آخر تحديث: أغسطس 17, 2026
التقدم والآفاق في الخلايا الجذعية لتجديد الغضروف
تلفت السمات النسيجية للغضروف الانتباه إلى حقيقة أن الغضروف لديه قدرة قليلة على إصلاح نفسه بسبب نقص إمدادات الدم, الأعصاب, أو الأوعية اللمفاوية. ظهرت الخلايا الجذعية كخيار واعد في مجال هندسة الأنسجة الغضروفية والطب التجديدي ويمكن أن تؤدي إلى إصلاح الغضروف. لقد بحثت الكثير من الأبحاث في تجديد الغضاريف باستخدام الخلايا الجذعية. لكن, تظل إمكانات وقيود هذا الإجراء مثيرة للجدل. تقدم هذه المراجعة ملخصًا للاتجاهات الناشئة فيما يتعلق باستخدام الخلايا الجذعية في هندسة الأنسجة الغضروفية والطب التجديدي. بخاصة, ويركز على توصيف الخلايا الجذعية الغضروفية, التمايز الغضروفي للخلايا الجذعية, and the various strategies and approaches involving stem cells that have been used in cartilage repair and clinical studies. Based on the research into chondrocyte and stem cell technologies, this review discusses the damage and repair of cartilage and the clinical application of stem cells, with a view to increasing our systematic understanding of the application of stem cells in cartilage regeneration; بالإضافة إلى ذلك, several advanced strategies for cartilage repair are discussed.
1. مقدمة
عيوب الغضاريف, the most common disease of joints, can cause swelling, ألم, and subsequent loss of joint function [1]. The capacity for cartilage self-repair is limited due to its unique structure, as it lacks blood supply, الأعصاب, and lymphangion; cartilage absorbs supplements mainly from the synovial fluid. لذلك, traumatic articular cartilage injury and early osteoarthritis (الزراعة العضوية) cause pain, تسريع التهاب المفاصل, وتسبب اختلال وظيفي شديد. تؤدي إصابة الغضروف المفصلي إلى ألم للمرضى, يحد من حركتهم, ويمكن تسريع حدوث وتطور الزراعة العضوية. تعد إصابة غضروف القرص الفقري أحد الأسباب الرئيسية لآلام الظهر المزمنة [2].
إصابة الغضروف وتدهور الأنسجة اللاحقة يمكن أن تسبب أمراضًا مزمنة على المدى الطويل; علاوة على ذلك, مثل هذا الضرر يستهلك كميات كبيرة من الموارد الطبية [3]. لكن, أظهر مجال الطب التجديدي تطورات واعدة في إصلاح الغضروف التالف.
خلايا البذور هي المكونات الرئيسية للطب التجديدي, مما يؤدي إلى الشفاء. الغضروف الذاتي هو المعيار الذهبي لخلايا بذور الغضروف في الطب التجديدي [4]. زرع الخلايا الغضروفية ذاتيًا (إيه سي آي) تم تطبيقه على نطاق واسع مع تأثيرات سريرية مؤكدة فيما يتعلق بإصلاح عيوب الغضاريف [5, 6]. نظرًا لأن مصدر المتبرع للخلايا الغضروفية الذاتية محدود, يجب تضخيم الخلايا في الطبقات الأحادية في المختبر قبل زرعها لتلبية متطلبات الإصلاح. لكن, توسع الطبقات الأحادية يمكن أن يسبب اختلالًا سريعًا في الخلايا الغضروفية, مما يؤدي إلى فقدان النمط الظاهري للخلية الأصلية [7]. مقارنة بالخلايا الغضروفية الطبيعية, من المرجح أن تنتج الخلايا الغضروفية غير المتمايزة غضروفًا ليفيًا بدلاً من الغضروف الزجاجي; هذا الأخير لديه خصائص ميكانيكية حيوية أفضل وأكثر متانة. لكن, تتطلب زراعة الغضروف الذاتي إجراء عملية جراحية ثانية وتزيد من خطر إصابة الغضروف السليم في المنطقة المانحة. تحافظ الخلايا الغضروفية على نمطها الظاهري عند استزراعها في الجسم الحي باستخدام السيتوكينات في شكل ثلاثي الأبعاد (3د) الثقافات [8, 9]. لكن, التطبيق السريري لإصلاح الخلايا الغضروفية ذاتي محدود.
