Zuletzt aktualisiert: August 17, 2026
Autologe Nabelschnurblutinfusionen sind bei kleinen Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung sicher und durchführbar: Ergebnisse einer Single-Center-Phase-I-Open-Label-Studie
Trotz Fortschritten in der Früherkennung und Verhaltenstherapie, wirksamere Behandlungen für Kinder mit Autismus-Spektrum-Störung (ASD) werden benötigt. Wir stellten die Hypothese auf, dass Zelltherapien aus Nabelschnurblut das Potenzial haben könnten, ASS-Symptome zu lindern, indem sie entzündliche Prozesse im Gehirn modulieren. Entsprechend, Wir haben eine Phase I durchgeführt, Offene Studie zur Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit einer einzelnen intravenösen Infusion von autologem Nabelschnurblut, sowie die Sensibilität gegenüber Veränderungen in mehreren ASD-Bewertungstools, um geeignete Endpunkte für zukünftige Studien zu bestimmen. Fünfundzwanzig Kinder, Durchschnittsalter 4.6 Jahre (Bereich 2,26–5,97), mit einer bestätigten ASD-Diagnose und einer qualifizierten Bank für autologes Nabelschnurblut, waren eingeschrieben. Unmittelbar vor der Nabelschnurblutinfusion wurden die Kinder anhand einer Reihe von Verhaltens- und Funktionstests untersucht (Grundlinie) Und 6 Und 12 Monate später.
Die Beurteilung der unerwünschten Ereignisse über den Zeitraum von 12 Monaten ergab, dass die Behandlung sicher und gut verträglich war. Signifikante Verbesserungen im Verhalten der Kinder wurden anhand von Elternberichten zu sozialen Kommunikationsfähigkeiten und Autismussymptomen beobachtet, Ärzte bewerten die Gesamtschwere der Autismussymptome und den Grad der Verbesserung, standardisierte Maße des Ausdrucksvokabulars, und objektive Eye-Tracking-Messungen der Aufmerksamkeit von Kindern auf soziale Reize, Dies deutet darauf hin, dass diese Maßnahmen nützliche Endpunkte in zukünftigen Studien sein könnten.
Während der ersten Phase wurden Verhaltensverbesserungen beobachtet 6 Monate nach der Infusion und waren bei Kindern mit einem höheren Ausgangskoeffizienten der nonverbalen Intelligenz höher. Diese Daten werden als Grundlage für zukünftige Studien dienen, um die Wirksamkeit von Nabelschnurblutinfusionen bei Kindern mit ASD zu bestimmen. Translationale Medizin mit Stammzellen 2017;6:1332–1339
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Bedeutungserklärung
Diese Phase-I-Studie zeigt, dass es sicher und machbar ist, autologe Nabelschnurblutinfusionen bei kleinen Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung durchzuführen, und identifiziert mehrere vielversprechende Ergebnismaße für den Einsatz in zukünftigen Studien.
Einführung
Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch Beeinträchtigungen der sozialen Kommunikation, sich wiederholende Verhaltensweisen und eine eingeschränkte Bandbreite an Aktivitäten gekennzeichnet ist, mit frühem Beginn im Leben. Es wird geschätzt, dass ASD ca. betrifft 1 In 68 Kinder in den USA. 1. Die Mehrheit der Menschen mit ASD ist nicht in der Lage, unabhängig zu leben und benötigt lebenslange Unterstützung oder Unterbringung. Entsprechend, Die lebenslangen Kosten für die Unterstützung einer Person mit ASD werden auf geschätzt $1.4 Million. Die Kosten betragen $2.4 Millionen für diejenigen, die auch eine geistige Behinderung haben 2.
Zu den Behandlungsansätzen für ASD gehören Medikamente, Verhaltenstherapie, Ergotherapie und Logopädie, und spezielle Bildungs- und Berufsunterstützung. Eine frühzeitige intensive Verhaltensintervention ist mit erheblich verbesserten Ergebnissen verbunden 3, aber selbst mit einem solchen Eingriff, Viele Menschen mit ASD bleiben erheblich beeinträchtigt. Alle derzeit verfügbaren medizinischen Behandlungen, wie zum Beispiel Psychopharmaka, sollen die damit verbundenen komorbiden Symptome lindern, wie etwa Reizbarkeit, gehen aber nicht auf die Kernsymptome des Autismus ein. Vor diesem Hintergrund, Es besteht ein großer ungedeckter Bedarf an wirksameren Behandlungen, die auf die Kernsymptome von ASD abzielen.
Sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren tragen zur Ätiologie von ASD bei 4-6. Obwohl die genaue Pathophysiologie unbekannt ist, Zu den Beobachtungen gehörten abnormale synaptische Funktionen in Bereichen des Gehirns 7, 8, Anomalien der weißen Substanz 9, und Neuroinflammation 10. Die Pathogenese der Immunpathologie im Gehirn von Patienten mit ASS kann auf eine Überexpression immunbezogener Gennetzwerke zurückzuführen sein 11, Vorhandensein mütterlicher Antikörper gegen fetales Hirngewebe 12, atypische Konzentrationen proinflammatorischer Zytokine (IL-6, TNF-α) in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit 13, und übermäßige Mikroglia-Aktivierung, die zu fehlerhaften neuronalen Verbindungswegen führt 14, 15. Als solche, Therapieansätze, die sich auf die Immunmodulation oder die Regulierung der neuronalen Konnektivität auswirken, sind logische Ziele für neuartige Behandlungen für diese Bevölkerungsgruppe. Präklinische Modelle haben gezeigt, dass Nabelschnurblut Effektorzellen enthält, durch parakrine Signalübertragung, verändern die Gehirnkonnektivität und unterdrücken auch Entzündungen 16, 17. Infusionen autologer Nabelschnurblutzellen haben sich bei Patienten mit Zerebralparese und anderen erworbenen Hirnverletzungen als sicher erwiesen 18-20. Wir stellten die Hypothese auf, dass Infusionen von autologen Nabelschnurblutzellen eine wichtige Rolle bei der Behandlung von ASD spielen könnten, und führten dies an einem einzigen Zentrum durch, offen beschriftet, Phase-I-Sicherheits- und Machbarkeitsstudie bei jungen pädiatrischen Teilnehmern. Die Studie konzentrierte sich auf (A) die Sicherheit einer einzelnen intravenösen Infusion von autologem Nabelschnurblut und (B) die Empfindlichkeit gegenüber Veränderungen und die Durchführbarkeit der Anwendung verschiedener Bewertungsinstrumente bei kleinen Kindern mit ASD.
