آخر تحديث: أغسطس 17, 2026

يعتبر الحقن الذاتي لدم الحبل السري آمنًا وممكنًا لدى الأطفال الصغار المصابين باضطراب طيف التوحد: نتائج المرحلة الأولى من تجربة ذات مركز واحد مفتوح التسمية

على الرغم من التقدم في التشخيص المبكر والعلاج السلوكي, علاجات أكثر فعالية للأطفال الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد (اضطراب طيف التوحد) هناك حاجة. لقد افترضنا أن علاجات الخلايا المشتقة من دم الحبل السري قد يكون لها القدرة على تخفيف أعراض اضطراب طيف التوحد عن طريق تعديل العمليات الالتهابية في الدماغ.. وفقاً لذلك, أجرينا المرحلة الأولى, تجربة مفتوحة التسمية لتقييم سلامة وجدوى التسريب الوريدي الفردي لدم الحبل السري الذاتي, بالإضافة إلى الحساسية للتغيير في العديد من أدوات تقييم اضطراب طيف التوحد, لتحديد نقاط النهاية المناسبة للتجارب المستقبلية. خمسة وعشرون طفلاً, متوسط ​​العمر 4.6 سنين (النطاق 2.26-5.97), مع تشخيص مؤكد لاضطراب طيف التوحد ووحدة دم الحبل السري الذاتية المؤهلة, تم تسجيلهم. تم تقييم الأطفال من خلال مجموعة من الاختبارات السلوكية والوظيفية مباشرة قبل ضخ دم الحبل السري (خط الأساس) و 6 و 12 بعد أشهر.

وأشار تقييم الأحداث السلبية خلال فترة 12 شهرا إلى أن العلاج كان آمنا وجيد التحمل. وقد لوحظت تحسينات كبيرة في سلوك الأطفال على مقاييس تقرير الوالدين لمهارات التواصل الاجتماعي وأعراض التوحد, تقييمات الأطباء لشدة أعراض التوحد بشكل عام ودرجة التحسن, مقاييس موحدة للمفردات التعبيرية, ومقاييس موضوعية لتتبع العين لاهتمام الأطفال بالمحفزات الاجتماعية, مشيرا إلى أن هذه التدابير قد تكون نقاط نهاية مفيدة في الدراسات المستقبلية.

وقد لوحظت تحسينات سلوكية خلال الفترة الأولى 6 بعد أشهر من التسريب وكانت أكبر عند الأطفال الذين لديهم معدلات ذكاء غير لفظية أساسية أعلى. ستكون هذه البيانات بمثابة الأساس للدراسات المستقبلية لتحديد مدى فعالية ضخ دم الحبل السري لدى الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد.. الطب الترجمي للخلايا الجذعية 2017;6:1332-1339

______________

إعلان:

عيادة العلاج بالخلايا الجذعية في أوروبا

______________

بيان الأهمية
توضح هذه المرحلة الأولى من الدراسة أنه من الآمن والممكن إجراء عمليات حقن دم الحبل السري ذاتيًا لدى الأطفال الصغار المصابين باضطراب طيف التوحد وتحدد العديد من مقاييس النتائج الواعدة لاستخدامها في التجارب المستقبلية.

مقدمة
اضطراب طيف التوحد (اضطراب طيف التوحد) هو اضطراب في النمو العصبي يتميز بضعف في التواصل الاجتماعي ووجود سلوكيات متكررة ومجموعة محدودة من الأنشطة, مع بداية مبكرة في الحياة. من المقدر أن يؤثر ASD تقريبًا 1 في 68 الأطفال في الولايات المتحدة. 1. غالبية الأفراد الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد غير قادرين على العيش بشكل مستقل ويحتاجون إلى الدعم أو الإقامة مدى الحياة. وفقاً لذلك, تقدر التكلفة مدى الحياة لدعم الفرد المصاب باضطراب طيف التوحد بـ $1.4 مليون. التكلفة هي $2.4 مليون لأولئك الذين لديهم أيضًا إعاقة ذهنية 2.

تشمل طرق علاج اضطراب طيف التوحد الأدوية, العلاج السلوكي, العلاجات المهنية والكلام, والدعم التعليمي والمهني المتخصص. ويرتبط التدخل السلوكي المكثف المبكر بنتائج محسنة بشكل كبير 3, ولكن حتى مع مثل هذا التدخل, يظل العديد من الأفراد المصابين باضطراب طيف التوحد يعانون من ضعف كبير. جميع العلاجات الطبية المتوفرة حاليا, مثل الأدوية النفسية, تهدف إلى تخفيف الأعراض المرضية المرتبطة بها, مثل التهيج, ولكنها لا تعالج أعراض التوحد الأساسية. في ضوء هذا, هناك حاجة كبيرة غير ملباة لعلاجات أكثر فعالية تستهدف الأعراض الأساسية لاضطراب طيف التوحد.

تساهم كل من العوامل الوراثية والبيئية في مسببات اضطراب طيف التوحد 4-6. على الرغم من أن الفيزيولوجيا المرضية الدقيقة غير معروفة, وشملت الملاحظات أداء متشابك غير طبيعي في مناطق الدماغ 7, 8, تشوهات المادة البيضاء 9, والتهاب الأعصاب 10. قد يكون التسبب في أمراض المناعة في أدمغة المرضى الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد بسبب الإفراط في التعبير عن شبكات الجينات المرتبطة بالمناعة 11, وجود الأجسام المضادة للأم في أنسجة دماغ الجنين 12, مستويات غير نمطية من السيتوكينات المسببة للالتهابات (إيل-6, TNF-α) في السائل الشوكي الدماغي 13, والتنشيط المفرط للخلايا الدبقية الصغيرة مما يؤدي إلى مسارات اتصال عصبية شاذة 14, 15. كما, تعد الأساليب العلاجية التي تؤثر على تعديل المناعة أو تنظيم الاتصال العصبي أهدافًا منطقية للعلاجات الجديدة لهذه الفئة من السكان. أظهرت النماذج قبل السريرية أن دم الحبل السري يحتوي على خلايا فعالة, من خلال إشارات نظير الصماوي, تغيير اتصال الدماغ وأيضا قمع الالتهاب 16, 17. لقد ثبت أن حقن خلايا دم الحبل السري الذاتية آمنة في المرضى الذين يعانون من الشلل الدماغي وإصابات الدماغ المكتسبة الأخرى. 18-20. افترضنا أن ضخ خلايا دم الحبل السري الذاتية يمكن أن يلعب دورًا مهمًا في علاج اضطراب طيف التوحد وأجرينا مركزًا واحدًا, ذات علامة مفتوحة, المرحلة الأولى من تجربة السلامة والجدوى على المشاركين من الأطفال الصغار. وركزت الدراسة على (أ) سلامة التسريب الوريدي الوحيد لدم الحبل السري الذاتي و (ب) حساسية التغيير وجدوى إدارة العديد من أدوات التقييم المختلفة لدى الأطفال الصغار المصابين باضطراب طيف التوحد.

