Zuletzt aktualisiert: August 17, 2026
Induced Pluripotent Stem Cell Research in the Era of Precision Medicine
Takashi Hamazaki Nihal El Rouby Natalie C. Fredette Katherine E. Santostefano Naohiro Terada
First published: 18 Januar 2017 https://doi.org/10.1002/stem.2570
Recent advances in DNA sequencing technologies are revealing how human genetic variations associate with differential health risks, disease susceptibilities, and drug responses. Such information is now expected to help evaluate individual health risks, design personalized health plans and treat patients with precision. It is still challenging, Jedoch, to understand how such genetic variations cause the phenotypic alterations in pathobiologies and treatment response. Human induced pluripotent stem cell (iPSC) technologies are emerging as a promising strategy to fill the knowledge gaps between genetic association studies and underlying molecular mechanisms. Breakthroughs in genome editing technologies and continuous improvement in iPSC differentiation techniques are particularly making this research direction more realistic and practical. Pioneering studies have shown that iPSCs derived from a variety of monogenic diseases can faithfully recapitulate disease phenotypes in vitro when differentiated into disease‐relevant cell types. It has been shown possible to partially recapitulate disease phenotypes, even with late onset and polygenic diseases. In jüngerer Zeit, iPSCs have been shown to validate effects of disease and treatment‐related single nucleotide polymorphisms identified through genome wide association analysis. In dieser Rezension, Wir werden diskutieren, wie die iPSC-Forschung im kommenden Zeitalter der Präzisionsmedizin weiter zur menschlichen Gesundheit beitragen wird. Stammzellen 2017;35:545–550
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Bedeutungserklärung
Jeder Mensch verfügt über einen einzigartigen Satz an Genvariationen, die die Anfälligkeit für und den Schutz vor häufigen und seltenen Erkrankungen beeinflussen. Allerdings müssen Zusammenhänge zwischen menschlicher Gesundheit und individuellen Variabilitäten grundsätzlich validiert werden, Es ist immer noch eine Herausforderung, Auswirkungen auf tatsächliche biologische Prozesse zu validieren. Vom Menschen induzierte pluripotente Stammzellen bieten eine einzigartige Gelegenheit, die Rolle genetischer Varianten bei der Pathogenese zu untersuchen. Dieser Aufsatz gibt einen Überblick über die jüngsten Entwicklungen und zeigt, wie die Forschung mit induzierten pluripotenten Stammzellen im kommenden Zeitalter der Präzisionsmedizin weiter zur menschlichen Gesundheit beitragen wird.
Recent Advances in Human Genome Research Leading to an Era of Precision Medicine
The first human reference genome was drafted in 2001 after an international collaborative effort between academic institutions, with the goal of characterizing genetic variations across the human genome 1, 2. After completion of the human genome project, extended efforts to catalog these genetic variants have been made, the first of which was the international HapMap project, which aimed to build haplotype blocks of the most common genetic variations, nämlich, single nucleotide polymorphisms (SNPs) across human populations 3, 4. Der 1000 genomes project (http://www.1000genomes.org/) characterized common and rare genetic variations in 2,504 individuals from 26 different populations using next generation sequencing based methods and dense genotyping arrays 5. With the influx of information and availability of genotyping platforms, it became possible to interrogate millions of SNPs simultaneously from hundreds to thousands of individuals through genome wide association analysis (GWAS). This approach has revolutionized the field of genetics, allowing for many genetic associations to be made through an agnostic, nonhypothesis driven approach. Since the first waves of GWAS publications in 2005, 23,058 SNP‐trait associations have been published in the National Human Genome Research Institute ‐ European (NHGRI–EBI) catalogue totaling 2,502 GWAS studies 6
Pharmacogenomics is a field dedicated to identifying genetic determinants of drug response or adverse effects and is key to the concept of precision medicine, which entails utilizing genotype to guide selection of medication. Despite a fruitful era of GWAS findings in pharmacogenomics, many of these variants have not yet made it to clinical utilization. A major hurdle of pharmacogenomics implementation is the unknown underlying mechanistic link(S) between drug response phenotype and genotype. While some SNPs are located in biologically relevant genes for the phenotype being studied, the majority of variants lie in noncoding areas of the genome, where a direct connection to phenotype is unknown and a role in gene regulation is presumed. Deciphering the role of the associated genetic signals to reveal how these variants function at a molecular and cellular level is crucial for a clear understanding of the disease process and implementation of personalized medicine.
