen auftraten [Linardaki et al. 2009]. Die letzte Dosis monatlichen IVIG wurde verabreicht 15 Tage nach der Lieferung. Sowohl Mutter als auch Kind bleiben danach krankheitsfrei 6 Jahre der Nachbereitung, mit der Mutter, die keine weiteren Medikamente gegen DM einnimmt.
Ein interessanter Bericht [Suche et al. 2010] unterstreicht die unerwartete positive Wirkung von niedrig dosiertem IVIG bei einem Patienten mit IBM. Zusammen mit einem ähnlichen früheren Fallbericht, Dies könnte eine Strategie sein, die bei IBM untersucht werden kann, Angesichts der unerschwinglichen Kosten, die mit einer hochdosierten Behandlung verbunden sind, die bei dieser Untergruppe von Patienten häufig keine Ergebnisse liefert. Trotzdem, in unserer persönlichen Erfahrung, IVIG hat bei unseren IBM-Patienten keinen Nutzen gebracht. Bei juveniler Dermatomyositis (JDM), eine retrospektive Studie identifiziert 8 Patienten, die durch den Einsatz von IVIG eine Steroidbehandlung vermeiden konnten +/- zusätzliche Immunsuppressiva einschließlich Methotrexat [Levy et al. 2010]. Dies hätte erhebliche Auswirkungen, insbesondere auf die pädiatrische Bevölkerung, für die eine längere Exposition gegenüber Steroiden bekanntermaßen erhebliche Folgen hat.
Die intravenöse Infusion ist der häufigste Verabreichungsweg für Immunglobuline (Ich G) bei Autoimmunerkrankungen. Kürzlich, eine Studie [Daniel et al. 2011] berichteten über die Verwendung von subkutanem IVIG bei 7 Patienten mit aktiver und refraktärer PM oder DM. Subkutanes Ig (SCIg) wurde nach einer Einarbeitungszeit zu Hause mit einer programmierbaren Pumpe verabreicht. Die monatliche IVIG-Dosis von 2 g/kg wurde in gleiche Dosen aufgeteilt, die in wöchentlichen Abständen subkutan verabreicht wurden. Alle Patienten zeigten ein positives Ansprechen auf die Behandlung, was nach Ansicht der Autoren den subkutanen Verabreichungsweg von Ig unterstützt. Zu den Vorteilen von SCIg gehört, dass kein venöser Zugang erforderlich ist, Stabilere Serum-IgG-Spiegel von Tag zu Tag, bessere Widerstandskraft gegen Infektionen, Selbstverwaltung zu Hause, die nur minimale Kenntnisse erfordert, schnelle Infusionen mit einer Geschwindigkeit von 20–30 ml/h, und verringertes Risiko einer Flüssigkeitsüberladung oder Hyperosmolarität [Rezaei et al. 2011]. Dies könnte eine praktische und wirtschaftliche Alternative sein, die eine weitere Erkundung wert ist.
Rituximab
Rituximab ist ein Chimärikum, muriner/menschlicher monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Antigen auf der Oberfläche von B-Lymphozyten gerichtet ist und bei einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, Anwendung gefunden hat (RA) und systemischer Lupus erythematodes. Voraussetzung für den Einsatz in IIMs war das Vorhandensein krankheitsspezifischer Antikörper, Ablagerung von Immunkomplexen und Anwesenheit von B-Zellen in entzündlichen Infiltraten betroffener Muskeln [Majmudar et al.. 2009].