Materialen und Methoden
Studiendesign und Überblick
Diese Studie war eine Phase I, Einzelzentrum, Offener Versuch einer einzelnen intravenösen Infusion von autologem Nabelschnurblut in 25 Kinder mit ASD. Alle Kinder wurden zunächst in ein Screening-Protokoll aufgenommen, um medizinische Unterlagen und Informationen über ihre Nabelschnurblutbank zu erhalten. Die Betreuer aller Teilnehmer führten telefonisch ein Screening-Interview vor der Studie durch und stellten medizinische Unterlagen und Videos zur Überprüfung durch das Studienteam zur Verfügung, um die Eignung für die Studie festzustellen. Teilnahmeberechtigt waren Kinder mit einer bestätigten ASD-Diagnose und einer qualifizierten Bank für autologes Nabelschnurblut. Sowohl für die Screening- als auch für die Behandlungsphase der Studie wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Studie wurde vom Duke Hospital Institutional Review Board genehmigt und unter IND durchgeführt #15949.
Die Teilnehmer und ihre Betreuer reisten im Rahmen ihrer Teilnahme an der Studie dreimal zur Duke University. Bei ihrem Erstbesuch, Sie wurden untersucht und erhielten eine einzige intravenöse autologe Nabelschnurblutinfusion. Bei 6 Und 12 Monate nach der Infusion, Die Teilnehmer kehrten zur klinischen Nachuntersuchung zurück. Zusätzliche Betreuerinterviews und Fragebögen wurden gesammelt 3 Und 9 Monate nach der Infusion.
Teilnehmer
Teilnehmer zwischen 2 Und 5 Jahre alt, die die Kriterien für eine klinische Diagnose von ASD auf der Grundlage des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders erfüllten, Fünfte Auflage (DSM-5) 21 waren für die Aufnahme in die Studie geeignet. Die DSM-5-Diagnose von ASD wurde von erfahrenen Klinikern erstellt und durch den Autism Diagnostic Observation Schedule informiert (OK), Zweite Auflage 22 und das Autismus-Diagnose-Interview, Überarbeitet (ADI-R) 23. Zusätzliche Einschlusskriterien enthalten (A) ein nonverbaler Intelligenzquotient (IQ) von ≥ 35 auf der Stanford-Binet-Intelligenzskala für die frühe Kindheit, Fünfte Auflage 24 oder Mullen-Skalen des frühen Lernens 25, (B) Verfügbarkeit einer qualifizierten Einheit für autologes Nabelschnurblut, (C) Der Teilnehmer konnte seine aktuellen Medikamente mindestens mindestens stabil einnehmen 2 Monate vor der Infusion, (D) Möglichkeit, dreimal zur Duke University zu reisen (Grundlinie und 6 Und 12 Monate nach Studienbeginn), Und (e) Die Eltern sprachen Englisch. Ausschlusskriterien enthalten (A) eine Vorgeschichte früherer Zelltherapien, (B) Verwendung von intravenösem Immunglobulin oder anderen entzündungshemmenden Medikamenten (mit Ausnahme von NSAIDs), (C) bekannte genetische (Z.B., zerbrechlich X) oder eine andere erhebliche medizinische Komorbidität, (D) offensichtliche körperliche Dysmorphologie, die auf ein genetisches Syndrom hinweist, (e) eine unkontrollierte Anfallserkrankung, (F) erheblich eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion, Und (G) klinisch signifikante Anomalien im großen Blutbild.
Nabelschnurblut-Einheiten
Alle Teilnehmer mussten über eine verfügbare autologe Nabelschnurblutbank bei einer Familie oder einer öffentlichen Nabelschnurblutbank verfügen. Während der Vorführung, Die Nabelschnurblutberichte potenzieller Teilnehmer wurden überprüft, um sicherzustellen, dass sie die folgenden Kriterien vor der Kryokonservierung erfüllten: (A) Gesamtzahl kernhaltiger Zellen (TNCC) ≥ 1 × 107/kg, (B) Sterilitätskulturen, die vorgeformt und negativ waren, (C) negative mütterliche Infektionskrankheitsmarker, getestet am mütterlichen Spender oder Nabelschnurblutprodukt (minimal einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C, menschlicher Immunschwächevirus [HIV], menschliches T-lymphotrophes Virus [HTLV], und Syphilis), Und (D) Testmuster für weitere Tests verfügbar. Wenn der Teilnehmer und seine Nabelschnurblut-Einheit wahrscheinlich geeignet wären, Eine Probe der Nabelschnurblut-Einheit wurde zur Wirksamkeitsprüfung an Duke geschickt 26. Zur Identitätsbestätigung wurden sowohl am Teilnehmer als auch an einer Probe der Nabelschnurblutprobe HLA-Tests mit niedriger Auflösung durchgeführt. Ob CD45-Lebensfähigkeit in der Testprobe vorhanden war >40% und die HLA-Identität wurde bestätigt, Die kryokonservierte Nabelschnurbluteinheit wurde in einem Trockentransporter an das Duke Stem Cell Transplant Laboratory versandt, wo es bis zum Tag der Infusion unter flüssigem Stickstoff gelagert wurde.