In 2015, the Obama administration announced the launch of a precision medicine initiative by the National Institutes of Health 7, 8 (https://www.nih.gov/precision-medicine-initiative-cohort-program) In this initiative, large scale cohort studies will be conducted to integrate individual lifestyle, environment, and genomic information, to build a comprehensive knowledge base which can predict individual disease risk and response to treatments. Genome sequencing and characterization of genetic variability were initial strides toward precision medicine goals of utilizing individual data to diagnose, behandeln, and predict response to medical treatments. With the advent of high throughput‐next generation sequencing technologies and rapidly declining costs, it is feasible to perform whole genome, whole exome (protein coding), and transcriptome (RNA transcript) Sequenzierung zur Untersuchung der Zusammenhänge mit phänotypischen Merkmalen/Krankheitszuständen. Zusätzlich, Integration multidimensionaler Omics-Daten (Z.B., Genomik, Transkriptomik, Epigenomik, Proteomik, und Metabolomik) verspricht, biologische Wechselwirkungen bei komplexen Krankheiten aufzuklären und wichtige genetische Varianten zu beleuchten, die bei genetischen Ansätzen aufgrund fehlender strenger statistischer Signifikanz möglicherweise übersehen werden.
Allerdings müssen Zusammenhänge zwischen menschlicher Gesundheit und individuellen Variabilitäten grundsätzlich validiert werden, Es ist immer noch eine Herausforderung, Auswirkungen auf tatsächliche biologische Prozesse zu validieren. Die Verwendung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) ist ein attraktives System zur Modellierung genetischer Varianten, um molekulare Konsequenzen in einem relevanten Zelltyp zu untersuchen. Die iPSC-Technologie programmiert eine voll ausgereifte Körperzelle in eine pluripotente Stammzelle um, die alle genetischen Eigenschaften eines einzelnen Patienten behält. Diese iPSCs können dann in mehrere verschiedene Gewebetypen differenziert werden (für eine wachsende Liste validierter Meilensteine der Gewebedifferenzierung, siehe Zelle Stammzelle 18, Marsch 2016) 9, 10. Gene-Editing-Systeme wie CRISPR-CAS9 oder TALEN werden Studien erweitern, die darauf abzielen, die Mechanismen und funktionellen Konsequenzen genetischer Variationen aufzuklären 11, 12. Dies kann durch die Bearbeitung einzelner Nukleotide erfolgen, Einführung oder Umkehrung von Mutationen in iPSCs und Beobachtung der phänotypischen Veränderungen in terminal differenzierten Zellen.
iPSCs zur Heilung monogener Erkrankungen
Krankheiten können monogene oder polygene Ursachen haben. Monogene Erkrankungen, Erkrankungen, die durch die Vererbung eines einzelnen defekten Gens verursacht werden, gelten als selten, da die Prävalenz jeder Krankheit recht gering ist, normalerweise weniger als 1/10,000 bei der Geburt. Die Zahl der Erkrankungen mit bekannten ursächlichen Genorten hat sich zuletzt verdoppelt 10 Jahre, wie in Online Mendelian Inheritance in Man zu sehen ist (OMG) Eintragsstatistik. Improvement of genetic diagnostics and implementation of screening programs (Z.B., newborn screening and high‐risk screenings) make it possible to identify people with such rare disease. Infolge, rare genetic diseases affect 350 million people worldwide and the global prevalence of all single gene diseases at birth is approximately 1/100. Since the establishment of human iPSCs in 2007 13, 14, there has been an extraordinary expectation to utilize the cells to model human “diseases in a dish” 15, 16. Pioneering studies have shown that iPSCs derived from a variety of monogenic disorders can faithfully recapitulate disease phenotypes in vitro when differentiated into disease‐relevant cell types 17, 18. Generating iPSC lines from patients with these monogenic diseases is a useful approach to establish an enduring in vitro human model and has been demonstrated in numerous published studies 19-22. Collaborative efforts among research communities have yielded a variety of disease‐specific iPSC lines readily available through iPSC banks 23 and researchers may be able to find stem cell lines of interest to conduct further mechanistic studies or directly apply the cells for drug screening.