المواد والأساليب
تصميم الدراسة ونظرة عامة
وكانت هذه الدراسة المرحلة الأولى, مركز واحد, تجربة مفتوحة التسمية للتسريب الوريدي الفردي لدم الحبل السري الذاتي في 25 الأطفال الذين يعانون من التوحد. تم تسجيل جميع الأطفال في البداية في بروتوكول الفحص للحصول على السجلات الطبية والمعلومات حول وحدة دم الحبل السري الخاصة بهم. أكمل جميع مقدمي الرعاية للمشاركين مقابلة الفحص المسبق عبر الهاتف وقدموا السجلات الطبية ومقاطع الفيديو للمراجعة من قبل فريق الدراسة لتحديد الأهلية للتجربة. كان الأطفال الذين تم تشخيصهم باضطراب طيف التوحد ووحدة دم الحبل السري الذاتية المصرفية المؤهلة مؤهلين للمشاركة. تم الحصول على موافقة خطية مستنيرة لكل من مرحلتي الفحص والعلاج في التجربة. تمت الموافقة على التجربة من قبل مجلس المراجعة المؤسسية لمستشفى ديوك وتم إجراؤها بموجب IND #15949.

سافر المشاركون ومقدمو الرعاية لهم إلى جامعة ديوك ثلاث مرات كجزء من مشاركتهم في الدراسة. في زيارتهم الأساسية, تم تقييمهم وتلقوا حقنة واحدة من دم الحبل السري عن طريق الوريد. في 6 و 12 أشهر بعد التسريب, عاد المشاركون لمتابعة التقييمات السريرية. تم جمع مقابلات واستبيانات إضافية مع مقدمي الرعاية في 3 و 9 أشهر بعد التسريب.

مشاركون
المشاركون بين 2 و 5 عامًا ممن استوفوا معايير التشخيص السريري لاضطراب طيف التوحد بناءً على الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية, الطبعة الخامسة (DSM-5) 21 كانوا مؤهلين لإدراج الدراسة. تم إنشاء تشخيص DSM-5 لاضطراب طيف التوحد من قبل أطباء خبراء واستنادًا إلى جدول مراقبة تشخيص التوحد (نعم), الطبعة الثانية 22 والمقابلة التشخيصية لمرض التوحد, مُراجع (أدي-R) 23. وشملت معايير الاشتمال الإضافية (أ) حاصل الذكاء غير اللفظي (معدل الذكاء) ≥35 على مقياس ستانفورد بينيه للذكاء في مرحلة الطفولة المبكرة, الطبعة الخامسة 24 أو مقاييس مولن للتعلم المبكر 25, (ب) توافر وحدة دم الحبل السري الذاتية المؤهلة, (ج) كان المشارك مستقرًا على أدويته الحالية على الأقل 2 قبل أشهر من التسريب, (د) القدرة على السفر إلى جامعة ديوك ثلاث مرات (خط الأساس و 6 و 12 أشهر بعد خط الأساس), و (ه) كان الآباء يتحدثون الإنجليزية. وشملت معايير الاستبعاد (أ) تاريخ من العلاج بالخلايا السابقة, (ب) استخدام الجلوبيولين المناعي عن طريق الوريد أو غيرها من الأدوية المضادة للالتهابات (باستثناء مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية), (ج) الوراثية المعروفة (على سبيل المثال., هش X) أو غيرها من الاعتلالات الطبية الهامة, (د) التشوه الجسدي الواضح الذي يوحي بوجود متلازمة وراثية, (ه) اضطراب النوبات غير المنضبط, (و) ضعف كبير في وظائف الكلى أو الكبد, و (ز) تشوهات كبيرة سريريا في تعداد الدم الكامل.

وحدات دم الحبل السري
كان على جميع المشاركين أن يكون لديهم وحدة دم الحبل السري الذاتية المتاحة في بنك دم الحبل السري العائلي أو العام. أثناء الفحص, تمت مراجعة تقارير دم الحبل السري للمشاركين المحتملين للتأكد من استيفائهم لمعايير الحفظ المسبق التالية: (أ) إجمالي عدد الخلايا النووية (تنك) ≥  1 × 107/كجم, (ب) ثقافات العقم التي كانت مسبقة وسلبية, (ج) تم اختبار علامات الأمراض المعدية الأمومية السلبية على المتبرع الأم أو منتج دم الحبل السري (الحد الأدنى بما في ذلك التهاب الكبد B, التهاب الكبد ج, فيروس نقص المناعة البشرية [فيروس العوز المناعي البشري], فيروس تي اللمفاوي البشري [HTLV], والزهري), و (د) عينة الاختبار متاحة للاختبار الإضافي. إذا كان من المحتمل أن يكون المشارك ووحدة دم الحبل السري الخاصة به مؤهلين, تم شحن عينة من وحدة دم الحبل السري إلى ديوك لاختبار الفعالية 26. تم إجراء اختبار HLA منخفض الدقة على كل من المشارك وعينة من وحدة دم الحبل السري لتأكيد الهوية. إذا كانت صلاحية CD45 على عينة الاختبار >40% وتم تأكيد هوية HLA, تم شحن وحدة دم الحبل السري المحفوظة بالتبريد في شاحن جاف إلى مختبر زراعة الخلايا الجذعية في ديوك, حيث تم تخزينه تحت النتروجين السائل حتى يوم التسريب.