الخلايا الجذعية have the potential for self-renewal and differentiation into multiple cell lines. Stem cells can be divided into three main categories: الخلايا الجذعية الجنينية (المجالس الاقتصادية والاجتماعية), الخلايا الجذعية المحفزة (iPSCs), والخلايا الجذعية البالغة [10]. ESCs are derived from the inner cell mass of blastocyst-stage embryos [11]. iPSCs can be derived from somatic cells via genetic reprogramming [12]. Adult stem cells are isolated from various adult tissues [13]. ESCs and iPSCs are pluripotent cells that differentiate into cells of all three lineages: الأديم الظاهر, الأديم المتوسط, والأديم الباطن [14]. Adult stem cells are subdivided into multipotent and unipotent stem cells; unipotent cells can differentiate only into one cell type, such as satellite stem cells or epidermal stem cells. Multipotent cells can differentiate into several cell types in one lineage; على سبيل المثال, الخلايا الجذعية الوسيطة (اللجان الدائمة) can differentiate into osteoblasts, الخلايا الغضروفية, والخلايا الدهنية [13]. The capacity for self-renewal and the potential for multiple differentiation of stem cells, such as ESCs, iPSCs, و MSCs, تمت دراستها على نطاق واسع في مجال تجديد الأنسجة. بالإضافة إلى, تم تطبيق الدراسات التي تنطوي على MSCs بشكل كامل في البيئة السريرية [15]. في هذه المراجعة, نركز على آلية إصابة الغضروف واستراتيجيات العلاج ودراسات الخلايا الجذعية في مجال تجديد الغضروف.
2. توصيف الخلايا الجذعية الغضروفية
بناءً على نظرية إصلاح الضرر المستمر, دوثويت وآخرون. هم أول من وصف الخلايا الجذعية الغضروفية (الخلايا الجذعية السرطانية) على سطح الغضروف المفصلي [16]. اكتشفوا أن الخلايا الجذعية السرطانية والفيبرونكتين لهما علاقة وثيقة. بالإضافة إلى, لقد أظهروا أن الخلايا الجذعية السرطانية تتمتع بكفاءة عالية في تكوين المستعمرات ويمكنها التعبير عن الشق 1, والذي يلعب دورًا مهمًا في الخطوات المبكرة في إشارات الشق, تحفيز تكون الغضروف [17].
الخلايا الجذعية السرطانية موجودة أيضًا في المرضى الذين يعانون من الزراعة العضوية في نهاية المرحلة [18], والخلايا ذات الإمكانات الغضروفية يمكن أن تهاجر بسرعة إلى الغضروف التالف لتقليل تنظيم التعبير عن Runx-2, عامل النسخ العظمي, وتعزيز التعبير عن Sox-9, عامل النسخ الغضروفي. من خلال تنظيم Runx-2 وSox-9 لمنع تكون العظم في الغضروف التالف, يمكن للخلايا الجذعية السرطانية تسهيل تكوين الغضروف لتحسين الإصلاح الذاتي للغضاريف [19]. يمكن زيادة إمكانات تخليق المصفوفة لدى الخلايا الجذعية السرطانية دون تغيير قدرتها على الهجرة. بينما تتواجد الخلايا الغضروفية عادة في سطح الغضروف [16, 18], يو وآخرون. وجدت في 2014 أن الخلايا الجذعية السرطانية موجودة أيضًا في المنطقة العميقة من الغضاريف [20]; يحتوي ثلث مساحة السطح على خلايا جذعية غضروفية أكثر من ثلثي المساحة العميقة.
تتمتع المناطق المختلفة بأنماط تعبير جيني مميزة وإمكانات تمايز محددة, وقد تكون هذه الميزات مرتبطة بالخصائص الفريدة للخلايا الجذعية السطحية والعميقة, وبالتالي المشاركة في توازن الغضروف المفصلي. تشو وآخرون.. أظهر ذلك, مقارنة مع الخلايا الغضروفية, يمكن للخلايا الجذعية الغضروفية أن تفرط في التعبير عن المركبات الكيميائية مثل إنترلوكين -8 (إيل-8) وCC عزر يجند 2 (سي سي إل-2). لكن, أثناء زراعة الحبيبات, محتوى الجليكوزامينوجليكان (أسكت) أقل منه في الخلايا الغضروفية [21]. الخلايا الجذعية السرطانية تفرط في التعبير عن المركبات الكيميائية, مما يزيد من الخلايا المناعية. بالإضافة إلى, فهي تتوسط الالتهاب أثناء عمليات تلف الغضاريف وإصلاحها. بعد التحريض الغضروفي, يمكن الكشف عن الكولاجين من النوع الثاني والأغريكان (ولكن ليس الكولاجين من النوع X), والتي تختلف عن الخلايا الجذعية لنخاع العظم (BMSCs) [22]. لكن, يرتبط الكولاجين من النوع X ارتباطًا وثيقًا بانحطاط الغضروف والشيخوخة [23]. في أثناء, من المرجح أن يؤدي تحفيز BMSCs وCSCs إلى الخلايا الغضروفية في المختبر إلى تضخم الخلايا. أفادت العديد من الدراسات أن الخلايا الجذعية السرطانية لها تأثير أفضل من الخلايا الزليلية من حيث تحريض الغضروف في المختبر [21]. تشير هذه النتائج إلى أن الخلايا الجذعية السرطانية قد تتمتع بإمكانات أقوى من الخلايا الجذعية السرطانية (BMSCs والخلايا الزليلية) لتحريض الغضروف.