Although many important discoveries have been made for monogenic diseases through iPSC research, one of the most exciting studies is a recent report on achondroplasia by Yamashita et al. 24. Wichtig, the authors carefully established a method to differentiate iPSCs into chondrocytes to form cartilaginous tissue. Dies war ein entscheidender Schritt für Yamashita et al., denn die Entwicklung geeigneter Differenzierungsprotokolle für krankheitsrelevante Zelltypen kann immer noch ein limitierender Faktor für die iPSC-Forschung sein. Sie konnten die abnormale Knorpelbildung während der In-vitro-Differenzierung von iPSCs von Patienten mit Achondroplasie im Vergleich zu denen von gesunden Kontrollpersonen erfolgreich rekapitulieren. Außerdem, beim Compound-Screening, Sie zeigten, dass Statine, weit verbreitete lipidsenkende Medikamente, korrigierte unerwartet den degradierten Knorpel im iPSC-Modell. Diese beispielhafte Arbeit rekapituliert anschaulich Krankheitsprozesse in einem Gericht und demonstriert den Nutzen und das Versprechen von iPSC-Modellen, neuartige Behandlungen für seltene monogene Erkrankungen zu entdecken.
Zusätzlich zur zweidimensionalen Monoschichtdifferenzierung oder grundlegenden dreidimensionalen (3D) aggregierte Differenzierung, Mehrere Gruppen haben ausgefeilte 3D-Differenzierungsprotokolle entwickelt, Aufgrund ihrer Fähigkeit, organisierte Strukturen zu bilden, die an sich entwickelnde Organe erinnern, werden sie oft als „organoide Kultur“ bezeichnet. Vor allem, für die Organoidkultur des Zentralnervensystems, Lancaster et al. zeigten, dass iPSCs, die von einem mikrozephalen Patienten stammten, tatsächlich ein kleineres Gehirnorganoid bildeten als iPSCs einer gesunden Kontrollgruppe 25. Ähnlich, Es wurden mehrere organoide Kulturtechniken für iPSCs entwickelt, um andere Gewebetypen und Organe zu erzeugen (Optikbecher, Hypophyse) 26, 27. Zweifellos, Diese bahnbrechenden Entdeckungen werden die notwendige Komplexität für eine genauere Modellierung von Erkrankungen schaffen und größere Möglichkeiten für die präklinische Erprobung von Behandlungsmöglichkeiten für menschliche Zellen in vitro bieten.