إجراءات
التسريب الذاتي لدم الحبل السري

في يوم التسريب, تمت إذابة دم الحبل السري وغسله في ديكستران 40 + 5% ألبومين (و) ووضعها في 1.25 مل/كجم DA للإعطاء 27. تم اختبار وحدات دم الحبل السري المذابة لتعداد TNCC, خلايا CD34+ قابلة للحياة, وحدات تشكيل مستعمرة (وحدات CFU), بقاء الخلية عن طريق التريبان الأزرق, وثقافات العقم. تم إجراء عملية ضخ دم الحبل السري ذاتيًا بعد فحص التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ (التصوير بالرنين المغناطيسي). عن طريق الوريد (رابعا) تم الحصول على الوصول من قبل طبيب تخدير الأطفال. عندما اكتمل التصوير بالرنين المغناطيسي, تم إدخال الأطفال إلى مستشفى مركز صحة الأطفال في ديوك, مركز علاج خارجي, لضخهم. بعد التخدير مع بينادريل (0.5 ملغم/كغم رابعا), سولو-ميدرول (0.5 ملغم/كغم رابعا), و, إذا كان الطفل مستيقظًا وقادرًا على تناول الأدوية عن طريق الفم, تايلينول (10 ملغم/كغم ص), تلقى المشاركون إما جزءًا من وحدة دم الحبل السري الخاصة بهم أو بأكملها, تم تعديله لتقديم 1-5 × 107 خلايا لكل كيلوغرام, عن طريق التسريب الوريدي المحيطي 2 ل 30 دقائق. تم إعطاء السوائل الوريدية في 1.5 مرات الصيانة ل 30 دقائق ل 2 بعد ساعات من ضخ دم الحبل السري. تمت مراقبة العلامات الحيوية وقياس التأكسج النبضي بشكل مستمر أثناء التسريب وحتى استيقاظ الطفل من التخدير.

معايير تقييم السلامة
تمت ملاحظة المشاركين أثناء التسريب ومراقبتهم لتفاعلات التسريب. أحداث سلبية إضافية (إ) تم تحديدهم من خلال المقابلات الهاتفية مع ولي الأمر/الوصي على المشاركين في 7-10 أيام, 3 شهور, و 9 بعد أشهر من التسريب, وشخصياً عند خط الأساس, 6- وزيارات العيادة لمدة 12 شهرا. للتحليل, تم تعيين مصطلحات AE الحرفية على المصطلحات القياسية المحددة بواسطة معايير المصطلحات المشتركة للأحداث السلبية (CTCAE) إصدار 4.0 وتلخيصها وفقًا لشدتها وعلاقتها بالتدخل وفقًا لما يراه الباحث.

التقييمات السريرية
تم استخدام تقييمات متعددة لتحديد جدوى الإعطاء والفائدة كنقطة نهاية للتجارب السريرية للمرحلتين الثانية والثالثة في المستقبل. وشملت هذه مقياس فينلاند للسلوك التكيفي - II (VABS-II), مقياس الانطباع العالمي السريري (CGI), جرد سلوك اضطراب النمو الشامل (PDDBI), اختبار المفردات المصورة لكلمة واحدة -4 (إيووبفت-4), تقييم السلوك للأطفال - المهارات الاجتماعية فرعي, قائمة مراجعة السلوك الشاذ, استبيان التجارب الحسية, مقياس السلوك التكراري, مقاييس الذكاء (مقاييس مولن للتعلم المبكر أو ستانفورد بينيه), تحليل البيئة اللغوية, التقييم النفسي لسن ما قبل المدرسة, قائمة مراجعة السلوك الشاذ, جرد أعراض ATN GI, ومؤشر الإجهاد الأبوي. فضلاً عن ذلك, تم جمع ثلاثة مؤشرات حيوية موضوعية: تتبع نظرة العين للمحفزات الاجتماعية (اي جي تي), مخطط كهربية الدماغ, والتصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ. سيتم الإبلاغ عن نتائج تخطيط كهربية الدماغ والتصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ بشكل منفصل. نتائج التدابير التي تم اختيارها مسبقا كنقطة نهاية سلوكية أولية (VABS-II النتيجة القياسية الفرعية للتنشئة الاجتماعية) وكنقاط نهاية سلوكية ثانوية رئيسية (CGI, PDDBI, EWPVT) والمؤشرات الحيوية EGT مدرجة في هذا التقرير.

مقياس فينلاند للسلوك التكيفي – II (VABS-II) 28 هو استبيان لمقدمي الرعاية يُستخدم لتقييم السلوك التكيفي للأطفال عبر مجموعة واسعة من المجالات. يعد VABS-II مقياسًا موحدًا يتمتع بموثوقية وصلاحية قوية 29-32 مما يؤدي إلى النتيجة المركبة الشاملة, وكذلك الدرجات القياسية الفرعية في المجالات التالية: التنشئة الاجتماعية, تواصل, مهارات الحياة اليومية, والمهارات الحركية. تم جمع VABS-II من مقدم الرعاية الأساسي لكل مشارك في خط الأساس وزيارات مدتها 6 و12 شهرًا. تم استخدام درجة التنشئة الاجتماعية الفرعية لقياس التحسينات في أعراض اضطراب طيف التوحد الأساسية للسلوك الاجتماعي.

الانطباع العالمي السريري (CGI) هو مقياس تصنيف شائع الاستخدام يقيس شدة الأعراض واستجابة العلاج أو التغير في السلوك بين النقاط الزمنية. تم استخدام نسختين من CGI: خطورة CGI (CGI-S) وتحسين CGI (CGI-I). إن CGI-S هو مقياس مكون من 7 نقاط يشير إلى شدة أعراض التوحد لدى كل مشارك في وقت التقييم, مقارنة بالخبرة السابقة للخبير مع المشاركين الذين لديهم نفس التشخيص. بناءً على الخبرة السريرية التي يتمتع بها الخبير طوال حياته وجميع المعلومات المتاحة, تم تصنيف كل مشارك على أنه 1: غير موجود (لا يوجد اضطراب طيف التوحد), 2: أعراض التوحد بالكاد تظهر, 3: أعراض ASD خفيفة, 4: أعراض التوحد المعتدلة, 5: أعراض اضطراب طيف التوحد شديدة إلى حد ما, 6: أعراض التوحد الشديدة, أو 7: أعراض اضطراب طيف التوحد شديدة جدًا. تم تعيين كل مشارك على تصنيف CGI-S في الأساس و 6 و 12 زيارات شهرية. CGI-I هو مقياس مكون من 7 نقاط يشير إلى درجة التحسن أو التفاقم في أعراض اضطراب طيف التوحد مقارنة بخط الأساس. بناء على كافة المعلومات المتوفرة, تم تصنيف كل مشارك على أنه 1: تحسنت كثيرا, 2: تحسنت كثيرا, 3: تحسين الحد الأدنى, 4: لا تغيير, 5: أسوأ على الأقل, 6: أسوأ بكثير, أو 7: أسوأ بكثير. تم منح كل مشارك تصنيف CGI-I في الزيارات التي استمرت لمدة 6 و12 شهرًا, وأشار كل منها إلى درجة التحسن أو التدهور مقارنة بخط الأساس. تم إجراء جميع تقييمات CGI-S وCGI-I من قبل أطباء ذوي خبرة عالية وخبرة في اضطراب طيف التوحد.