Verfahren
Autologe Nabelschnurblutinfusion
Am Tag der Infusion, Das Nabelschnurblut wurde aufgetaut und in Dextran 40 + 5% Albumin gewaschen (UND) und eingelegt 1.25 ml/kg DA zur Verabreichung 27. Aufgetaute Nabelschnurbluteinheiten wurden zur Bestimmung von TNCC getestet, lebensfähige CD34+-Zellen, koloniebildende Einheiten (KBE), Zelllebensfähigkeit mittels Trypanblau, und Sterilitätskulturen. Die autologe Nabelschnurblutinfusion wurde im Anschluss an eine sedierte Magnetresonanztomographie des Gehirns durchgeführt (MRT). Intravenös (IV) Der Zugang erfolgte durch einen Kinderanästhesisten. Als das MRT abgeschlossen war, Kinder wurden in das Duke Children’s Health Center Day Hospital eingeliefert, ein ambulantes Behandlungszentrum, für ihre Infusion. Nach Prämedikation mit Benadryl (0.5 mg/kg i.v), Solu‐Medrol (0.5 mg/kg i.v), Und, wenn das Kind wach war und in der Lage war, orale Medikamente einzunehmen, Tylenol (10 mg/kg PO), Die Teilnehmer erhielten entweder einen Teil oder die gesamte Nabelschnurblut-Einheit, angepasst, um 1–5 × zu liefern 107 Zellen pro Kilogramm, über periphere IV-Infusion vorbei 2 Zu 30 Minuten. Es wurden intravenöse Flüssigkeiten verabreicht 1.5 Mal Wartung für 30 Minuten zu 2 Stunden nach der Nabelschnurblutinfusion. Während der Infusion und bis das Kind aus der Sedierung aufwachte, wurden die Vitalfunktionen und die Pulsoximetrie kontinuierlich überwacht.
Sicherheitsbewertungskriterien
Die Teilnehmer wurden während der Infusion beobachtet und auf Infusionsreaktionen überwacht. Zusätzliche unerwünschte Ereignisse (AE) wurden durch Telefoninterviews mit den Eltern/Erziehungsberechtigten der Teilnehmer nach 7–10 Tagen identifiziert, 3 Monate, Und 9 Monate nach der Infusion, und persönlich an der Baseline, 6‐ und 12‐monatige Klinikbesuche. Zur Analyse, Wörtliche AE-Begriffe wurden der Standardterminologie zugeordnet, die durch die Common Terminology Criteria for Adverse Events definiert ist (CTCAE) Version 4.0 und nach Schweregrad und Zusammenhang mit der Intervention, wie vom Prüfer beurteilt, zusammengefasst.
Klinische Bewertungen
Mehrere Bewertungen wurden verwendet, um sowohl die Durchführbarkeit der Verabreichung als auch den Nutzen als Endpunkt für zukünftige klinische Studien der Phasen II und III zu bestimmen. Dazu gehörten die Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II), Klinische globale Eindrucksskala (CGI), Verhaltensinventar für tiefgreifende Entwicklungsstörungen (PDDBI), Ausdrucksstarker Ein-Wort-Bild-Wortschatztest-4 (EOWPVT-4), Unterskala „Verhaltensbewertung für Kinder – soziale Kompetenzen“., Checkliste für abweichendes Verhalten, Fragebogen zu Sinneserfahrungen, Skala für repetitives Verhalten, Intelligenzskalen (Mullen Scales of Early Learning oder Stanford-Binet), Analyse der Sprachumgebung, Psychiatrische Beurteilung im Vorschulalter, Checkliste für abweichendes Verhalten, ATN GI-Symptominventar, und Parenting Stress Index. Zusätzlich, Es wurden drei objektive Biomarker gesammelt: Blickverfolgung sozialer Reize (EGT), EEG, und Gehirn-MRT. EEG- und Gehirn-MRT-Befunde werden separat gemeldet. Ergebnisse von Maßnahmen, die a priori als primärer Verhaltensendpunkt ausgewählt wurden (VABS-II-Standardscore für die Sozialisierungssubskala) und als wichtige sekundäre Verhaltensendpunkte (CGI, PDDBI, EOWPVT) und des EGT-Biomarkers sind in diesem Bericht enthalten.
Die Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II) 28 ist ein Fragebogen für Betreuer, der zur Beurteilung des Anpassungsverhaltens von Kindern in einem breiten Spektrum von Bereichen verwendet wird. Das VABS-II ist ein gut standardisiertes Maß mit hoher Zuverlässigkeit und Validität 29-32 Daraus ergibt sich eine zusammengesetzte Gesamtpunktzahl, sowie Subskalen-Standardwerte in den folgenden Bereichen: Sozialisation, Kommunikation, Alltagskompetenzen, und motorische Fähigkeiten. Das VABS-II wurde von der primären Bezugsperson jedes Teilnehmers zu Beginn sowie bei Besuchen nach 6 und 12 Monaten erhoben. Der Socialization Subscale Score wurde verwendet, um Verbesserungen beim ASD-Kernsymptom des Sozialverhaltens zu messen.
Der klinische globale Eindruck (CGI) ist eine häufig verwendete Bewertungsskala, die die Schwere der Symptome und das Ansprechen auf die Behandlung oder Verhaltensänderungen zwischen Zeitpunkten misst. Es wurden zwei Versionen des CGI verwendet: CGI-Schweregrad (CGI-S) und CGI-Verbesserung (CGI-I). Der CGI-S ist eine 7-Punkte-Skala, die den Schweregrad der ASD-Symptome jedes Teilnehmers zum Zeitpunkt der Beurteilung angibt, relativ zu den früheren Erfahrungen des Expertenbewerters mit Teilnehmern, die die gleiche Diagnose haben. Basierend auf der lebenslangen klinischen Erfahrung des Gutachters und allen verfügbaren Informationen, Jeder Teilnehmer wurde mit bewertet 1: nicht vorhanden (kein ASD), 2: ASD-Symptome kaum erkennbar, 3: leichte ASD-Symptome, 4: mäßige ASD-Symptome, 5: mittelschwere ASD-Symptome, 6: schwere ASD-Symptome, oder 7: sehr schwere ASD-Symptome. Jedem Teilnehmer wurde zu Beginn eine CGI-S-Bewertung zugewiesen 6 Und 12 monatliche Besuche. Der CGI-I ist eine 7-Punkte-Skala, die den Grad der Verbesserung oder Verschlechterung der ASD-Symptome im Vergleich zum Ausgangswert angibt. Basierend auf allen verfügbaren Informationen, Jeder Teilnehmer wurde mit bewertet 1: sehr stark verbessert, 2: stark verbessert, 3: minimal verbessert, 4: keine Veränderung, 5: minimal schlechter, 6: viel schlimmer, oder 7: sehr viel schlimmer. Jedem Teilnehmer wurde bei den Besuchen nach 6 und 12 Monaten eine CGI-I-Bewertung zugewiesen, und jede bezog sich auf den Grad der Verbesserung oder Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert. Alle CGI-S- und CGI-I-Bewertungen wurden von äußerst erfahrenen Klinikern mit Fachkenntnissen in ASD vorgenommen.