iPSCs zur Definition weiterer phänotypischer Variationen bei monogenen Erkrankungen
Bei monogenen Erkrankungen des Menschen, Eine einzelne Genmutation ist überwiegend für den Phänotyp der Erkrankung verantwortlich. In vielen Fällen, Wir können vorhersagen, wie sich eine bestimmte Mutation in einem einzelnen Gen auf die Proteinfunktion auswirkt (Z.B., Restenzymaktivität), was mit der Schwere und dem Erscheinungsbild einer Krankheit korreliert. Es ist, Jedoch, Es ist immer noch schwierig, klinische Symptome genau vorherzusagen, Schweregrad und Ausbruch der Erkrankung abhängig von der Art der Mutation. Ein Beispiel für diese Herausforderung ist die Gaucher-Krankheit (GD), eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im GBA-Gen verursacht wird, das für Glucocerebrosidase kodiert (GCase) 28. GCase ist ein lysosomales Enzym, das die Hydrolyse des Glykolipids Glucocerebrosid zu Ceramid und Glucose katalysiert. Patienten mit GD zeigen ein breites Spektrum klinischer Symptome, einschließlich Hepatosplenomegalie, Knochendeformation, hämatologische Anomalie, und neurologische Symptome. The N370S mutation in GBA is frequently found in type 1 GD, which presents with non‐neuronal symptoms. Auf der anderen Seite, the L444P mutation is frequently found in type 2 oder 3 GD, which does present with neurological symptoms. Recombination events of the GBA locus with a neighboring pseudogene have also been linked to some unusual clinical presentations 29. Phenotypic variabilities, Jedoch, have been observed among patients with identical GBA mutations, such as between affected sibling pairs, and even between identical twins. In a monozygotic twins case, one was affected with GD but the other had no clinical symptoms even with low GCase activity 30. In GD, deficiency of GCase leads to accumulation of the intermediate metabolite glucosphingolipids glucosylceramide, which is further metabolized into sphingosine by an extra lysosomal GCase, GBA2. interestingly, Die Deletion von GBA2 in einem GD-Mausmodell rettete viszerale und Knochensymptome, Dies deutet darauf hin, dass GBA2 möglicherweise gezielt eingesetzt werden könnte, um bestimmte schwächende Manifestationen von GD zu lindern 31.
In einer anderen Studie, Awad et al. deckte die Beteiligung lysosomaler Dysfunktionen und einer Autophagieblockade während des neurodegenerativen Prozesses der GD auf, indem neuronale Zellen verwendet wurden, die aus den iPSCs von Patienten mit GD stammen 2 GD (neuropathische Form). Nach Rapamycin-Behandlung, Der neuronale Tod wurde bevorzugt in Neuronen dieses Typs induziert 2 GD-iPSCs, aber nicht tippen 1 GD-iPSCs. Obwohl Expression des Transkriptionsfaktors EB (TFEB), Der Hauptregulator lysosomaler Gene wurde herunterreguliert, Die Überexpression von TFEB stellte den neurodegenerativen Prozess in Neuronen vom Typ nur teilweise wieder her 2 GD-iPSCs 32. Diese Ergebnisse stellen einen vielversprechenden Weg dar, genetische und nichtgenetische zu identifizieren (epigenetic and/or environmental) modulators that influence disease‐causing mutations. Since iPSCs can be generated from individuals with various genetic backgrounds, and genomic loci can be targeted in iPSCs, disease‐relevant cell types obtained from such iPSCs will be an indispensable tool to validate newly proposed disease mechanisms and to screen environmental factors/small compounds to modulate disease phenotypes.