Es liegen mehrere Fallberichte vor, in denen der erfolgreiche Einsatz von Rituximab bei DM und PM vor allem in Fällen beschrieben wird, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich IVIG, nicht ansprechen [Majmudar et al.. 2009; Mahler et al. 2011]. Es scheint einen positiven Trend bei Patienten mit Myositis-spezifischen Antikörpern, einschließlich Anti-Jo1, zu geben, was im Einklang mit dem Wirkmechanismus des Arzneimittels zu stehen scheint [Frikha et al. 2009]. Besonders hervorzuheben ist die erfolgreiche Anwendung bei hautdominantem DM [Joshi et al. 2011], und bei ILD beim Antisynthetase-Syndrom [Sem et al. 2009]. In einem Fallbericht [Vandenbroucke et al. 2009], ILD, der verbleibende nicht ansprechende Aspekt der Krankheit, reagierte positiv auf die Einleitung von Rituximab. Im IIM mit Signalerkennungspartikel verbunden (SRP), ein Fallbericht [Whelan und Isenberg, 2009] zeigte keinen Nutzen, aber eine größere Gehäuseserie [Valiyil et al. 2010] zeigten eine gute Reaktion mit einer Verbesserung der manuellen Muskelkraft und/oder einem Rückgang der Kreatinkinase (CK) bei sechs von acht Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden. Bei immunsuppressiver naiver Dermatomyositis, Ein Fall zeigte eine anhaltende Remission nach nur einer Behandlung mit Rituximab (1000 mg an Tagen 0 Und 14) [Haroon und Devlin, 2010].
In der Autoimmunität und Rituximab (LUFT) Register in Frankreich, Patienten mit refraktärem IIM (reagiert nicht auf mindestens ein Immunsuppressivum) wurden auf Patientenmerkmale hin analysiert, Rituximab-Indikation, Regime und Verträglichkeit [Couderc et al. 2011]. Dreißig Patienten mit PM, DM, und das Antisynthetase-Syndrom wurden einbezogen. Rituximab erwies sich bei über 30 Jahren als wirksam 50% der Patienten anhand der CPK-Werte, Steroiddosis, und ärztliche Meinung. Allerdings fehlte eine standardisierte Behandlung und Kontrollgruppe, mit einer kleinen Populationsgröße und kurzer Nachbeobachtungszeit, Es gab einen Trend zum Nutzen. Dies ist eine weitere Bestätigung für frühere Fallberichte über den erfolgreichen Einsatz von Rituximab bei IIMs.
Die bislang größte randomisierte kontrollierte Studie zum Einsatz von Rituximab bei Myositis (RIM-Testversion) wurde als Zusammenfassung auf dem Treffen des American College of Rheumatology vorgestellt [Oddis et al. 2010]. Zum Zeitpunkt des Schreibens dieser Rezension, Der Prozess wurde noch nicht in vollständiger Manuskriptform veröffentlicht. Diese große, vom NIH finanzierte Studie beinhaltete 200 Erwachsene und pädiatrische DM/PM-Patienten, die sowohl auf Steroide als auch auf ein zusätzliches Immunsuppressivum refraktär waren. Beide Gruppen erhielten zwei Dosen Rituximab (1 G 1 Woche auseinander). Eine Gruppe erhielt zuerst das Medikament und dann ein Placebo 8 Wochen später folgte, während die zweite Gruppe zunächst ein Placebo erhielt 8 Wochen später durch Rituximab. Es handelte sich um die „Zeit bis zum Beginn der aktiven Behandlung mit Rituximab“, die randomisiert mit einem primären Endpunkt, der Zeit bis zum Erreichen einer Verbesserung, zwischen den beiden Gruppen ausgewählt wurde. Aufgrund der Einbeziehung pädiatrischer Patienten, Für die Placebogruppe war eine kurze 8-wöchige Einlaufphase erforderlich. Dies war möglicherweise zu kurz, um eine Unterscheidung zwischen der Behandlungs- und der Placebokurve zu ermöglichen. Obwohl sowohl der primäre als auch der sekundäre Endpunkt nicht erreicht wurden, gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen, 83% der Patienten erfüllten in der Studie die IMACS-Definition einer Verbesserung. Wir kommen zu dem Schluss, dass dies als zusätzliche Unterstützung für den Einsatz von Rituximab bei Myositis gewertet werden kann und eher auf die Möglichkeit eines Fehlers im Studiendesign als auf ein tatsächliches Versagen der Behandlung hindeutet.