Das PDDBI 33 ist ein Fragebogen für Pflegekräfte, der das soziale Verhalten messen soll, adaptives Funktionieren, und Fehlanpassungen in Bereichen, die typischerweise von ASD betroffen sind. Der PDDBI wurde mit einer Stichprobe von Betreuern und Lehrern von Kindern mit ASD verschiedener Rassen standardisiert, ethnisch, und sozioökonomischer Hintergrund 34. Der PDDBI wurde zu Beginn von der primären Bezugsperson jedes Teilnehmers erhoben, 6‐ und 12‐monatige Besuche, sowie aus der Ferne bei 3 Und 9 Monate nach Studienbeginn.
Der EOWPVT-4 35 ist eine vom Arzt durchgeführte Beurteilung, die die Fähigkeit einer Person misst, ein gesprochenes Wort einem Bild eines Objekts zuzuordnen, Aktion, oder Konzept. Das EOWPVT-4 wurde jedem Kind zu Beginn sowie bei den Besuchen nach 6 und 12 Monaten verabreicht.
Es wurde eine Aufgabe durchgeführt, die darauf abzielte, die visuelle Aufmerksamkeit auf soziale und nichtsoziale Reize mittels EGT zu messen. EGT ist eine Technologie, die die Quantifizierung der Blickmuster von Personen vom Säuglingsalter bis zum Erwachsenenalter ermöglicht. Die EGT-Hardware 36 verwendet Infrarot-Leuchtdioden und Infrarotkameras, um Hornhautreflexionen zu messen, die zur Berechnung der Blickrichtung verwendet werden. Während der EGT-Aufgabe, Die Teilnehmer sahen sich ein 4-minütiges Video mit dynamischen sozialen Reizen an, Dazu gehören Episoden, in denen eine Schauspielerin um gemeinsame Aufmerksamkeit bittet 37. Diese Reize nutzen, Frühere Studien haben ergeben, dass kleine Kinder mit Autismus-Spektrum-Störung eine verminderte Aufmerksamkeit sowohl für die gesamte Szene als auch für das Gesicht der Schauspielerin zeigen, wenn sie nach gemeinsamer Aufmerksamkeit streben. Eine verminderte Aufmerksamkeit für die gesamte Szene korrelierte auch mit der Schwere der Autismussymptome 37. Die EGT-Aufgabe wurde jedem Kind zu Beginn vorgelegt, 6‐ und 12‐monatige Besuche.
Informationen über die Anzahl der Stunden, in denen Kinder an Verhaltensaktivitäten beteiligt waren, Sprechsprache, beruflich, und andere Verhaltenstherapien und pädagogische Dienstleistungen, die das Kind erhielt, wurden vom Studienbeginn bis alle drei Monate beurteilt 12 Monate nach Studienbeginn durch ein strukturiertes Interview zur Interventionsgeschichte mit dem Elternteil.
Statistische Methoden
Die Analyse stützte sich hauptsächlich auf deskriptive Methoden, Beginnend mit einer Zusammenfassung der Grundmerkmale der Kohorte. Zur Veranschaulichung der Verteilung kontinuierlicher Ergebnismaße im Zeitverlauf wurden Boxplots erstellt. Die Häufigkeit der ordinalen Ergebnismessungen zu jedem Zeitpunkt wurde mithilfe von Balkendiagrammen dargestellt. Die statistische Signifikanz der Änderung bei kontinuierlichen und ordinalen Ergebnissen wurde mit Ausnahme des PDDBI mithilfe des Wilcoxon-Signed-Rang-Tests bewertet, Dies wurde unter Verwendung eines linearen Splines mit festem Effekt und Knoten modelliert 3 Monate. Dieses Modell wurde anhand der Akaike-Informationskriterien anderen longitudinalen Modellen mit festen und zufälligen Effekten vorgezogen. EGT wurde mithilfe verallgemeinerter Schätzgleichungen analysiert (GEE) mit Logit-Link, binomiale Fehlerstruktur, und austauschbare oder unstrukturierte Arbeitskorrelation. Der Zusammenhang des Grundalters, nonverbaler IQ, und die infundierte Zelldosis mit Veränderung im Laufe der Zeit wurde in jeder Analyse mithilfe der Spearman-Korrelation untersucht (rs). Es waren nicht genügend Frauen eingeschrieben, um Muster der Geschlechterveränderung zu untersuchen. Endlich, Wir haben das Potenzial für falsch positive Ergebnisse mithilfe der Benjamini-Hochberg-False-Discovery-Rate bewertet (FDR) Verfahren zu den beobachteten Ergebnissen für die Baseline-bis-6-Monats- und 6-bis-12-Monats-Follow-up-Zeiträume.
Ergebnisse
Teilnehmer
Fünfundzwanzig Teilnehmer (21 Männer, 4 Weibchen), Mehrheit weiß (n = 22, 1 asiatisch, 2 gemischte Rasse), waren mit einem Durchschnittsalter von eingeschrieben 4.62 Jahre (Bereich 2,26–5,97) und mittlerer nonverbaler IQ von 65 (Bereich 22–123). Der mittlere ADOS-Vergleichswert der Teilnehmer bei Studieneintritt betrug 8.0 (Bereich 6–10), Und 72% hatte mittelschwere oder schwere ASD-Symptome (Tisch 1). Alle Teilnehmer absolvierten die Basisbewertung und die 6-Monats-Bewertung. Drei Teilnehmer haben die 12-Monats-Bewertung nicht abgeschlossen.