PDDBI 33 هو استبيان لمقدمي الرعاية مصمم لقياس السلوك الاجتماعي, الأداء التكيفي, والأداء غير التكيفي في المناطق التي تتأثر عادةً باضطراب طيف التوحد. تم توحيد PDDBI مع عينة من مقدمي الرعاية والمدرسين للأطفال المصابين بالتوحد من مجموعة من العرقيات, عرقي, والخلفيات الاجتماعية والاقتصادية 34. تم جمع PDDBI من مقدم الرعاية الأساسي لكل مشارك في الأساس, 6- وزيارات لمدة 12 شهرا, وكذلك عن بعد في 3 و 9 أشهر بعد خط الأساس.

إيووبفت-4 35 هو تقييم يديره الطبيب ويقيس قدرة الفرد على مطابقة الكلمة المنطوقة مع صورة كائن ما, فعل, أو المفهوم. تم إعطاء EOWPVT-4 لكل طفل عند خط الأساس وزيارات لمدة 6 و12 شهرًا.

كانت تدار مهمة مصممة لقياس الاهتمام البصري للمحفزات الاجتماعية مقابل غير الاجتماعية عبر EGT. EGT هي تقنية تتيح قياس أنماط النظر لدى الأفراد من مرحلة الطفولة وحتى مرحلة البلوغ. أجهزة EGT 36 يستخدم الثنائيات الباعثة للضوء وكاميرات الأشعة تحت الحمراء لقياس انعكاسات القرنية, والتي تستخدم لحساب اتجاه نظر العين. أثناء مهمة EGT, شاهد المشاركون مقطع فيديو مدته 4 دقائق عن المحفزات الاجتماعية الديناميكية, والذي يتضمن حلقات لممثلة تقدم عطاءات للاهتمام المشترك 37. باستخدام هذه المحفزات, وقد وجدت دراسات سابقة أن الأطفال الصغار المصابين باضطراب طيف التوحد يظهرون انخفاضًا في الاهتمام بالمشهد بأكمله ووجه الممثلة أثناء محاولات الاهتمام المشترك.. كما ارتبط انخفاض الاهتمام بالمشهد بأكمله بحدة أعراض التوحد 37. تم تقديم مهمة EGT لكل طفل في الأساس, 6- وزيارات لمدة 12 شهرا.

معلومات عن عدد الساعات التي قضاها الأطفال في الأنشطة السلوكية, لغة الكلام, المهنية, وغيرها من العلاجات السلوكية والخدمات التعليمية التي تلقاها الطفل تم تقييمها كل ثلاثة أشهر من خط الأساس إلى 12 أشهر بعد خط الأساس من خلال مقابلة منظمة لتاريخ التدخل مع ولي الأمر.

الأساليب الإحصائية
واعتمد التحليل في المقام الأول على الأساليب الوصفية, بدءاً بملخص للخصائص الأساسية للفوج. تم إعداد مخططات مربعة لتوضيح توزيع مقاييس النتائج المستمرة مع مرور الوقت. تم رسم تواتر مقاييس النتائج الترتيبية في كل نقطة زمنية باستخدام الرسوم البيانية الشريطية. تم تقييم الأهمية الإحصائية للتغيير على النتائج المستمرة والترتيبية باستخدام اختبار رتبة موقعة ويلكوكسون باستثناء PDDBI, والتي تم تصميمها باستخدام شريحة خطية ذات تأثير ثابت مع عقدة عند 3 شهور. تم اختيار هذا النموذج على نماذج التأثيرات الطولية الثابتة والعشوائية الأخرى باستخدام معايير معلومات Akaike. تم تحليل EGT باستخدام معادلات التقدير المعممة (جي) مع رابط لوجيت, بنية الخطأ ذات الحدين, وارتباط العمل القابل للتبادل أو غير المنظم. رابطة العمر الأساسي, معدل الذكاء غير اللفظي, وتم استكشاف جرعة الخلية التي غرست مع التغيير مع مرور الوقت في كل تحليل باستخدام ارتباط سبيرمان (روبية). ولم يكن هناك عدد كاف من الإناث المسجلات لاستكشاف أنماط التغيير حسب الجنس. أخيراً, قمنا بتقييم احتمالية الحصول على نتائج إيجابية كاذبة من خلال تطبيق معدل الاكتشاف الكاذب Benjamini-Hochberg (روزفلت) إجراء النتائج المرصودة لفترتي المتابعة الأساسيتين إلى 6 أشهر ومن 6 إلى 12 شهرًا.

نتائج
مشاركون
خمسة وعشرون مشاركا (21 ذكور, 4 الإناث), الأغلبية بيضاء (ن   =  22, 1 الآسيوية, 2 عرق مختلط), تم تسجيلهم بمتوسط ​​عمر 4.62 سنين (النطاق 2.26-5.97) ومتوسط ​​معدل الذكاء غير اللفظي 65 (النطاق 22-123). كانت درجة مقارنة ADOS المتوسطة للمشاركين عند دخول الدراسة 8.0 (النطاق 6-10), و 72% كان لديه أعراض اضطراب طيف التوحد شديدة أو شديدة إلى حد ما (طاولة 1). أكمل جميع المشاركين التقييمات الأساسية لمدة 6 أشهر. ثلاثة مشاركين لم يكملوا التقييم لمدة 12 شهرا.