في 2016, جيانغ وآخرون. مزيد من الدراسة للخلايا الجذعية البشرية المشتقة من الغضروف وإمكاناتها في التطبيق السريري لإصلاح أنسجة الغضاريف [24]. استخدام في التجارب المختبرية وفي الجسم الحي, قاموا بمقارنة القدرة الغضروفية للخلايا الجذعية الغضروفية التي تم تربيتها في ظل ظروف مختلفة. لقد وجدوا ذلك, في الكثافة المنخفضة, منخفض الجلوكوز ثنائي الأبعاد (2DLL) واسطة, يمكن للخلايا الجذعية الغضروفية أن تتمايز إلى غضروف تلقائيًا, دون أن يتم تحريضها, الذي يدعم إمكانية التطبيقات السريرية. وشملت واحدة من الدراسات في الجسم الحي 15 المرضى الذين يخضعون لجراحة إصلاح الغضروف باستخدام الخلايا الغضروفية السلفية, كل منهم لديه مساحة 6-13 سم2 من الضرر. حديثاً, هوانغ وآخرون.. وجدت الخلايا الجذعية في الغضروف المفصلي [25]. وقاموا بمقارنة العديد من خصائص الخلايا اللحمية المشتقة من الغضروف المفصلي, BMSCs ذاتي, والخلايا الليفية, بما في ذلك مورفولوجيتهم, الانتشار, تشكيل مستعمرة, الكيمياء المناعية, وتعدد التمايز. تحتوي كل من الخلايا اللحمية المشتقة من الغضروف المفصلي وخلايا BMSC على علامة مرتبطة بالخلايا الجذعية. فضلاً عن ذلك, يمكنهم التمايز إلى خلايا عظمية, الخلايا الشحمية, والخلايا الغضروفية في المختبر. بالمقارنة مع BMSCs, لكن, يمكن لمزيد من الخلايا اللحمية المشتقة من الغضروف المفصلي أن تتمايز إلى غضروف, مما يعني أنها أكثر فعالية في تكوين الغضروف.
سونغ وآخرون. الخلايا الجذعية النواة اللبية المعزولة (NPSCs) والخلايا الجذعية الليفية الحلقية (أفسك) من الأقراص الفقرية [26]. يمكن لكل من الخلايا الجذعية القرصية تشكيل مستعمرات والتعبير عن علامات الخلايا الجذعية أثناء الممرات الخلوية المبكرة, ولكل نوع من الخلايا الجذعية خصائص مختلفة تعكس وظيفة الأنسجة التي تمثلها.
هناك فجوة بين النمط الظاهري للخلية وإمكانية التجدد بين الغضروف المفصلي العادي والغضروف المستحث الذي يتكون من الخلايا الجذعية الغضروفية المتمايزة. يؤثر هذا الاختلاف على القدرة على تكوين غضروف زجاجي بجودة عالية. لكن, مقارنة بمعظم الخلايا الجذعية, تتمتع الخلايا الجذعية الغضروفية بإمكانية فائقة لتجديد الغضاريف [27]. دراسات الخلايا الجذعية السرطانية لا تزال في مرحلة مبكرة, وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم دورها في تجديد الغضاريف. تواجه الخلايا الجذعية الذاتية مشاكل مشابهة لتلك التي تواجهها ACI, such as risk of injury to healthy cartilage, the requirement for a second operation, and a series of issues that present during cartilage defect repair. In overcoming problems of cellular immune rejection or cells with low immunogenicity, allogeneic cartilage stem cells present an attractive approach for cartilage defect repair [24].