Tisch 1. Ausgangsmerkmale von Patienten und autologen Nabelschnurbluteinheiten (n = 25)
Patienteneigenschaften
Sex, NEIN. (%)
Weiblich 4 (16.0%)
Männlich 21 (84.0%)
Alter, Jahre, mittlere (Reichweite) 4.62 (2.26–5,97)
Wettrennen, NEIN. (%)
Weiß 22 (88%)
Andere 3 (12%)
Ethnizität, NEIN. (%)
Hispanisch 2 (8%)
Kein Hispanoamerikaner 23 (92%)
ADOS-Schweregrad-Score, mittlere (Reichweite) 8 (6–10)
Nonverbaler Intelligenzquotient, mittlere (Reichweite) 65 (22–123)
CGI-S, NEIN. (%)
Kaum erkennbar 4 (16.0%)
Mäßige ASD-Symptome 3 (12.0%)
Mittelschwere ASD 10 (40.0%)
Schwere ASD-Symptome 8 (32.0%)
Eigenschaften von Nabelschnurblut, mittlere (Reichweite)
Gesamtzahl der infundierten Zellen, ×108 4.42 (1.53–12.28)
Zelldosis infundiert, ×106/kg 25.80 (9.97–80,80)
Infundierte lebensfähige CD34+-Dosis, ×105/kg 0.3 (0.1–4.2)
Infundierte KBE-Dosis, /kg 1,225.50 (85.50–4.620,00)
Abkürzungen: OK, Beobachtungsplan für die Autismus-Diagnose; ASD, Autismus-Spektrum-Störung; KBE, koloniebildende Einheiten; CGI-S, Klinischer globaler Eindruck – Schweregrad; TNCC, Gesamtzahl kernhaltiger Zellen.
Nabelschnurblut-Infusionen
Autologe Nabelschnurblut-Einheiten wurden aus zwei US-Amerikanern entnommen. Familien-Nabelschnurblutbanken und eine öffentliche Bank (n = 1). Alles wurde in Taschen mit zwei Fächern aufbewahrt. Um die Zielzelldosis von 1–5 × zu erreichen 107 TNCC/kg, Bei sechs Teilnehmern wurde die gesamte Nabelschnurblut-Einheit verwendet. In 19 Teilnehmer, Die 80% Ein Teil der Nabelschnurbluteinheit wurde aufgetaut und für die Infusion verwendet, der Rest 20% Ein Teil wurde im kryokonservierten Zustand gehalten und gelagert, mit Erlaubnis der Eltern, für eine mögliche zukünftige Nutzung. Alle Patienten haben ihre Nabelschnurblutinfusion abgeschlossen. Die Eigenschaften des dem Patienten verabreichten aufgetauten Nabelschnurblutprodukts sind in der Tabelle aufgeführt 1. Die mittleren infundierten Dosen an TNCC und lebensfähigen CD34-Zellen betrugen 2.6 × 107/kg (Bereich 1–8 × 107) Und 0.3 × 105/kg (Bereich 0,1–4,2 × 105), jeweils. Der Median der infundierten KBE betrug 1225,5/kg (Bereich 85,5–4620). Obwohl die in dieser Studie verwendeten Dosierungskriterien mit unseren früheren Studien übereinstimmten, in denen privat gesammelte Nabelschnurblutkonserven verwendet wurden, diese TNCC, CD34, und die CFU-Werte sind niedriger als unsere bisherigen Erfahrungen 18. Trotz der von der Bank gemeldeten negativen Sterilitätskulturen vor der Kryokonservierung, Eine Einheit züchtete Koagulase-negative Staphylokokken aus einer Probe nach dem Auftauen bei Duke.
Sicherheit
Der primäre Endpunkt dieser offenen Phase-I-Studie war die Sicherheit (Feige. 1). Wie bereits in unserer früheren Sicherheitsstudie zur autologen Nabelschnurblutinfusion bei Kindern mit neurologischen Störungen berichtet 18, Die autologe Nabelschnurblutinfusion wurde gut vertragen. Bei keinem Teilnehmer wurden schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldet. Insgesamt 92 UE wurden gemeldet 23 Teilnehmer (Feige. 1) mit einem Median von drei Veranstaltungen pro Teilnehmer (Reichweite: 1–15). Alle Ereignisse wurden als leicht eingestuft (71 Ereignisse) oder Moderat (21 Ereignisse). Zwölf Veranstaltungen (13%) wurden als mit der Infusion in Zusammenhang gebracht, Am häufigsten kommt es zu allergischen Reaktionen, äußert sich durch Urtikartie und/oder Husten am Tag der Infusion (5 Ereignisse in 4 Teilnehmer; alles mild; 2 eine zusätzliche Dosis Benadryl i.v. erforderlich). Die häufigsten nicht zusammenhängenden Nebenwirkungen waren Unruhe, Hautveränderungen, und typische Infektionen im Kindesalter, berichtet zwischen 2 Tage und 1 Jahr nach der Infusion. Bei keinem Patienten wurden infusionsbedingte Infektionen oder Infektionen des Blutkreislaufs oder schwere Infektionen festgestellt.
Figur 1
Im FigurenbetrachterPowerPoint öffnen
Häufigkeit unerwünschter Ereignisse. Die Anzahl der Patienten, die ein Ereignis gemeldet haben, ist in Klammern aufgeführt.
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Verhaltenstests
Wir haben auch die Durchführbarkeit der Verabreichung getestet und die Ergebnisse mehrerer Maßnahmen beschrieben, die typischerweise zur Beurteilung der Verhaltensergebnisse bei Kindern mit ASD verwendet werden. Es wurden mehrere von Eltern und Ärzten bewertete Maßnahmen ausgewertet. Verhaltensergebnisse korrelierten mit dem Ausgangs-IQ, aber nicht das Alter oder die Zelldosis. Verhaltensänderungen korrelierten auch nicht mit der Anzahl der Stunden der Verhaltensinterventionen, Logopädie, Beschäftigungstherapie oder Unterrichtsstunden, die das Kind während der Dauer des Studiums erhalten hat. Die gewählten Maßnahmen, ein primärer und ein wichtiger sekundärer Verhaltensendpunkt (VABS-II, CGI-S, GCI-I, PDDBI, EOWPBT) und die EGT-Biomarker-Messung, Alle zeigten Verbesserungen und werden im Folgenden beschrieben.