iPSCs to Dissect the Roles of SNPs in Polygenic Disorders and Differential Drug Responses
Many common human diseases and traits are influenced by several genetic and environmental factors. Polygenic diseases result from the additive inheritance of multiple subtle polymorphisms, culminating in an affected phenotype. In 2016, nearly 5,000 disease phenotypes have been cataloged and linked with causal genetic loci in OMIM (http://omim.org/statistics/entry). GWAS have successfully identified hundreds of genetic variants associated with various conditions and have provided valuable insights into diagnostics, prognosis, and therapeutic optimization for complex human diseases 33. An example of a common, complex and polyfactorial disease is hypertension (HTN). HTN is a major health burden in the U.S. that affects approximately 80 Millionen Menschen 34 and direct patient treatment totals nearly 40 billion dollars a year 35. Zusätzlich, HTN is increases the risk for advance cardiovascular diseases such as stroke and heart failure 34, 36 Numerous antihypertensive agents such as diuretics, ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker, beta blockers and calcium channel inhibitors are currently available, but their effectiveness on blood pressure varies among individuals. GWAS und Fallstudien für Kandidatengene haben mehrere genetische Varianten identifiziert, die den Blutdruck regulieren oder zum pharmakologischen Weg eines Arzneimittels beitragen können 37. Tiermodelle werden intensiv zur Untersuchung systemischer Erkrankungen wie HTN eingesetzt, Allerdings sind sie möglicherweise nicht immer geeignet, die biologischen Auswirkungen menschlicher genetischer Varianten zu verstehen. Es ist auch schwierig, eine große Anzahl geeigneter Gewebe zu erhalten, die für den interessierenden Phänotyp relevant sind (Z.B., glatte Gefäßmuskulatur oder Endothel) von einer Person mit einem bestimmten Genotyp, um die biologischen oder funktionellen Konsequenzen dieser genetischen Variationen zu testen. Um solchen Herausforderungen zu begegnen, Biel et al.. hat daraus ein iPSC-Repository erstellt 17 HTN-Patienten, deren genomweite SNP-Variationen sowie klinische Reaktionen auf blutdrucksenkende Medikamente verfügbar waren 38. Die iPSCs wurden aus einer Blutentnahme von mononukleären Zellen des peripheren Bluts generiert, die von Teilnehmern der Pharmakogenomischen Bewertung der blutdrucksenkenden Reaktion gesammelt wurden (BIRNE) Studie 39 (https://Clinicaltrials.gov/NCT00246519). Biel et al.. Anschließend differenzierten sie diese iPSCs zu glatten Gefäßmuskelzellen und quantifizierten ihre Kontraktion als Reaktion auf verschiedene physiologische Reize 38. Außerdem, Die Studie zeigte auch die Fähigkeit von iPSCs, eine SNP-assoziierte Modifikation der PRKCA-Expression zu rekapitulieren. Es wurde gut dokumentiert, dass der SNP rs16960228 in mehreren GWAS-Kohorten mit einer hypertensiven Arzneimittelreaktion sowie unterschiedlichen Expressionsniveaus von PRKCA assoziiert ist. These data support the applicability and translational value of iPSCs in modeling GWAS findings.
Another example of cardiovascular disease modeling using iPSCs is presented by Ebert et al. 40. Ebert et al. studied a SNP in the gene coding for aldehydronease 2 enzyme, which confers a loss of cardioprotective effects and increases risk for coronary artery and ischemic heart disease. Cardiomyocytes (CM) differentiated from iPSCs derived from an east Asian population genotyped for a common ALDH2* SNP (MAF = 0.08), demonstrated that CMs carrying the ALDH2* genotype had increased levels of oxidative stress and aldehyde byproduct 4HNE buildup. Accumulation of these two byproducts resulted in dysregulated cell cycle and apoptosis signaling, which exacerbated damage and reduced cellular recovery to ischemic challenge in the CMs of ALDH2* carriers, thereby establishing the cellular mechanisms for increased disease susceptibility for a single SNP.
Endlich, it is well established that differences in susceptibility and drug response to HTN and multiple polygenic diseases varies by ethnic group (d.h., African American vs. Western European American), it will be important to understand the utility of such iPSCs libraries based on ethnic background. To address the challenge of diversity in disease genetics using iPSCs, Chang et al. reported the construction of an iPSC bank from ethnically diverse populations 41. Taken together, Diese Studien zeigen, dass eine iPSC-Bibliothek mit definierten SNPs und phänotypischen Daten eine nützliche Ressource sein wird, um die Auswirkungen von GWAS-identifizierten SNPs zu validieren und das mechanistische Verständnis menschlicher physiologischer und pathologischer Zustände zu erleichtern.