3. Chondrogenic Differentiation of Stem Cells
Stem cells have the potential for multiple differentiation and self-replication, making them an ideal choice for use as seed cells in cartilage tissue engineering. An important step in the tissue engineering of cartilage is the induction of stem cells (including ESCs, iPSCs, والخلايا الجذعية البالغة) into chondrocytes. Through tissue engineering, ESCs can be induced to form chondrocytes that repair cartilage damage [54]. لأن المجالس الاقتصادية والاجتماعية غير المتمايزة لديها خطر كبير للإصابة بالأورام والورم المسخي, من المهم استخدام ظروف استزراع مستقرة وفعالة لتضخيم الخلايا الجذعية السرطانية وحثها على التمايز إلى سلالة غضروفية محددة [55]. وقد تم تطبيق العديد من الاستراتيجيات للحث على تمايز ESC في النسب الغضروفية [56], مشتمل (1) تكوين الجسم الجنيني, استراتيجية تحاكي المرحلة المبكرة من التطور الجنيني مثل الأديم الظاهر, الأديم المتوسط, والأديم الظاهر; (2) التمايز إلى MSCs, طريقة تستفيد من ميزات الإعفاء المناعي والأمان العالي لمراكز الرعاية الصحية الأولية, مما يسهل هندسة الأنسجة الغضروفية; و (3) استخدام عوامل النمو والسيتوكينات مثل أفراد عائلة TGF-β (على سبيل المثال., TGF-β1 وTGF-β2), عائلة بي إم بي (على سبيل المثال., بي إم بي-2, بي إم بي-4, و BMP-6), بدغف-ب, منتدى إدارة الإنترنت-1, وبروتين القنفذ الصوتي (صه). تم استخدام العديد من الاستراتيجيات الأخرى المشابهة لاستراتيجيات الخلايا الجذعية البالغة, مثل زراعة الخلايا الغضروفية أو الخلايا الليفية, 3ثقافة D لتغيير البيئة المكروية للخلية, تحريض نقص الأكسجة, والتحفيز الميكانيكي [54].
يمكن استخلاص iPSCs من الخلايا الجسدية من خلال إعادة البرمجة الجينية [57]. تعرض المجالس الاقتصادية والاجتماعية وiPSCs التكاثر الذاتي وتعدد القدرات, مع وجود iPSCs التي تتمتع بمزايا أخلاقية متميزة على المجالس الاقتصادية والاجتماعية. أصلا, أربعة عوامل - عوامل النسخ الملزمة للأوكتامر 3 و 4 (Oct3/4), عامل يشبه كروبل 4 (Klf4), v-myc داء نقويات الطيور الفيروسي المتجانس (ج-myc), و Sox-2 - في نموذج فأر على أنهما متورطان في تغيير الخلايا الليفية إلى خلايا iPSCs [57]. من الأربعة, Oct3/4 و Sox-2 هما عوامل النسخ, في حين أن Klf4 وc-myc عبارة عن جينات يتم تنظيمها في الأورام [10]. كان هذا الاكتشاف بمثابة طفرة في مجال الخلايا الجذعية وقدم أداة جديدة في العلاج الجيني وهندسة الأنسجة. منذ ذلك الحين, الخلايا الجسدية, الخلايا الليفية, وتمت إعادة برمجة الخلايا الغضروفية بنجاح لتصبح خلايا iPSCs وتتمايز إلى سلالات غضروفية. [58]. يمكن تحفيز الخلايا iPSCs المشتقة من الخلايا الليفية في الجلد إلى خلايا غضروفية. بالإضافة إلى ذلك, على أساس النمط الظاهري HLA, من الممكن إنشاء مكتبة iPSC يمكنها توفير iPSCs الخيفي. يمكن تحفيز الخلايا من المكتبة إلى خلايا غضروفية لتجديد الغضاريف. تعتبر هذه الإستراتيجية مفيدة لأنها تحد من التكاليف مع توفير تغطية واسعة النطاق [59]. بالمقارنة مع خطوط iPSC الأخرى, يمكن لخط iPSC المشتق من الخلايا الغضروفية التعبير عن كميات أعلى من منتجات الجينات aggrecan [60]. فضلاً عن ذلك, لا يختلف التعبير عن الجينات المرتبطة بالغضروف عن التعبير عن العلامات الغضروفية. توفر تقنية iPSC طريقة جديدة وآمنة لإصلاح الغضروف. سوف تتطلب هذه العملية تحسين عملية الإنتاج, فهم أفضل للخصائص البيولوجية, وإنشاء استراتيجية تمايز لتحقيق خط خلايا غضروفية منتجة وعملية.