Rituximab ist die am weitesten verbreitete B-Zell-Therapie. Die chimäre Natur des Antikörpers kann für einige der mit dem Arzneimittel verbundenen Infusionsreaktionen verantwortlich sein. Humanisierte Anti-CD20-Moleküle, einschließlich Ocrelizumab, Ofatumumab, und Veltuzumab befinden sich in der Entwicklung und könnten bessere Nebenwirkungsprofile aufweisen [Levesque, 2009]. Eine Reihe von gegen B-Zellen gerichteten Wirkstoffen befindet sich ebenfalls in der Entwicklung, darunter solche, die auf CD22 abzielen, CD19, CD40-CD40L, B-Zell-aktivierender Faktor (BAFF), und ein proliferationsinduzierender Ligand (APRIL). Obwohl es viel Aufregung gibt, diese Wirkstoffe zu testen und bei einer Vielzahl von Krankheiten Anwendung zu finden, Es bleiben viele Fragen hinsichtlich ihrer optimalen Verwendung in der klinischen Praxis sowie der Rolle von B-Zellen bei der Krankheitsentstehung. Ob sie den Einsatz von Rituximab ersetzen werden, bleibt abzuwarten.
Biologika
TNF-Inhibitoren
TNFα bietet ein potenzielles therapeutisches Ziel, da vermutet wird, dass es eine Rolle bei der Pathogenese entzündlicher Myopathien spielt, auch wenn dies noch unklar ist. Kleine unkontrollierte Serien mit verschiedenen TNF-Inhibitoren zeigten gemischte Ergebnisse [Stübgen, 2011]. Als solche, Sie wurden weder für medikamentennaive noch für refraktäre IIMs als durchweg wertvolle Optionen angesehen. Kürzlich wurde eine gut konzipierte, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Etanercept bei Dermatomyositis durchgeführt [Muskelstudiengruppe, 2011]. Elf Themen, darunter eines aus unserer Einrichtung, wurden randomisiert und erhielten Etanercept 50 mg SC wöchentlich für 52 Wochen und 5 zu Placebo mit einem standardisierten ('gezwungen') Ausschleichen der Steroide, wie sie während der ersten Phase toleriert wurden 24 Wochen der Studie. Hauptergebnisse waren unerwünschte Ereignisse, Zeit von der Randomisierung bis zum Therapieversagen (Unfähigkeit, Prednison abzusetzen), und durchschnittliche Prednison-Dosis danach 24 Wochen. Bei allen Patienten unter Placebo kam es zu Behandlungsversagen 5 von 11 in der Etanercept-Gruppe konnten erfolgreich von Prednison entwöhnt werden. Es wurde eine steroidsparende Wirkung festgestellt. Die mittlere durchschnittliche Prednison-Dosis danach 24 Wochen in der Etanercept-Gruppe betrug 1.2 mg/Tag versus 29.2 mg/Tag in der Placebogruppe. Die Stärke dieser Studie war ihr Studiendesign. Der Nachweis einer erfolgreichen Steroidausschleichung ist von klinisch bedeutsamer Bedeutung. Die Einschränkung dieser Studie bestand darin, dass ihre anfänglichen strengen Einschlusskriterien therapienaive Patienten oder nur solche einschlossen, die weniger als Prednison eingenommen hatten 2 Monate verhinderten eine angemessene Rekrutierung und erforderten eine spätere Lockerung der Einschlusskriterien, um Personen mit refraktärerer Erkrankung einzuschließen. In Summe, nur 16 von 40 geplante Patienten konnten aufgenommen werden. Trotzdem, Diese ermutigenden Ergebnisse legen nahe, dass weitere Untersuchungen zu Etanercept erforderlich sind, und andere TNF- Inhibitoren, bei Myositis ist erforderlich.
Abatacept
Abatacept ist ein selektiver Kostimulationsinhibitor, der die Bindung von CD28, das auf Effektor-T-Zellen exprimiert wird, hemmt und so die T-Zell-Aktivierung reduziert. Ein Patient mit Polymyositis, der auf eine herkömmliche Behandlung nicht ansprach und später mit Abatacept versucht wurde, zeigte ein gutes klinisches Ansprechen [Musuruana und Cavallasca, 2011].