Es wird immer wichtiger zu verstehen, wie bestimmte Risikovarianten funktionell zur zugrunde liegenden Pathogenese beitragen. Verglichen mit einer einzelnen Genmutation, die bei monogenen Krankheiten auftritt, Die Auswirkungen von SNP-Varianten können oft geringfügig oder subtil sein. Es ist wichtig, isogene Zellen zu nutzen, um die Bedeutung solcher Genvarianten zu entschlüsseln. Jüngste Fortschritte in der Genomeditierungstechnologie (Z.B., CRISPR/Cas9-Systeme) haben die Fähigkeit vereinfacht, bestimmte genetische Orte für Funktionsstudien anzuvisieren. Gene‐editing methods in iPSC’s has been reviewed in detail elsewhere 42, 43. Soldner et al. demonstrated functional connect of GWAS‐identified risk variants of Parkinson’s disease in neurons derived from human iPSCs 44. They focused on Parkinson’s disease associated risk SNPs, which were located in an α‐synuclein (SNCA) regulatory region based on genome‐wide epigenetic information. By establishing TaqMan SNP genotyping assays for quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, they were able to monitor subtle changes in allele‐specific transcription of SNCA between two SNPs located in the SCNA enhancer region. As a follow up approach, they knocked‐out the single allele of the SNPs using the CRISPR/Cas9 system to see how the SNPs affect SNCA expression. Sie fanden heraus, dass die allelspezifische Expression grob zu einem Anstieg der gesamten SNCA-Expression führte 1.06 Zeiten in Neuronen und 1.18 Zeiten in neuronalen Vorläufern. Außerdem, Es wurde eine sequenzabhängige Bindung der gehirnspezifischen Transkriptionsfaktoren EMX2 und NKX6-1 an diesem Locus entdeckt.
Im Rahmen der Next Generation Genetic Association Studies (Nächste Generation) Programm, Verschiedene Forschungsbereiche hinterlegen jetzt iPSC-Ressourcen, generiert aus Individuen, die verschiedene Erkrankungen repräsentieren, sowie gesunden Kontrollpersonen, mit dem Ziel, Erkenntnisse aus der funktionellen Genomik durch mechanistische Untersuchungen zu ergänzen. Das Programm zielt darauf ab, iPSC-Linien aus mehr als zu generieren 1,500 Privatpersonen, von denen einige über eine öffentliche iPSC-Bank erhältlich sind (http://www.wicell.org/home/stem-cell-lines/collections/collections.cmsx). Each iPSC line is linked with clinical data (Z.B., lipid condition, QT interval and ECG cardiac trait, pulmonary HTN) as well as age, gender and ethnic background. SNP genotyping, Genexpression, and ‐omics analysis data will be available for these lines in the future.
It is critically important that high quality iPSC lines are also paired with high quality genetic and clinical data. This can be facilitated through large collaborations that generate harmonized phenotypes through established criteria for diagnosis and accurate phenotype definition, with an ultimate goal of reducing phenotype variability. The more accurately a phenotype is defined, the higher the likelihood of identifying the culprit gene and genetic variants 45. With such standardized phenotypes, advancement of genetic discoveries and their replication can be made, which can be carried forward to iPSC studies using the tissues of relevance. A study by Akawi et al. shows that the value of deep sequencing information is decreased if it is not coupled with high quality phenotype data from patients 46. An analogy can be made here as we think of the diminished value of iPSC if we do not have an accurately defined clinical phenotype that will be ultimately translated into a cellular phenotype in a dish. daher, it is increasingly important for the collaborative genetic consortia to establish procedures for phenotype ascertainment to reap the maximum benefit of iPSC modeling.