تعتبر الخلايا الجذعية السرطانية من أكثر الخلايا الواعدة لتجديد الغضروف عن طريق زرع الخلايا, وقد تم تطبيقها سريريا [61]. يتم تحفيز الخلايا الجذعية السرطانية التي تتمايز إلى خلايا غضروفية بواسطة الجزيئات, السيتوكينات (والتي هي في المقام الأول عوامل النمو), والبيئة الدقيقة في الخلايا المستنبتة. يمكن تقسيم التكوّن الغضروفي من الخلايا الجذعية الصلبة إلى ثلاث مراحل [62]. أولاً, تتكثف الخلايا الجذعية وتحدث تفاعلات من خلية إلى أخرى. تبدأ الخلايا الجذعية الصلبة في التعبير عن جزيئات الالتصاق, مثل N-كادهيرين, تيناسين-C, وجزيء التصاق الخلايا العصبية (إن كام). The condensation of MSCs is crucial during the early stage of chondrogenesis. ثم, transcription mediators are activated, such as bone morphogenetic proteins (مركبات قتال المشاة), Sox-9, PTHrP/IHH, and the FGF signaling pathways [63]. أخيراً, مصفوفة خارج الخلية (إدارة المحتوى في المؤسسة) and precartilage cells are formed. Following the formation of precartilage, the perichondrial cells proliferate rapidly, secrete more ECM, and differentiate fully.
Mature chondrocytes localize at cartilage tissue. The ability of chondrocytes to maintain their phenotype is closely related to the conditions of their local microenvironment [64], including the type of 3D extracellular matrix, hypoxic conditions, التحميل الميكانيكي, and specialized morphological structure [65]. بصورة مماثلة, MSCs require specific conditions to differentiate into chondrocytes. The coculture of chondrocytes and MSCs is a new way to culture cells so that chondrocytes can induce MSCs, ويمكن لـ MSCs تعزيز تكاثر الخلايا الغضروفية [66].
4. آليات إصابة الغضروف وعلاجها
4.1. الغضروف المفصلي
يمكن أن يحدث تلف الغضروف المفصلي من خلال الإصابة العنيفة, - الأمراض الالتهابية المزمنة مثل التهاب المفاصل الروماتويدي (را), أو أمراض المفاصل التنكسية مثل الزراعة العضوية. تتضمن العديد من الآليات المهمة المتعلقة بحدوث وتطور تلف الغضروف وانحطاطه تفاعلات الالتهاب التي تغير النمط الظاهري للخلايا الغضروفية, فقدان مكونات ECM, وتلف وإعادة هيكلة وحدة الغضاريف والعظام [67]. تلعب السيتوكينات الالتهابية دورًا مهمًا في تطور تنكس الغضروف, كما أن حجب بعض السيتوكينات الالتهابية يمكن أن يؤخر تنكس الغضروف. تفرز السيتوكينات الالتهابية بواسطة الخلايا وحيدة النواة, التي تسبب تضخم الغشاء الزليلي [68]. تشير الدراسات إلى أن التفاعلات الالتهابية موجودة فقط في النسيج الزليلي, ولكن الدراسات الحديثة أكدت أيضاً حدوث التهاب الغضاريف. يتم فصل الخلايا الغضروفية عن تضخم الغضروف المفصلي المتدهور في المختبر [69]. إن التغير في النمط الظاهري للخلايا الغضروفية يمنعها من إنتاج مكونات الغضروف ECM، مثل البروتيوغليكان والكولاجين من النوع الثاني, والتي تكون مطلوبة للحفاظ على الخصائص البيولوجية للخلايا الغضروفية. على العكس من ذلك, يمكن للخلايا الغضروفية تقليل نسبة البروتيوغليكان وإنتاج المزيد من الكولاجين من النوع X, والذي يرتبط بشيخوخة الخلايا [70]. يشكل الغضروف المفصلي والعظم تحت الغضروفي وحدة عظمية غضروفية عضوية لا تنفصل; في الحقيقة, من المؤكد أن تلف وانحطاط الغضروف المفصلي يسبب تدمير العظام تحت الغضروف [71]. علاوة على ذلك, the separation of articular cartilage and subchondral bone causes osteochondritis dissecans (OCD).