طاولة 1. الخصائص الأساسية للمرضى ووحدات دم الحبل السري الذاتية (ن   =  25)
خصائص المريض
الجنس, لا. (%)
أنثى 4 (16.0%)
ذكر 21 (84.0%)
عمر, سنين, متوسط (يتراوح) 4.62 (2.26-5.97)
سباق, لا. (%)
أبيض 22 (88%)
آخر 3 (12%)
عِرق, لا. (%)
من أصل اسباني 2 (8%)
ليس من أصل اسباني 23 (92%)
نقاط خطورة ADOS, متوسط (يتراوح) 8 (6-10)
حاصل الذكاء غير اللفظي, متوسط (يتراوح) 65 (22-123)
CGI-S, لا. (%)
بالكاد واضح 4 (16.0%)
أعراض التوحد المعتدلة 3 (12.0%)
اضطراب طيف التوحد شديد إلى حد ما 10 (40.0%)
أعراض التوحد الشديدة 8 (32.0%)
خصائص دم الحبل السري, متوسط (يتراوح)
إجمالي الخلايا التي غرست, ×108 4.42 (1.53-12.28)
جرعة الخلية غرست, ×106/كجم 25.80 (9.97-80.80)
جرعة CD34 + قابلة للحياة, ×105/كجم 0.3 (0.1-4.2)
جرعة CFU غرست, /كجم 1,225.50 (85.50-4,620.00)
الاختصارات: نعم, جدول المراقبة التشخيصية لمرض التوحد; اضطراب طيف التوحد, اضطراب طيف التوحد; كفو, وحدات تشكيل مستعمرة; CGI-S, الانطباع العالمي السريري - الشدة; تنك, إجمالي عدد الخلايا النووية.
ضخ دم الحبل السري
تم استرداد وحدات دم الحبل السري الذاتية من اثنين من الولايات المتحدة. بنوك دم الحبل السري للأسرة وبنك عام واحد (ن   =  1). تم تخزينها كلها في أكياس مقصورة مزدوجة. لتحقيق جرعة الخلية المستهدفة من 1-5 × 107 تنك/كجم, تم استخدام وحدة دم الحبل السري بأكملها في ستة مشاركين. في 19 مشاركون, ال 80% تم إذابة جزء من وحدة دم الحبل السري واستخدامه للتسريب والباقي 20% تم الحفاظ على الجزء في حالة الحفظ بالتبريد وتخزينه, بموافقة الوالدين, للاستخدام المستقبلي المحتمل. أكمل جميع المرضى ضخ دم الحبل السري. يتم عرض خصائص منتج دم الحبل السري المذاب الذي يتم إعطاؤه للمريض في الجدول 1. كانت الجرعات المتوسطة لخلايا TNCC وخلايا CD34 القابلة للحياة 2.6 × 107/كجم (النطاق 1-8 × 107) و 0.3 × 105/كجم (النطاق 0.1-4.2 × 105), على التوالى. وكان متوسط ​​وحدات CFU التي تم ضخها 1225.5/كجم (النطاق 85.5-4620). على الرغم من أن معايير الجرعات المستخدمة في هذه الدراسة كانت متوافقة مع دراساتنا السابقة باستخدام وحدات دم الحبل السري الخاصة, هذه TNCC, CD34, وقيم CFU أقل من تجربتنا السابقة 18. على الرغم من ثقافات العقم قبل الحفظ بالتبريد السلبية التي أبلغ عنها البنك, قامت إحدى الوحدات بتنمية المكورات العنقودية السلبية المخثرة من عينة ما بعد الذوبان في جامعة ديوك.

أمان
كانت نقطة النهاية الأساسية لهذه المرحلة الأولى من تجربة التسمية المفتوحة هي السلامة (تين. 1). كما ورد سابقًا في دراستنا السابقة للسلامة حول التسريب الذاتي لدم الحبل السري لدى الأطفال الذين يعانون من اضطرابات عصبية 18, كان التسريب الذاتي لدم الحبل السري جيد التحمل. لم يتم الإبلاغ عن AEs خطيرة في أي مشارك. ما مجموعه 92 تم الإبلاغ عن AEs في 23 مشاركون (تين. 1) بمتوسط ​​ثلاثة أحداث لكل مشارك (يتراوح: 1-15). تم تصنيف جميع الأحداث على أنها خفيفة (71 الأحداث) أو معتدلة (21 الأحداث). اثني عشر حدثا (13%) اعتبرت ذات صلة بالتسريب, وأكثرها شيوعًا هو رد الفعل التحسسي, يتجلى في الشرى و/أو السعال الذي يحدث في يوم التسريب (5 الأحداث في 4 مشاركون; كل معتدل; 2 تتطلب جرعة إضافية من IV Benadryl). وكانت AEs غير ذات الصلة الأكثر شيوعاً هي الإثارة, تغيرات الجلد, والتهابات الطفولة النموذجية, ذكرت بين 2 أيام و 1 سنة بعد التسريب. لم تكن هناك حالات عدوى مرتبطة بالتسريب أو مجرى الدم أو حالات عدوى خطيرة لدى أي مريض.

شكل 1
فتح في عارض الشكل باور بوينت
تواتر الأحداث السلبية. يتم إدراج عدد المرضى الذين يبلغون عن حدث ما بين قوسين.

______________

إعلان:

العلاج بالخلايا الجذعية في أوروبا

______________

الاختبار السلوكي
قمنا أيضًا باختبار جدوى الإدارة ووصفنا نتائج العديد من التدابير المستخدمة عادةً لتقييم النتائج السلوكية لدى الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد.. تم تقييم العديد من التدابير المصنفة من قبل الوالدين والطبيب. النتائج السلوكية المرتبطة بمعدل الذكاء الأساسي, ولكن ليس العمر أو جرعة الخلية. كما لم تكن التغيرات في السلوك مرتبطة بعدد ساعات التدخلات السلوكية, علاج النطق واللغة, العلاج المهني أو الساعات التعليمية التي تلقاها الطفل خلال فترة الدراسة. التدابير المختارة, نقاط النهاية السلوكية الأولية والثانوية الرئيسية (VABS-II, CGI-S, جي سي آي-I, PDDBI, EWPBT) وقياس العلامات الحيوية EGT, جميع التحسينات الموضحة والموضحة أدناه.