iPSCs to Understand Genetic and Phenotypic Variations Beyond GWAS
It has been recently shown that especially rare genetic variants, such as homozygous variant defects resulting in rare pathologies, can associate for increased risk of more common maladies as well. Zum Beispiel, having a pathogenic GBA mutation for Gaucher’s Disease (GD) 28 (Z.B., N370S, L444P) in one allele (carrier) will not usually manifest the full symptoms of GD, but does increase risk for Parkinson’s disease 47, 48. The odds ratio for the GBA mutation in PD was greater than 5, which is unusually high compared to risk loci found from GWAS 49. Auf der anderen Seite, there is an example where a rare genetic variant has a protective effect on a complex disease. SLC30A8 encodes an islet zinc transporter (ZnT8) and ZnT8 has been known as a key regulator of insulin secretion in pancreatic beta cells. 50. Außerdem, large scale GWAS identified a common variant (p.Trp325Arg) on SLC30A8 that results in an increased risk for type 2 Diabetes (T2D) 51-53. Tierversuche mit dieser Variante, Jedoch, zeigten widersprüchliche Ergebnisse zur Pathogenese von T2D. Durch internationale Verbundstudien wurde ein Durchbruch erzielt, Ziel war es, Varianten mit Funktionsverlust zu finden, die vor T2D schützen. Sequenzierungsdaten von mehr als 150,000 Menschen identifizierten heterozygote Individuen für eine Nonsense-Variante (P. Arg 138*) in einer finnischen Kohorte ausgestellt a 60% reduziertes Typrisiko 2 Diabetes 54. Kürzlich, Chen et al. schlugen den umgekehrten Ansatz vor, um gesunde Individuen zu finden, die gegen hochgradig durchdringende Formen genetischer Störungen im Kindesalter resistent sind. Sie sequenzierten 874 Gene in 589,306 Genomen und gefunden 13 Erwachsene trugen Mutationen für 8 schwere Mendelsche Erkrankungen ohne gemeldete klinische Manifestation der angegebenen Krankheit 55. Dies könnte ein erster Schritt zur Entdeckung schützender genetischer Varianten sein, und weitere mechanistische Studien werden erwartet. Wie oben besprochen, iPSCs werden auch hier als leistungsstarkes Werkzeug zur Analyse der molekularen Mechanismen der genetischen Assoziationen dienen, hoffentlich zu neuen therapeutischen Entdeckungen führen.
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Abschluss
Wir sammeln unser Wissen über die Genetik menschlicher Krankheiten, Wir beginnen zu erkennen, dass jeder Mensch über einen einzigartigen Satz an Varianten verfügt, die zur Anfälligkeit und zum Schutz für eine Vielzahl von Störungen beitragen. Selbst bei seltenen monogenen Erkrankungen variieren die Phänotypen je nach Mutationstyp, genetischer Hintergrund und Umweltfaktoren. Um die Präzisionsmedizin weiter voranzutreiben, Es wird immer wichtiger, die molekularen Mechanismen zu analysieren, die diesen Genotyp-Phänotyp-Assoziationen zugrunde liegen. Menschliche iPSCs bieten eine einzigartige Gelegenheit, diese Wissenslücken zu schließen, und ihre erwartete zunehmende Nutzung durch Forscher über zelluläre Repositorien machen sie zu einem entscheidenden Reagens für die nächste Generation von Studien zur Krankheitsgenomik (Feige. 1).
Figur 1
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Stammzellentaktik zur Weiterentwicklung der Präzisionsmedizin. Jeder Mensch verfügt über einen einzigartigen Satz an Genvariationen, die die Anfälligkeit für und den Schutz vor beiden Gemeinsamkeiten beeinflussen & seltene Erkrankungen. Menschliche iPSCs bieten eine einzigartige Gelegenheit, die Rolle genetischer Varianten für die Pathogenese zu untersuchen. Abkürzung: iPSCs, induzierte pluripotente Stammzellen.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde teilweise von der japanischen Agentur für medizinische Forschung und Entwicklung unterstützt, AMED, Praktisches Forschungsprojekt für seltene/hartnäckige Krankheiten, Nationale Gesundheitsinstitute (GM119977 und DK104194), Amerikanische Herzvereinigung (16GRNT30980002), und das Clinical and Translational Science Institute der University of Florida (UL1TR001427). NCF is a recipient of postdoctoral fellowship T32 DK074367.
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