Treatment strategies for articular cartilage injuries include palliative treatment strategies, arthroscopic debridement and arthroplasty treatment strategies, and regenerative treatment strategies.
Palliative treatment strategies mainly include physiotherapy (thermal and electrical stimulation, high-intensity ultrasound, pulsed electromagnetic fields, millimeter waves, الموجات فوق الصوتية, and low-level laser therapy), weight loss and muscle strengthening programs, والأدوية (glucosamine and chondroitin are used as treatments for cartilage defects, and although neither drug is used to alleviate the symptoms, they have been proven to reverse or suspend the progression of cartilage degeneration). Injection treatment strategies, compared with surgery, offer convenience and low risk. يمكن أن يكون للمادة المحقونة تأثير مباشر على الغضروف المفصلي وتبقى في التجويف المفصلي لفترة طويلة. بسبب هذه الخصائص, تم الإبلاغ عن العديد من الدراسات المختلفة حول استراتيجيات علاج حقن التجويف المفصلي, المتعلقة, على سبيل المثال, إلى البلازما الغنية بالصفائح الدموية (بي آر بي) [72, 73], استراتيجيات توصيل الدواء [74], البوليفينول تثبيت الكولاجين الغضروفي ضد التدهور, عمل مستقبل IL-1 كمضاد ضد استقلاب اللوبريسين وانحطاط الغضروف, نشاط الراباميسين [75], أليندرونات [76], حمض الهيالورونيك [77], البروتين التشكلي العظمي -7 [78], واليدوكائين [79], التي تقلل الخلايا الغضروفية الحية وتغير التعبير الجيني لـ COL II و aggrecan, وحقن الستيرويد داخل المفصل [80]. يتم استخدام التنضير بالمنظار بشكل رئيسي في المرحلة المتوسطة والمتأخرة من تنكس الغضروف المفصلي. على الرغم من أن التنضير بالمنظار كعلاج للركبة المفصلية قد تم اعتماده على نطاق واسع كخيار جراحي, وكانت فعاليته مثيرة للجدل [81-83].
يشمل التنضير بالمنظار تنظيف التجويف المفصلي, استئصال الكلية الجزئي للغضروف المفصلي, إزالة الأجسام السائبة, إزالة الغشاء الزليلي, رأب الغضروف, واستئصال العظام. أظهرت الدراسات أن التنضير بالمنظار يمكن أن يخفف الأعراض قصيرة المدى, وخاصة في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الذين يعانون من آلام حادة والمرضى الذين يعانون من أجسام فضفاضة في التجويف المفصلي. تم استخدام جراحة المفاصل على نطاق واسع في علاج آفات الغضروف المفصلي في المراحل المتأخرة, مع الاستبدال عادةً ما يكون للركبة أو الورك [84].
4.2. الغضروف المفصلي
يتكون الغضروف المفصلي من ألياف جانبية وأنسجة غضروفية شفافة. It disperses the pressure between the tibia platforms and the femoral condyle. Damage to the meniscus is often due to direct violence and can also reflect chronic degeneration [85]. Like cartilage injury, meniscus injury shows limitations in self-repair. Only the lateral fiber, which has a blood supply, can be stitched, but damage to this fiber is quite rare. Apart from causing restricted movement of the knee joint, meniscus injury also changes the mechanical structure of the joint, accelerating cartilage degeneration therein. The most commonly used treatment for meniscus injury is arthroscopic suture or resection. This procedure can provide the best mechanical stability in the meniscus and the strongest binding force in the damaged area. Meniscus injuries that are unable to be sutured are generally treated by meniscus merotomy and meniscus resection [86]. Allograft meniscus transplantation and synthetic materials have been applied clinically and have shown better prevention of knee joint degeneration compared with meniscus resection [87, 88]. Numerous reports describing the use of stem cell-associated tissue engineering to treat meniscal injury have demonstrated advantages in meniscus regeneration, showing promise for future meniscus injury treatments [89, 90].