إن VABS-II هو مقياس تقرير الوالدين الذي يقيم التنشئة الاجتماعية, تواصل, والسلوكيات التكيفية. شكل 2 يوضح توزيع الدرجات القياسية في جميع المرضى (اللوحة أ) وطبقية حسب معدل الذكاء (اللوحة ب) لمجال التنشئة الاجتماعية VABS-II في 24 المشاركين الذين أكملوا التقييمات في جميع النقاط الزمنية الثلاث. وقد لوحظت زيادة ذات دلالة إحصائية في النتيجة القياسية من خط الأساس إلى 6 شهور. كان هذا التغيير مستقرًا من 6 ل 12 شهور. وارتبط التغيير بشكل إيجابي مع معدل الذكاء غير اللفظي في التنشئة الاجتماعية (روبية   =  .57, 95% سي آي: 0.20-0.79, ع   = .004) والسلوك التكيفي (روبية   =  .42, 95% سي آي: 0.01-0.70, ع   = .04) المجالات, ولكن ليس في مجال الاتصالات (روبية   =  .22, 95% سي آي: −0.21 إلى 0.57, ص   =  .31).

شكل 2
فتح في عارض الشكل باور بوينت
مقياس فينلاند للسلوك التكيفي-II (VABS-II) نقاط معيار التنشئة الاجتماعية. (أ): توزيع نقاط معيار التنشئة الاجتماعية VABS-II في جميع المشاركين مع مرور الوقت. (ب): توزيع درجة التنشئة الاجتماعية VABS-II طبقية حسب حاصل الذكاء غير اللفظي.

إن CGI-S و-I عبارة عن مقاييس مصنفة من قبل الطبيب تستخدم لتقييم شدة الأعراض الأساسية لاضطراب طيف التوحد مع مرور الوقت والتغير في شدتها.. شكل 3 يظهر توزيع CGI-S (اللوحة أ) و CGI-I (اللوحة ب) في 22 المشاركين الذين كانوا قابلين للتقييم بالكامل في جميع الأوقات. في CGI-S, في الأساس, تم تصنيف غالبية المشاركين على أنهم متوسطي الخطورة (43.5%) أو شديدة (26.1%), وكان المشاركون الباقون يعانون من أعراض اضطراب طيف التوحد المعتدلة أو بالكاد الواضحة (13.6% كل). في 6 شهور, انخفضت نسبة المشاركين الذين يعانون من أعراض شديدة ومتوسطة (22.7% كل), مع تصنيف باقي المشاركين على أنهم متوسطون (31.8%), خفيف (13.6%), أو بالكاد واضح (9.1%). يوضح الشكل 3 ب توزيع CGI-I عند 6 و 12 شهور. التحسن الذي تم قياسه في كل نقطة من هذه النقاط الزمنية يتعلق بخط الأساس. في 6 شهور, 9 مشاركون (40.9%) لم تظهر أي تغيير, بينما 2 (9.1%) تم تحسينها إلى الحد الأدنى, 8 (36.4%) تم تحسينها كثيرًا و 3 (13.6%) تم تحسينها كثيرًا (ص < .001). CGI-I في 12 أشهر كانت مماثلة (ع   = .001), بالرغم من 2 مشاركون (13.6%) تم تصنيفها على أنها أسوأ من الحد الأدنى من خط الأساس, في حين لم يكن هناك أي مشاركين في هذه الفئة في تقييم 6 أشهر. CGI-I في 12 أشهر كانت مرتبطة بمعدل الذكاء غير اللفظي, ولكن ليس العمر أو جرعة الخلايا المحقونة (غير معروض).

شكل 3
فتح في عارض الشكل باور بوينت
مقياس الانطباع العالمي (جي سي آي). (أ): CGI - الخطورة مع مرور الوقت. (ب): تحسين CGI على خط الأساس كما تم تقييمه في 6 و 12 شهور.

إن PDDBI – Autism Composite T-Score هو مقياس تم الإبلاغ عنه من قبل الوالدين لتقييم أعراض اضطراب طيف التوحد. كانت تدار PDDBI في الأساس, 3, 6, 9, و 12 شهور (طاولة 2). انخفض مؤشر T-Score المركب للتوحد بمرور الوقت, مما يشير إلى تحسن في أعراض ASD. حدثت غالبية التغيير في الفترة من خط الأساس إلى 3 شهور, مع توقع انخفاض متوسط 7.52 نقاط (95% سي آي: -12.38, -2.67; ع   = .004). لم يكن هناك تغيير كبير من 3 ل 12 شهور (يقصد: 0.72, 95% سي آي: -1.14, 2.57; ص   = .43).

طاولة 2. ملخص التقييمات السلوكية
خط الأساس ل 6 شهور 6 ل 12 شهور
قياس النتيجة
لا. ل

مرضى

تقييمها

تغيير النتيجة

متوسط (يتراوح)

قيمة ص
تغيير النتيجة

متوسط (يتراوح)

قيمة ص
النتيجة القياسية للتنشئة الاجتماعية VABS 24 2.0 (-8, 30) .016 0 (-19, 9) .602
النتيجة القياسية للاتصالات VABS 24 4.5 (-8, 20) .002 0.0 (-13, 13) .459
النتيجة القياسية المركبة للسلوك التكيفي VABS 24 3 (-3, 24) .007 0 (-12, 8) .687
النتيجة القياسية لمحرك VABS 24 0 (-10, 7) .788 0 (-14, 16) .991
VABS نقاط المعيشة اليومية القياسية 24 1 (-9, 34) .457 0 (-16, 16) .999
النتيجة الأولية لـ EOWPVT 22 4 (-1, 24) .001 5.5 (-12, 16) .001
PDDBI التوحد المركب T-Scoreb 25 7.52 (-12.38, -2.67) .004 0.72 (-1.14, 2.57) .430
القيم p مأخوذة من اختبار رتبة موقعة ويلكوكسون أو نموذج الشريحة لـ PDD-BI.
ب تم جمع PDD-BI في الأساس, 3, و 6 شهور. درجات التغيير هي المتوسط ​​المتوقع (و 95% فاصل الثقة) من نموذج شريحة خطية مع عقدة عند 3 شهور.
الاختصارات: EWPVT, اختبار المفردات المصورة لكلمة واحدة -4; حر, مقياس فينلاند للسلوك التكيفي-II; PDDBI, جرد سلوك اضطراب النمو الشامل.
إن EOWPVT هو تقييم يديره الطبيب للقدرة على مطابقة الكلمة المنطوقة مع الصورة. تحسنت النتيجة الأولية لـ EOWPVT في 57% المرضى بين خط الأساس و 6 أشهر وفي 68% للمرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 6-12 شهرًا (طاولة 2). ارتبط التغيير في النتيجة الأولية لـ EOWPVT بمعدل الذكاء غير اللفظي (خط الأساس ل 6 شهور: آر إس   =  .59, 95% سي آي: 0.23, 0.80, ع   = .002; 6-12 شهرا: آر إس  = .55, 95% سي آي: 0.15, 0.78; ع   = .009), ولكن ليس العمر أو جرعة الخلايا المحقونة (ص > .05 لكليهما).