Der VABS-II ist ein Elternberichtsmaß, das die Sozialisation bewertet, Kommunikation, und adaptives Verhalten. Figur 2 zeigt die Verteilung der Standardwerte bei allen Patienten (Panel A) und nach IQ geschichtet (Panel B) für die VABS-II-Sozialisationsdomäne im 24 Teilnehmer, die die Beurteilungen zu allen drei Zeitpunkten abgeschlossen haben. Es wurde ein statistisch signifikanter Anstieg des Standard-Scores vom Ausgangswert auf beobachtet 6 Monate. Diese Änderung war stabil von 6 Zu 12 Monate. Veränderungen korrelierten positiv mit dem nonverbalen IQ in der Sozialisation (rs = .57, 95% CI: 0.20–0,79, p = .004) und adaptives Verhalten (rs = .42, 95% CI: 0.01–0,70, p = .04) Domänen, aber nicht im Kommunikationsbereich (rs = .22, 95% CI: −0,21 bis 0.57, p = .31).
Figur 2
Im FigurenbetrachterPowerPoint öffnen
Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II) Sozialisationsstandardwert. (A): Verteilung des VABS-II-Sozialisationsstandard-Scores bei allen Teilnehmern im Zeitverlauf. (B): Verteilung des VABS-II-Sozialisationswerts, stratifiziert nach dem nonverbalen Intelligenzquotienten.
Bei den CGI-S und -I handelt es sich um von Ärzten bewertete Maße, die zur Beurteilung des Schweregrads und der Schweregradveränderung der Kernsymptome von ASD im Laufe der Zeit verwendet werden. Figur 3 zeigt die Verteilung von CGI-S (Panel A) und CGI-I (Panel B) In 22 Teilnehmer, die zu jedem Zeitpunkt vollständig auswertbar waren. Im CGI-S, zu Beginn, Die Mehrheit der Teilnehmer wurde als mittelschwer eingestuft (43.5%) oder Schwerwiegend (26.1%), und die übrigen Teilnehmer hatten mittelschwere oder kaum erkennbare ASD-Symptome (13.6% jede). Bei 6 Monate, Der Anteil der Teilnehmer mit mittelschweren und schweren Symptomen nahm ab (22.7% jede), Die übrigen Teilnehmer wurden als moderat eingestuft (31.8%), Leicht (13.6%), oder kaum sichtbar (9.1%). Abbildung 3B zeigt die Verteilung von CGI-I bei 6 Und 12 Monate. Die zu jedem dieser Zeitpunkte gemessene Verbesserung bezieht sich auf den Ausgangswert. Bei 6 Monate, 9 Teilnehmer (40.9%) hatte keine Veränderung gezeigt, wohingegen 2 (9.1%) wurden minimal verbessert, 8 (36.4%) wurden erheblich verbessert und 3 (13.6%) wurden sehr stark verbessert (P < .001). Das CGI-I bei 12 Monate war ähnlich (p = .001), Obwohl 2 Teilnehmer (13.6%) wurden als minimal schlechter als der Ausgangswert bewertet, wohingegen sich bei der 6-monatigen Beurteilung kein Teilnehmer in dieser Kategorie befand. Das CGI-I bei 12 Monate waren mit dem nonverbalen IQ verbunden, aber nicht das Alter oder die infundierte Zelldosis (nicht angezeigt).
Figur 3
Im FigurenbetrachterPowerPoint öffnen
Globale Impressionsskala (GCI). (A): CGI-Schweregrad im Zeitverlauf. (B): CGI-Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert, wie bewertet bei 6 Und 12 Monate.
Der PDDBI – Autism Composite T-Score ist ein von Eltern gemeldetes Maß zur Beurteilung von ASD-Symptomen. Das PDDBI wurde zu Studienbeginn verabreicht, 3, 6, 9, Und 12 Monate (Tisch 2). Der Autism Composite T-Score sank im Laufe der Zeit, was auf eine Verbesserung der ASD-Symptome hindeutet. Der größte Teil der Veränderung trat im Zeitraum vom Ausgangswert bis auf 3 Monate, mit einem vorhergesagten mittleren Rückgang von 7.52 Punkte (95% CI: −12,38, −2,67; p = .004). Es gab keine wesentliche Änderung gegenüber 3 Zu 12 Monate (bedeuten: 0.72, 95% CI: −1,14, 2.57; p = .43).
Tisch 2. Zusammenfassung der Verhaltensbeurteilungen
Grundlinie zu 6 Monate 6 Zu 12 Monate
Ergebnismaß
NEIN. von
Patienten
ausgewertet
Punktestand ändern
mittlere (Reichweite)
p-Wert
Punktestand ändern
mittlere (Reichweite)
p-Werta
VABS-Sozialisationsstandardwert 24 2.0 (−8, 30) .016 0 (−19, 9) .602
VABS Communication Standard Score 24 4.5 (−8, 20) .002 0.0 (−13, 13) .459
VABS Adaptive Behavior Composite Standard Score 24 3 (−3, 24) .007 0 (−12, 8) .687
VABS-Motor-Standard-Score 24 0 (−10, 7) .788 0 (−14, 16) .991
VABS Daily Living Standard Score 24 1 (−9, 34) .457 0 (−16, 16) .999
EOWPVT-Rohwert 22 4 (−1, 24) .001 5.5 (−12, 16) .001
PDDBI Autismus Composite T-Scoreb 25 7.52 (−12,38, −2,67) .004 0.72 (−1,14, 2.57) .430
a p-Werte stammen aus dem Wilcoxon-Signed-Rang-Test oder dem Spline-Modell für PDD-BI.
b Der PDD-BI wurde zu Studienbeginn erhoben, 3, Und 6 Monate. Die Änderungswerte sind der vorhergesagte Mittelwert (Und 95% Konfidenzintervall) aus einem linearen Spline-Modell mit Knoten bei 3 Monate.
Abkürzungen: EOWPVT, Ausdrucksstarker Ein-Wort-Bild-Wortschatztest-4; FREI, Vineland Adaptive Behavior Scales-II; PDDBI, Verhaltensinventar für tiefgreifende Entwicklungsstörungen.
Bei der EOWPVT handelt es sich um eine vom Arzt durchgeführte Beurteilung der Fähigkeit, ein gesprochenes Wort einem Bild zuzuordnen. Der EOWPVT-Rohwert verbesserte sich im Jahr 57% der Patienten zwischen Ausgangswert und 6 Monate und in 68% der Patienten zwischen 6 und 12 Monaten (Tisch 2). Die Veränderung des EOWPVT-Rohwerts war mit dem nonverbalen IQ verbunden (Grundlinie zu 6 Monate: rS = .59, 95% CI: 0.23, 0.80, p = .002; 6–12 Monate: rS = .55, 95% CI: 0.15, 0.78; p = .009), aber nicht das Alter oder die infundierte Zelldosis (P > .05 für beide).