4.3. Intervertebral Disc
Many patients experience back pain (lifetime prevalence of up to 84%) [91]. Although back pain is a complex disease that can be affected by multiple factors, the majority of back pain in patients is caused by acute injury and degeneration of the intervertebral disc [92]. يتكون القرص الفقري من النواة الداخلية للنواة اللبية (NP) والتليف الحلقي, الذي يحيط بـ NP. الأول يتكون من خلايا القرص الفقرية التي تشبه الخلايا الغضروفية, الكولاجين غير المرتب, ومكونات المصفوفة الشبيهة بالهلام الغنية بالبروتيوغليكان. يتكون NP من ألياف الكولاجين المتوازية التي تشكل ترتيبًا دائريًا وخلايا تشبه الخلايا الليفية [93]. تؤدي معظم الإصابات الحادة الناجمة عن القوة الميكانيكية إلى انهيار التليف الحلقي, والفتق NP يضطهد الأنسجة المحيطة, مما يؤدي إلى أعراض سريرية. التسبب في تنكس القرص الفقري غير واضح; لكن, زيادة معدل موت خلايا القرص الفقري, فقدان ECM, تغيير النمط الظاهري لخلايا القرص الفقري, and excessive inflammatory reaction are thought to play a key role in intervertebral disc degeneration [94].
Acute damage and degeneration of the lumbar joints are treated mainly by conservative or surgical treatments. If conservative treatment fails, surgery can be attempted to relieve the neurothlipsis. لكن, these interventions are focused on alleviating symptoms, rather than constituting a regenerative treatment. في السنوات الأخيرة, the introduction and development of bioregenerative therapies have delayed intervertebral disc degeneration and allowed for tissue repair (أي., ECM repair and regeneration). Bioregenerative therapies include gene therapy, targeting of biological factors, ميكرورنا (miRNA) علاج [95], and tissue engineering based on stem cells [2, 61]. Among those bioregenerative therapies, the percutaneous injection of MSCs has been used clinically and has had a remarkable effect on improving discogenic pain [96]. These technologies can change the metabolism in the microenvironment of intervertebral discs and allow for intervertebral disc tissue regeneration, while maintaining the original biomechanics of the spine [97]. Although few clinical studies have examined MSCs injection, they have proved their safety and feasibility for improving discogenic pain. لكن, more clinical research is needed to support these benefits [2].
5. Regenerative Medicine in Cartilage Repair
5.1. الكسر الدقيق
The theory of microfracture in articular cartilage regeneration is based on the assumption that pluripotent stem cells, which are mainly BMSCs from bone marrow, can reach the damaged area by microfracture gap [98]. At the end of the procedure, من المهم تقييم ما إذا كانت هناك حبيبات دهنية تفيض من نخاع العظم للتحقق من عمق الحفرة الصحيح. تفيد التقارير أن تقنية الكسر الدقيق تعمل بشكل أفضل عندما تبلغ مساحة المنطقة المتضررة 2-4 سم2 [99]. تستغل هذه التقنية القدرة المتعددة للخلايا الجذعية وتقوم بإصلاح الغضروف بتكلفة منخفضة وبأضرار جراحية قليلة. لكن, تتسبب هذه الطريقة في تكوين غضروف ليفي في الأنسجة التي تم إصلاحها, بدلاً من الغضروف الزجاجي الموجود في الغضروف المفصلي الطبيعي, مما يؤثر على الأداء البيولوجي [4, 100].
5.2. رأب الفسيفساء
رأب الفسيفساء, يُعرف أيضًا باسم زرع العظم الغضروفي الذاتي, يستخدم المقابس العظمية الغضروفية التي تمت إزالتها من منطقة لا تحمل الوزن في المفصل لملء المنطقة المتضررة. تم تطبيقه لأول مرة في 1997, لا تعتبر عملية رأب الفسيفساء تقنية تجديدية بشكل صارم, كما أنه يتعرض لخطر الفشل المبكر لعملية الزرع. علاوة على ذلك, يمكن لهذه التقنية إصلاح المناطق المتضررة فقط < 4 سم2 [101]. الغضروف الذي يتشكل في المنطقة المتضررة عن طريق زرع عظمي غضروفي ذاتي هو نفس الغضروف الزجاجي مثل الغضروف الطبيعي. تعطي تقنية Mosaicplasty نتائج أفضل من إصلاحات الكسور الدقيقة, لكن ACI بدوره يتمتع بمزايا أكثر من عملية رأب الفسيفساء [102].