تتبع نظرات العين هو اختبار محوسب حيث يتم تتبع حركات عيون المشاركين بواسطة جهاز كمبيوتر بينما ينظر الموضوع إلى مشهد طبيعي., التحفيز الاجتماعي الديناميكي (الممثلة تقدم عروضا للمشاركة) محاطًا بمحفزات غير اجتماعية مختلفة على الشاشة. تم قياس الاهتمام نحو أربعة أهداف (عيون الممثلة, فم, وجه, والجزء العلوي من الجسم) وكانت نماذج GEE المنفصلة مناسبة لكل هدف. وشملت كل نموذج 21 المشاركين الذين تم قياسهم في الأساس, 6, و 12 شهور. وأظهرت هذه النماذج أ 20% زيادة احتمالات التحديق في عيون الممثلة مع مرور الوقت (أو  = 1.20, 95% سي آي: 1.00, 1.43, ع   = .048). ولم تكن هناك تغييرات كبيرة في النظرة إلى الأهداف الثلاثة الأخرى (طاولة 3). كشف فحص العلاقة بين تتبع العين والنتيجة القياسية للتنشئة الاجتماعية VABS-II أن التغيير بمقدار 7 نقاط في النتيجة القياسية للتنشئة الاجتماعية VABS-II كان مرتبطًا بـ 14% زيادة احتمالات التحديق في الممثلة (أو  = 1.14, 95% سي آي: 1.07,1.21; ص < .001).

طاولة 3. ملخص دراسات تتبع العين (ن   =  21)
نسبة الأرجحية المستهدفة (95% سي آي)قيمة ف
عيون 1.20 (1.00, 1.43) .048
ممثلة 1.02 (0.92, 1.12) .716
فم 0.93 (0.81, 1.06) .270
وجه 1.02 (0.91, 1.14) .800
(أ) يتم تقدير نسب الأرجحية باستخدام معادلات التقدير المعممة (نموذج واحد لكل هدف) وتعكس متوسط ​​الاتجاه في المجموعة بين فترات المتابعة المتعاقبة لمدة 6 أشهر (خط الأساس ل 6 شهور, و 6 ل 12 شهور).
التعديل للاختبار المتعدد
نظرا لكثرة الاختبارات السلوكية في هذه الدراسة, اكتشفنا إمكانية وجود نتائج إيجابية كاذبة بين مقاييس النتائج السلوكية التسعة من خلال تطبيق طريقة FDR على فترتي المتابعة الأولى والثانية لمدة 6 أشهر بشكل منفصل (طاولة 4). جميع مقاييس النتائج التي أظهرت نتائج هامة خلال الفترة الأولى 6 ظلت أشهر المتابعة ذات دلالة إحصائية بعد تعديل FDR لقيم p. خلال الفترة من 6 ل 12 شهور, ظلت EOWPVT وCGI-I ذات دلالة إحصائية بعد تطبيق إجراء FDR.

طاولة 4. القيم p الأولية والمصححة لاختبارات الفرضية الصفرية المتمثلة في عدم وجود تغيير مع مرور الوقت في النتائج السلوكية
خط الأساس ل 6 شهور 6 ل 12 شهور
قياس النتيجة قيمة p الخام قيمة FDR p قيمة p الخام قيمة FDR p
النتيجة الأولية لـ EOWPVT .0001 .0009 .0011 .0059
CGI-I .0010 .0045 .0013 .0059
النتيجة القياسية للاتصالات VABS .0020 .0060 .4590 .8262
PDDBI التوحد المركب T-Scorea .0040 .0090 .4300 .8262
VABS مركب السلوك التكيفي .0070 .0126 .6870 .8833
النتيجة القياسية للتنشئة الاجتماعية VABS .0160 .0240 .6020 .8833
CGI-S .0220 .0283 .3750 .8262
درجة VABS ديلي ليفينج ستاندرد .4600 .5175 .9999 .9999
النتيجة القياسية لوظيفة المحرك VABS .7880 .7880 .9907 .9999
قيم p الخاصة بـ PDDBI مخصصة لخط الأساس 3 أشهر و 3 ل 12 شهور.
الاختصارات: CGI-I/S, الانطباع العالمي السريري – التحسن/ الشدة; EWPVT, اختبار المفردات المصورة لكلمة واحدة -4; روزفلت, معدل الاكتشاف الكاذب; PDDBI, جرد سلوك اضطراب النمو الشامل; حر, مقياس فينلاند للسلوك التكيفي-II.
مناقشة
في هذه المرحلة أقوم بدراسة التسمية المفتوحة, قمنا بتقييم سلامة وجدوى التسريب الوريدي الفردي لدم الحبل السري الذاتي لدى الأطفال الصغار المصابين باضطراب طيف التوحد.. لقد وصفنا أيضًا التغييرات في مقاييس النتائج السلوكية والوظيفية المختلفة لتحديد ما هو الأنسب للاستخدام كنقاط نهاية في تجارب العلاج بالخلايا المستقبلية. تقييمات AEs على 12 أشارت الأشهر التالية للتسريب إلى أن تسريب دم الحبل السري كان آمنًا وجيد التحمل. تم اعتبار جميع الأحداث ذات الصلة متوقعة وتم حلها دون عقابيل. وكانت AEs غير ذات الصلة الأكثر شيوعاً هي الإثارة, تغيرات الجلد, والتهابات الطفولة النموذجية. التحريض, بخاصة, لم يكن من الآثار الجانبية الشائعة في دراساتنا السابقة لحقن دم الحبل السري ذاتيًا لدى الأطفال الذين يعانون من حالات عصبية مكتسبة أخرى, وبالتالي قد تكون خاصة بالأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد. في هذه الدراسة, خضع المشاركون للتخدير من أجل التصوير بالرنين المغناطيسي مباشرة قبل ضخ دم الحبل السري. وبالتالي فإن زيادة حدوث الانفعالات قد تعكس التحديات المتمثلة في الاستيقاظ من التخدير واستخدام الوريد ومقياس التأكسج النبضي للطفل المصاب باضطراب طيف التوحد., وعلى هذا النحو قد تكون مرتبطة بحالتهم الأساسية.