Alemtuzumab
Alemtuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf CD52 auf Lymphozyten abzielt. Es wurde eine Proof-of-Principle-Studie durchgeführt, um zu untersuchen, ob Alemtuzumab bei IBM die peripheren Blutlymphozyten abbaut, endomysiale T-Zellen und verändert den natürlichen Krankheitsverlauf in einer Gruppe von 13 Patienten [Dalakas et al. 2009]. Die Ergebnisse dieser kleinen und unkontrollierten Studie waren vielversprechend, da eine Reihe von Infusionen das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen konnte (im Vergleich zur Naturgeschichte) bis zu 6 Monate, führte bei einigen Patienten zu einer Verbesserung der Kraft und einer Verringerung der Entzündung.
Tocilizumab
Interleukin 6 (IL-6) scheint entscheidend an der Entwicklung der Polymyositis beteiligt zu sein und ihre Blockade erfordert weitere Untersuchungen zur Behandlung refraktärer Fälle [Okiyama et al. 2009]. Zwei Patienten mit PM, die auf mehrere Immunsuppressiva nicht ansprachen, wurden mit einer Studie mit Tocilizumab begonnen, ein humanisierter Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper [Narazaki et al. 2011]. Während der Behandlung kam es zu einer Normalisierung der CK-Werte. Es wurden keine Informationen zur Nachsorge und Muskelkraft bereitgestellt, Jedoch.
Anakinra
Bei Patienten mit entzündlichen Myopathien wurde eine erhöhte Expression von IL-1 im Muskelgewebe beobachtet, und die Behandlung mit einem IL-1-Rezeptorantagonisten könnte eine neue Strategie sein. Eine kleine offene Pilotstudie mit Anakinra, 100 mg subkutan pro Tag, wurde durchgeführt 15 Patienten (PN, DM, und IBM) mit behandlungsresistenter Erkrankung [Dorph et al. 2009]. Bei sieben Patienten wurde eine Verbesserung gemäß den IMACS-Kriterien beobachtet (drei mit PM, drei mit DM, und eines mit IBM). Eine Folgestudie wurde durchgeführt, um die biologische Erklärung für die Verbesserung bei Respondern zu untersuchen, wobei der Schwerpunkt auf der Funktion der Effektor-T-Zellen lag [Zong et al.. 2011]. Die Ergebnisse der Autoren deuten darauf hin, dass Anakinra die T-Zell-Differenzierung in Th1 statt in Th17 begünstigen könnte, was durch mehr Interferon-Gamma angezeigt wird (IFNγ) und weniger IL-17A-Sekretion.
MEDI-545
Typ 1 IFN hat bei der Behandlung von IIMs an Bedeutung gewonnen, da festgestellt wurde, dass es zu einer deutlichen Überproduktion dieses Typs kommt 1 IFN-induzierbare Transkripte und Proteine im DM-Muskel mit einem ähnlichen Phänomen im Blut [Greenberg, 2010A, 2010B; Lundberg und Helmers, 2010]. Es ist nicht bekannt, was die anhaltende Präsenz von Schriften antreibt 1 IFN-induzierbare Moleküle bei Myositis, Aber der Beweis dafür, dass diese Moleküle Muskelfasern schädigen, scheint besonders stark zu sein. Die therapeutische Entwicklung der IFNα-Blockade wurde in einer Phase-1b-Studie mit MEDI-545 untersucht (Anti-IFNα-Antikörper) in DM und PM [ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT00004451]. Die Daten wurden noch nicht veröffentlicht.
Zukünftige potenzielle biologische Wirkstoffe
Das Verständnis der zentralen Mediatoren entzündlicher Muskelerkrankungen auf molekularer Ebene wird zu noch mehr Therapiezielen führen. Eine Studie [Szodoray et al. 2010] versuchte, ein breites Spektrum von T. zu beschreiben- und B-Zell-Zytokine, Wachstumsfaktoren, und Chemokine bei Patienten mit IIMs erkannten, dass es charakteristische Unterschiede in den verschiedenen Subtypen gibt, die ihre unterschiedlichen pathophysiologischen Wege widerspiegeln könnten. Es wurde festgestellt, dass ein komplexer Satz immun- und entzündungsmodulierender Zytokine im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen deutlich hochreguliert war, unterscheidet auch zwischen IIM-Teilmengen. Dies kann zu einer zukünftigen Verwendung als Biomarker für Krankheiten führen, sowie offene Wege für potenzielle neue therapeutische Ziele. CXCL10, ein Th1-Chemokin, Es wurde auch festgestellt, dass es ein brauchbares pharmakologisches Ziel ist [Crescioli et al. 2011].