Eye-Gaze-Tracking ist ein computergestützter Test, bei dem die Augenbewegungen der Teilnehmer von einem Computer verfolgt werden, während die Testperson ein naturalistisches Bild betrachtet, dynamischer sozialer Anreiz (Schauspielerin macht Angebote für eine Verlobung) umgeben von verschiedenen nichtsozialen Reizen auf einem Monitor. Die Aufmerksamkeit wurde auf vier Ziele gerichtet (Augen der Schauspielerin, Mund, Gesicht, und Oberkörper) und für jedes Ziel waren separate GEE-Modelle geeignet. Jedes Modell im Lieferumfang enthalten 21 Teilnehmer, die zu Studienbeginn gemessen wurden, 6, Und 12 Monate. Diese Modelle zeigten a 20% Mit der Zeit steigt die Wahrscheinlichkeit, der Schauspielerin in die Augen zu blicken (ODER = 1,20, 95% CI: 1.00, 1.43, p = .048). Bei den anderen drei Zielen gab es keine wesentlichen Veränderungen im Blick (Tisch 3). Die Untersuchung der Beziehung zwischen Eye-Tracking und dem VABS-II-Sozialisationsstandard-Score ergab, dass eine 7-Punkte-Änderung im VABS-II-Sozialisationsstandard-Score mit a verbunden war 14% Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, die Schauspielerin anzustarren (ODER = 1,14, 95% CI: 1.07,1.21; P < .001).
Tisch 3. Zusammenfassung der Eye-Tracking-Studien (n = 21)
Zielquotenverhältnis (95% CI)ein p-Wert
Augen 1.20 (1.00, 1.43) .048
Darstellerin 1.02 (0.92, 1.12) .716
Mund 0.93 (0.81, 1.06) .270
Gesicht 1.02 (0.91, 1.14) .800
a Quotenverhältnisse werden mithilfe verallgemeinerter Schätzgleichungen geschätzt (ein Modell für jedes Ziel) und spiegeln den durchschnittlichen Trend in der Kohorte zwischen aufeinanderfolgenden 6-monatigen Nachbeobachtungszeiträumen wider (Grundlinie zu 6 Monate, Und 6 Zu 12 Monate).
Anpassung für Mehrfachtests
Angesichts der großen Anzahl von Verhaltenstests in dieser Studie, Wir untersuchten die Möglichkeit falsch positiver Ergebnisse bei den neun Verhaltensergebnismaßen, indem wir die FDR-Methode getrennt auf die erste und zweite 6-monatige Nachbeobachtungszeit anwendeten (Tisch 4). Alle Ergebnismaße, die während der ersten Phase signifikante Ergebnisse zeigten 6 Monate der Nachbeobachtung blieben nach FDR-Anpassung der p-Werte statistisch signifikant. Im Zeitraum von 6 Zu 12 Monate, EOWPVT und CGI-I blieben nach Anwendung des FDR-Verfahrens statistisch signifikant.
Tisch 4. Rohe und korrigierte p-Werte für Tests der Nullhypothese „Keine Veränderung der Verhaltensergebnisse im Laufe der Zeit“.
Grundlinie zu 6 Monate 6 Zu 12 Monate
Ergebnismaß Roher p-Wert FDR p-Wert Roher p-Wert FDR p-Wert
EOWPVT-Rohwert .0001 .0009 .0011 .0059
CGI-I .0010 .0045 .0013 .0059
VABS Communication Standard Score .0020 .0060 .4590 .8262
PDDBI Autism Composite T-Scorea .0040 .0090 .4300 .8262
VABS Adaptive Behavior Composite .0070 .0126 .6870 .8833
VABS-Sozialisationsstandardwert .0160 .0240 .6020 .8833
CGI-S .0220 .0283 .3750 .8262
VABS Daily Living Standard-Score .4600 .5175 .9999 .9999
VABS-Motorfunktions-Standardwert .7880 .7880 .9907 .9999
a p-Werte für den PDDBI gelten für die Basislinie bis 3 Monate und 3 Zu 12 Monate.
Abkürzungen: CGI-I/S, Klinischer Gesamteindruck – Verbesserung/Schweregrad; EOWPVT, Ausdrucksstarker Ein-Wort-Bild-Wortschatztest-4; FDR, Falscherkennungsrate; PDDBI, Verhaltensinventar für tiefgreifende Entwicklungsstörungen; FREI, Vineland Adaptive Behavior Scales-II.
Diskussion
In dieser Phase studiere ich offen, Wir haben die Sicherheit und Durchführbarkeit einer einzelnen intravenösen Infusion von autologem Nabelschnurblut bei kleinen Kindern mit ASD untersucht. Wir haben auch Veränderungen in verschiedenen Verhaltens- und Funktionsergebnismaßen beschrieben, um zu bestimmen, welche sich am besten für die Verwendung als Endpunkte in zukünftigen Zelltherapieversuchen eignen. Bewertungen von Nebenwirkungen im Laufe der Zeit 12 Monate nach der Infusion zeigten, dass die Nabelschnurblutinfusion sicher und gut verträglich war. Alle damit verbundenen Ereignisse wurden als erwartet angesehen und ohne Folgen gelöst. Die häufigsten nicht zusammenhängenden Nebenwirkungen waren Unruhe, Hautveränderungen, und typische Infektionen im Kindesalter. Agitation, insbesondere, war in unseren früheren Studien zu autologen Nabelschnurblutinfusionen bei Kindern mit anderen erworbenen neurologischen Erkrankungen keine häufige Nebenwirkung gewesen, und kann daher spezifisch für Kinder mit ASD sein. In dieser Studie, Die Teilnehmer wurden unmittelbar vor der Nabelschnurblutinfusion für eine MRT sediert. Das erhöhte Auftreten von Unruhe kann daher auf die Herausforderungen zurückzuführen sein, die das Aufwachen aus der Sedierung und das Anlegen einer Infusion und eines Pulsoximeters für ein Kind mit ASD mit sich bringt, und als solche können sie mit der zugrunde liegenden Erkrankung zusammenhängen.