تم العثور على تحسينات كبيرة في السلوك عبر مجموعة واسعة من مقاييس النتائج في هذه الدراسة. وشملت هذه التحسينات في التدابير المبلغ عنها الوالدين بما في ذلك التنشئة الاجتماعية VABS-II, تواصل, ونتائج السلوك التكيفي وPDDBI, التقييمات السريرية بما في ذلك CGI-S, CGI-I, و إيوبفت, وقياسات تتبع نظرة العين الموضوعية. حدثت معظم التغيرات السلوكية المرصودة خلال الفترة الأولى 6 أشهر واستمرت بين 6 و 12 أشهر بعد التسريب. وكانت النتيجة القوية هي أن معدل الذكاء غير اللفظي لدى الأطفال كان مرتبطًا بالتغيير بالنسبة لغالبية مقاييس النتائج, مع ارتفاع معدل الذكاء غير اللفظي المرتبط بتحسينات أكبر في السلوك.

ملاحظة, غالبية المشاركين في هذه الدراسة كانوا من البيض, يعكس التركيبة السكانية في الولايات المتحدة. من المرجح أن يكون لديهم الموارد ويختارون تخزين دم الحبل السري لطفلهم في بنك خاص. لكن, كما يحدث اضطراب طيف التوحد عند الأطفال من جميع الخلفيات الديموغرافية, إذا كان علاج دم الحبل السري فعالاً، فإن الوصول سيكون مقتصراً على العائلات التي لديها موارد للخدمات المصرفية الخاصة إذا تم استخدام الخلايا الذاتية فقط. وفقاً لذلك, دراستنا القادمة سوف تختبر أفضل المتبرعين المتاحين (ذاتي أو خيفي) مقابل الدواء الوهمي لوضع الأساس لتوسيع نطاق الوصول إلى هذا العلاج لجميع الأطفال المصابين, إذا وجدت أنها فعالة.

في حين أن هذه النتائج توفر بعض الأمل للعمل المستقبلي مع العلاجات المشتقة من دم الحبل السري في اضطراب طيف التوحد, ومن المهم أن نلاحظ القيود المفروضة على هذه الدراسة. باعتبارها دراسة مفتوحة التسمية غير المنضبط, لا يمكن تحديد ما إذا كانت التغيرات السلوكية الملحوظة ناجمة عن العلاج أو تعكس المسار الطبيعي للنمو خلال فترة ما قبل المدرسة. دراسة طولية حديثة لأعمار الأطفال السويديين 1.5 ل 3 أظهرت السنوات مع اضطراب طيف التوحد تحسنًا متوسطًا في 3.0 نقاط على مقياس الاتصالات VABS و 1.0 نقطة على مقياس التنشئة الاجتماعية VABS على مدى عامين 38, عكس 4.5 نقاط و 2.0 نقاط, على التوالى, over a 6‐month time period in the cord blood‐treated patients in this study. لكن, potential cultural variations as well as different timing of assessments make it difficult to directly compare these two groups. بالإضافة إلى ذلك, the small sample size in this study makes it difficult to fully assess the contributions of confounding variables. While we did not find a correlation between behavioral changes and age, amount of behavioral intervention services or infused cell dose, the limited sample size and restricted age and dosing ranges may reduce the ability to detect such associations.

Each outcome measure described above showed sensitivity to change, indicating its potential usefulness in larger trials. بالإضافة إلى, attrition due to noncompliance on these measures was minimal, مما يشير إلى أن هذه التدابير ممكنة مع الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد في هذه الفئة العمرية. استخدام نتائج هذه الدراسة كدليل, لقد اخترنا درجة معيار التنشئة الاجتماعية VABS كمقياس للنتائج الأولية لدراستنا القادمة مع الإدارة من قبل الأطباء المدربين لتقليل تأثيرات توقع الوالدين. توفر هذه النتيجة مقياسًا معتمدًا للسلوكيات الاجتماعية الأساسية ذات الصلة بالتوحد, أظهرت حساسية للتغيير على مدى فترة 6 أشهر من الزمن في الدراسة الحالية, وهو ممكن في تجربة سريرية أكبر. تمشيا مع مسودة التوجيهات الأخيرة بشأن تصميم التجارب السريرية لمرض التوحد من وكالة الأدوية الأوروبية 39, نحن ندرك أن العلاج الفردي قد لا يحسن جميع أعراض التوحد وأن التحسين الوظيفي الشامل يعد بالتالي عنصرًا مهمًا في تقييم الفعالية في مرض التوحد. لذلك, لقد قمنا أيضًا بتضمين CGI المصنف من قبل الطبيب والتدابير الإضافية كنقاط نهاية ثانوية في دراستنا القادمة, المرحلة الثانية, تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية مصممة لتقييم فعالية ضخ دم الحبل السري في تحسين الأعراض الأساسية لاضطراب طيف التوحد.

______________

إعلان:

العلاج بالخلايا الجذعية في أوروبا

______________

خاتمة
أظهرنا في تسمية مفتوحة, تجربة المرحلة الأولى تثبت أن التسريب الوريدي لدم الحبل السري الذاتي لدى الأطفال الصغار المصابين باضطراب طيف التوحد آمن وممكن. وصفنا تحسينات كبيرة في السلوك لوحظ في الأول 6 أشهر بعد التسريب واستمرت في 12 شهور. وارتبط ارتفاع معدل الذكاء غير اللفظي الأساسي بدرجة أكبر من التحسن. لقد حددنا مقاييس النتائج الممكنة, حساسة للتغيير, ومناسبة من الناحية التنموية, وبالتالي فهي مناسبة للاستخدام في التجارب السريرية المستقبلية لاختبار فعالية علاج دم الحبل السري لعلاج الأطفال الصغار المصابين باضطراب طيف التوحد..

Stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com