Stammzelltransplantation
Autologe Stammzelltransplantation
In schweren refraktären Fällen von Myositis, autologe Stammzelltransplantation (ASCT) kann eine Überlegung sein. In einem Fall gemeldet [Hennes et al. 2009], ein Patient mit Anti-SRP-Myositis, der erfolglos mit mehreren Immunsuppressiva, einschließlich IVIG, behandelt wurde, hochdosiertes Cyclophosphamid, Alemtuzumab und Infliximab, wurde erfolgreich mit myeloablativer Konditionierung mit Cyclophosphamid behandelt. Nach Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung mit Reinfusion von autologen CD34+-Stammzellen und Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor, eine Normalisierung der CK-Werte, Steigerung der Muskelkraft, und im MRT wurde keine Myositis festgestellt. Diese Reaktion war danach dauerhaft 3 Jahre der Nachbereitung. Ein Fallbericht von zwei Patienten mit schwerem progressivem JDM zeigte ebenfalls dramatische Verbesserungen und anhaltende Remission mit ASCT [Holzer et al.. 2010]. Die ASCT wurde unter Verwendung eines CD3/CD19-depletierten Transplantats nach immunablativer Konditionierung mit Fludarabin durchgeführt, Cyclophosphamid, und Antithymozytenglobulin, Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass es sich bei schweren Erkrankungen um eine Therapieoption mit geringer Toxizität handelt, refraktäre Erkrankung.
Mesenchymale Stammzelltransplantation
Mesenchymale Stammzellen können die Aktivität verschiedener Immunzellen unterdrücken und weisen eine sehr begrenzte Immunogenität auf. Eine offene Pilotstudie mit allogener mesenchymaler Stammzelltransplantation (MSCT) wurde durchgeführt 10 Patienten mit arzneimittelresistentem DM/PM [Wang et al. 2011]. Für die meisten Patienten, Der Serum-CK-Wert sank zusammen mit klinisch bedeutsamen Verbesserungen und einer Reduzierung der Medikamenteneinnahme. Jedoch, auf Follow-up für ca 1 Jahr, Keiner der Patienten brach seine immunsuppressive Therapie vollständig ab. Dies deutet darauf hin, dass MSCT keine Heilung bietet, kann sich aber bei Patienten mit schlecht kontrollierter Erkrankung als nützliche Ergänzung erweisen. Es sollte auch beachtet werden, dass zwei Patienten nach der MSCT direkt aufgrund eines erneuten Auftretens der Krankheit nach der Infektion starben.
Gentherapie
In Fällen mit schlechtem Ansprechen auf die derzeitige Behandlung, beispielsweise mit IBM, Ein vielversprechender Behandlungsweg ist der Einsatz der Molekulartherapie. Allerdings wäre eine Korrektur des zugrunde liegenden Defekts ideal, wie dies auch bei der Gliedmaßen-Gürtel-Muskeldystrophie versucht wurde [Mendell et al. 2009, 2010], Ein Ansatz zur Steigerung der Muskelgröße und -stärke könnte bei idiopathischen entzündlichen Myopathien sinnvoll sein, deren genetische Grundlage nicht genau bekannt ist.