In dieser Studie wurden bei einem breiten Spektrum von Ergebnismessungen signifikante Verhaltensverbesserungen festgestellt. Dazu gehörten Verbesserungen bei den von den Eltern gemeldeten Maßnahmen, einschließlich der VABS-II-Sozialisierung, Kommunikation, und Adaptive Behavior Scores und der PDDBI, klinische Beurteilungen einschließlich des CGI-S, CGI-I, und EOWPVT, und objektive Blickverfolgungsmessungen. Die meisten der beobachteten Verhaltensänderungen traten während der ersten Phase auf 6 Monate und wurden dazwischen aufrechterhalten 6 Und 12 Monate nach der Infusion. Ein belastbares Ergebnis war, dass der nonverbale IQ der Kinder bei den meisten Ergebnismessungen mit Veränderungen korrelierte, wobei ein höherer nonverbaler IQ mit größeren Verhaltensverbesserungen einhergeht.
Bemerkenswert, Die Mehrheit der Teilnehmer dieser Studie war weiß, spiegelt die demografische Entwicklung in den USA wider. wahrscheinlich über die nötigen Mittel verfügen und sich dafür entscheiden, das Nabelschnurblut ihres Babys bei einer Privatbank zu deponieren. Jedoch, da ASD bei Kindern aller demografischen Hintergründe auftritt, Wenn die Nabelschnurbluttherapie wirksam ist, wäre der Zugang auf Familien mit Ressourcen für Private Banking beschränkt, wenn nur autologe Zellen verwendet werden. Entsprechend, Unsere nächste Studie wird den besten verfügbaren Spender testen (autolog oder allogen) im Vergleich zu Placebo, um die Grundlage dafür zu schaffen, den Zugang zu dieser Therapie für alle betroffenen Kinder zu erweitern, wenn es sich als wirksam erweist.
Diese Ergebnisse sind zwar vielversprechend für die zukünftige Arbeit mit aus Nabelschnurblut gewonnenen Therapien bei ASD, Es ist wichtig, die Einschränkungen dieser Studie zu beachten. Als unkontrollierte offene Studie, Es lässt sich nicht feststellen, ob die beobachteten Verhaltensänderungen auf die Behandlung zurückzuführen sind oder den natürlichen Entwicklungsverlauf im Vorschulalter widerspiegeln. Eine aktuelle Längsschnittstudie zum Alter schwedischer Kinder 1.5 Zu 3 Jahre mit ASD zeigten eine durchschnittliche Verbesserung von 3.0 Punkte auf der VABS-Kommunikationsskala und 1.0 Punkt auf der VABS-Sozialisationsskala über einen Zeitraum von zwei Jahren 38, gegen 4.5 Punkte und 2.0 Punkte, jeweils, über einen Zeitraum von 6 Monaten bei den mit Nabelschnurblut behandelten Patienten in dieser Studie. Jedoch, Mögliche kulturelle Unterschiede sowie unterschiedliche Zeitpunkte der Beurteilungen erschweren einen direkten Vergleich dieser beiden Gruppen. Zusätzlich, Aufgrund der geringen Stichprobengröße in dieser Studie ist es schwierig, die Beiträge der Störvariablen vollständig zu beurteilen. Wir konnten zwar keinen Zusammenhang zwischen Verhaltensänderungen und dem Alter feststellen, Menge der Verhaltensinterventionsdienste oder infundierte Zelldosis, Die begrenzte Probengröße und die eingeschränkten Alters- und Dosierungsbereiche können die Fähigkeit zur Erkennung solcher Zusammenhänge beeinträchtigen.
Jedes der oben beschriebenen Ergebnismaße zeigte eine Empfindlichkeit gegenüber Veränderungen, Dies weist auf seinen potenziellen Nutzen in größeren Studien hin. Außerdem, Die Fluktuation aufgrund der Nichteinhaltung dieser Maßnahmen war minimal, Dies legt nahe, dass diese Maßnahmen bei Kindern mit ASD in dieser Altersgruppe durchführbar sind. Nutzen Sie die Ergebnisse dieser Studie als Leitfaden, Wir haben den VABS Socialization Standard Score als primäres Ergebnismaß für unsere nächste Studie ausgewählt, wobei die Verabreichung durch geschulte Kliniker erfolgt, um die Auswirkungen auf die elterliche Erwartung zu reduzieren. Dieser Score bietet ein validiertes Maß für die wichtigsten sozialen Verhaltensweisen, die für Autismus relevant sind, zeigten in der aktuellen Studie über einen Zeitraum von 6 Monaten eine Empfindlichkeit gegenüber Veränderungen, und ist in einer größeren klinischen Studie machbar. Im Einklang mit dem jüngsten Leitlinienentwurf zur Gestaltung klinischer Autismusstudien der Europäischen Arzneimittel-Agentur 39, Wir sind uns bewusst, dass eine einzelne Therapie möglicherweise nicht alle Autismussymptome lindert und dass eine globale Funktionsverbesserung daher ein wichtiger Bestandteil der Wirksamkeitsbewertung bei Autismus ist. daher, Wir haben auch den vom Arzt bewerteten CGI und zusätzliche Maßnahmen als sekundäre Endpunkte in unsere nächste Studie einbezogen, eine Phase II, doppelblinde, randomisierte klinische Studie zur formalen Bewertung der Wirksamkeit der Nabelschnurblutinfusion bei der Verbesserung der Kernsymptome von ASD.
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Abschluss
Wir haben es in einem offenen Label demonstriert, Phase-I-Studie, dass die intravenöse Infusion von autologem Nabelschnurblut bei kleinen Kindern mit ASD sicher und machbar ist. Wir beschreiben die im ersten Schritt beobachteten signifikanten Verhaltensverbesserungen 6 Monate nach der Infusion und aufrechterhalten bei 12 Monate. Ein höherer nonverbaler Basis-IQ war mit einem größeren Grad an Verbesserung verbunden. Wir haben Ergebnismaße identifiziert, die machbar sind, empfindlich gegenüber Veränderungen, und entwicklungsgerecht, und eignen sich daher für den Einsatz in zukünftigen klinischen Studien, um die Wirksamkeit der Nabelschnurbluttherapie bei der Behandlung von Kleinkindern mit ASD zu testen.
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