Follistatin
Myostatin ist ein Mitglied der transformierenden Wachstumsfaktor-β-Familie, das in erwachsenen und sich entwickelnden Skelettmuskeln exprimiert wird und ein negativer Regulator des Muskelwachstums ist [Haidet et al. 2010]. Strategien zur Steigerung der Muskelgröße und -kraft durch Hemmung des Myostatinwegs waren ermutigend [Rodino-Klapac et al. 2009]. Am weitesten in der Entwicklung ist die Verwendung von Follistatin, Es hat sich als starker Antagonist von Myostatin herausgestellt und kann den Zugang zu Signalrezeptoren in der Skelettmuskulatur behindern. Es wurde ursprünglich in der Follikelflüssigkeit der Eierstöcke von Schweinen isoliert und hemmt die Freisetzung des follikelstimulierenden Hormons. Follistatin hat neben seiner Rolle in der Fortpflanzungsphysiologie mehrere Funktionen, die hinsichtlich seines gezielten Einsatzes bei Muskelerkrankungen Anlass zur Sorge geben. Es wurde ein gentherapeutischer Ansatz zur Myostatinhemmung durch Follistatin untersucht, da er das Potenzial für eine einmalige Verabreichung eines Vektors bietet, der das Follistatin-Gen mit anhaltender Expression über viele Jahre trägt, vielleicht sogar für die Lebenszeit des Einzelnen. Vorläufige Studien mit alternativ gespleißter Follistatin-cDNA, die durch ein Adeno-assoziiertes Virus übertragen wurde, zeigten eine erhöhte Muskelgröße und -stärke bei gleichzeitig verringerter Fibrose bei dystrophischen Mäusen [Haidet et al. 2008]. Präklinische Studien an gesunden Affen zeigten ähnliche Ergebnisse und erwiesen sich als sicher und wirksam [Kota et al. 2009]. Angesichts dessen, Der Einsatz einer Gentherapie mit Follistatin zur Hemmung von Myostatin ist für den Einsatz bei entzündlichen Myopathien gut positioniert. Derzeit läuft eine Follistatin-Gentherapiestudie an neun Patienten mit IBM, die am Nationwide Children’s Hospital in Ohio durchgeführt wird (Die Myositis Association, persönliche Kommunikation, 2011).
Kernrezeptor-Corepressor 1
Transkriptionskoregulatoren steuern die Aktivität vieler Transkriptionsfaktoren und haben weitreichende Auswirkungen auf die Genexpression. Eine Studie zeigte, dass die Deletion des muskelspezifischen Kernrezeptors Corepressor 1 (NCoR1) Das Gen führte bei Mäusen zu einer verbesserten Trainingsausdauer aufgrund einer erhöhten Muskelmasse sowie einer erhöhten Anzahl und Aktivität der Mitochondrien [Yamamoto et al.. 2011]. Obwohl diese Daten vorläufig sind, Interferenzen mit Corepressoren wie NCoR1 können als Strategien zur Verbesserung der Muskelmasse und -funktion eingesetzt werden.
RNA-Interferenz
RNA-Interferenz (RNAi) ist ein natürlicher Prozess, den Zellen nutzen, um die Aktivität bestimmter Gene zu verringern. In Verbindung damit, MiRNAs, oder microRNAs, sind endogene Auslöser von RNAi, die nachweislich eine wesentliche Rolle bei Entwicklungsprozessen, einschließlich der Skelettmuskulatur, spielen [Sibley und Wood, 2011; Mishra und Bertino, 2009]. Ein Schlüsselmerkmal des RNAi- und miRNA-Mechanismus ist die Sequenzspezifität. Eine unterschiedliche Expression von MiRNAs wurde bei mehreren pathologischen Prozessen, einschließlich PM, beschrieben, DM, und IBM [Sibley und Wood, 2011]. Obwohl die genaue Bedeutung davon unklar ist, Therapien, die die miRNA-Aktivität manipulieren, könnten in Zukunft eine besonders wirksame Strategie zur Bekämpfung fehlregulierter Krankheitswege sein.
Andere Agenten
Retinoide
Eine Studie [Ohyanagi et al. 2009] untersuchten die Wirkung von Retinoiden auf experimentelle Autoimmunmyositis. Retinoide spielen eine wichtige Rolle bei der Zellproliferation, Differenzierung, und Morphogenese mit modulierender Funktion auf entzündliche und immunkompetente Zellen, einschließlich T-Zellen und Makrophagen. Nach Induktion einer Autoimmunmyositis bei Mäusen, Verabreichung von AM80 (ein synthetisches Retinoid, das auf dem japanischen Markt gegen Promyelozytenleukämie eingeführt wurde) zeigten sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch abgeschwächte entzündliche Veränderungen. Es wurde auch eine abgeschwächte Produktion von Serum-Antimyosin-Antikörpern festgestellt. Es wurde angenommen, dass dieser Befund auf die Regulierung der Th-Differenzierung zurückzuführen ist, Verringerung der Produktion von Antimyosin-Antikörpern, und verminderte Chemokinexpression.
Calpeptin
Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Calpain (eine Ca2+-sensitive Protease) Die Aktivierung überbrückt zwischen extrazellulärem Entzündungsstress und intrazellulären sekundären Entzündungsveränderungen, die in Muskelzellen in IIMs beobachtet werden. Mit Zusatz von Calpeptin, ein Calpain-Hemmer, an Ratten-Myoblastenzellen nach extrazellulärer Entzündungsstimulation, Es wurden eine abgeschwächte Apoptose und die Expression von MHC-1 sowie entzündungsbedingte Transkriptionsfaktoren nachgewiesen [Nozaki et al. 2011]. Die Autoren schlagen vor, dass Calpain ein potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung entzündlicher Myopathien sein könnte.
Mizoribin
Mizoribin ist ein Purin-Antimetabolit, der die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen sowie die Proliferation von B-Zellen hemmt. In Japan ist es zur Hemmung der Abstoßung nach einer Nierentransplantation zugelassen, Lupusnephritis, und RA. Erfolgreicher Einsatz von Mizoribin als steroidsparendes Mittel bei einem Patienten mit PM, der eine CVA entwickelt hatte, Es wurde über DM und Myokardinfarkt nach Steroidgebrauch berichtet [Suwa et al. 2009].
Statine
Statine haben pleiotrope Wirkungen, einschließlich der Hemmung von Entzündungen sowie immunmodulatorischer und antioxidativer Wirkungen. In einer Pilotstudie wurde der Einsatz von Simvastatin untersucht 40 mg bei IBM [Sancricca et al. 2011]. In einer offenen Studie in 14 Patienten vorbei 12 Monate, Keiner der Patienten zeigte eine signifikante klinische Verbesserung. Angesichts der bereits bekannten toxischen Wirkungen im Muskel, Simvastatin kann derzeit nicht zur Behandlung der sporadischen Einschlusskörperchenmyositis empfohlen werden.
Übungstraining
In jüngerer Zeit, Es wurde festgestellt, dass körperliche Bewegung in Kombination mit einer immunsuppressiven Behandlung positive Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit Myositis hat [Nader und Lundberg, 2009]. Die Daten deuten auch darauf hin, dass sportliche Betätigung sowohl systemische als auch lokale entzündungshemmende Wirkungen auf die Muskulatur ausübt. Für IBM-Patienten mit Gefäßverschluss in Verbindung mit Krafttraining wurde ein neuer nichtpharmakologischer Ansatz vorgeschlagen [Gualano et al. 2010A, 2010B]. Die Forscher haben dies nachgewiesen, indem sie den Muskelblutfluss mithilfe von Tourniquet-Manschetten in Verbindung mit Krafttraining mittlerer Intensität eingeschränkt haben, Nach einem 12-wöchigen Trainingsprogramm war ein Zuwachs an Muskelmasse und -funktion zu beobachten. Eine Videokomponente des Artikels finden Sie unter http://www.jove.com/details.php?id=1894.
Abschluss
Zusammenfassend, Die bisherige Behandlung entzündlicher Myopathien wurde durch die Seltenheit der Krankheit und den Mangel an großen randomisierten klinischen Studien erschwert. Mit der Einführung und Verwendung der standardisierten Antwortkriterien des IMACS (Definition von Verbesserung) in klinischen Studien, Die Durchführung von Versuchen und der Vergleich zwischen ihnen wird einfacher. Allerdings bleiben Herausforderungen hinsichtlich der Behandlung refraktärer Fälle bestehen, weitere Aufklärung der Pathogenese, Verständnis der verschiedenen Phänotypen, Antikörperstatus, Zytokin-Milieu, und sogar regulatorische Gene haben eine Vielzahl von Möglichkeiten für therapeutische Ziele eröffnet. Wir gehen davon aus, dass diese Bemühungen letztendlich zu besseren klinischen Ergebnissen für Myositis-Patienten führen werden.
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