5.3. سقالة
يمكن أن يوفر استخدام السقالات بيئة دقيقة ثلاثية الأبعاد لخلايا الغضاريف, حل مشكلة تمايز الخلايا الغضروفية في الثقافات أحادية الطبقة. السقالة تمنع فقدان الخلايا الغضروفية, التي تنمو في سقالات موجهة تحاكي الترتيب الطبيعي للخلايا الغضروفية وبالتالي تشكل بنية إلكترونية [103]. من خلال خواصها الميكانيكية, يمكن أن توفر السقالات فوائد للمرضى في مرحلة إعادة التأهيل المبكر. Scaffolding is one of the most important components of tissue engineering [104]. Combined with various cartilage-related cytokines, it can be used to raise autologous stem cells to complete tissue repair status in the damaged region, including stem cells from blood, synovial fluid, synovial tissues, and cartilage. Stem cells loaded on the scaffold can be induced in vivo under a specific microenvironment. With the continuous development of material science and the application of 3D printing technology to the field of tissue engineering, cartilage repair combined with scaffold materials offers a promising future direction for articular cartilage, الغضروف المفصلي, and intervertebral disc repair [105, 106].
5.4. ACI and MACI
تم تطبيقه لأول مرة في 1994, ACI has been reported widely with its satisfactory long-term, mid-term clinical results and magnetic resonance imaging (التصوير بالرنين المغناطيسي) result [5]. Patients receiving ACI are generally <50 سنة, and the area of damage is >1 سم2, and cartilage injury is a type caused by acute trauma [107]. Compared with preliminary stage, ACI has explored much more indications than before. There is quite a challenge that cartilage damage repair has been reported with better clinical effectiveness, such as in patients with failed cartilage repair surgery [108], early stage OA [109], older age [110], complex patellofemoral lesions [111], deep osteochondral lesions, and OCD [112]. Peterson et al. summarized 224 cartilage damage patients who had been treated by ACI in the past 20 سنين [113]. The subjective scores have a significant increase compared with preoperation time. The report also points out that 74% of the patients feel better or stable and 92% of the patients are satisfied with their treatment. Despite subchondral cysts, osteophytes, bone marrow edema, and other common side effects, ACI still has an excellent clinical result in the long run. لكن, this procedure also has several shortcomings, such as a second incision during gaining periosteal patch, hypertrophy in the repair area, and chondrocyte leakage [114]. It has been reported that utilizing collagen I or III membrane instead of periosteal patch can avoid a second incision and reduce the incidence rate of hypertrophy. MACI can avoid the cell leakage problem with the 3D culture of the cell. But no matter ACI or MACI, the chondrocyte phenotype maintenance is still a formidable issue during cell culture. Compared with prolonged monolayer culture in ACI, MACI can provide a 3D-culture microenvironment for chondrocyte adhesion, الانتشار, and matrix secretion to maintain the chondrocyte phenotype [115]. It has been reported that 3D-culture microenvironment [65] and coculture [116] of stem cells with chondrocytes can do better in chondrocyte phenotype maintenance, which is the key point to determine the clinical effects of ACI and MACI, which needs more studies in the future.
5.5. Stem Cells and the Effect of Stem Cells on Cartilage Repair
In the past decade, stem cell-based treatment has been applied widely, and the number of studies on this topic has increased rapidly. اليوم, such treatment is an important branch of regenerative medicine. Stem cells have two effects: they have the potential for multiple differentiation and they have paracrine and immunomodulatory abilities, which are both important features in cartilage regeneration using MSCs [117, 118]. The fact that stem cells can differentiate into cartilage cells and that a scaffold can be utilized for cell attachment makes this system amenable to cartilage tissue engineering with stem cells in the clinic. Laboratory studies and clinical evidence show that stem cells are an efficient method for treating traumatic bone-cartilage injury [119]. Although the application of stem cells combined with scaffold materials, by using tissue engineering technology, can achieve a satisfactory repair effect, no studies have shown that the repair effect of stem cells is better than that of chondrocytes. The application of stem cells combined with scaffold, for tissue engineering of traumatic cartilage damage, has a satisfactory effect, but little success has been reported in terms of the repair of OA cartilage degeneration.
This treatment is based on the paracrine and immunomodulatory effects of stem cells. Most stem cell OA treatments involve injections to insert stem cells into the damaged area of the articular cavity. Meniscus injury is treated with articular cavity injection [120, 121], while intervertebral disc damage is treated with local injection [122, 123]. Although the mechanism is not fully understood, the effect is clear, especially for the treatment of OA. Many pathological reports and randomized controlled trials have demonstrated therapeutic effects. Stem cells secrete mediators that promote endogenous growth, stimulate self-proliferation of progenitor cells, and inhibit chondrocyte apoptosis or cartilage degeneration, achieving cartilage regeneration and cartilage protection [124]. فضلاً عن ذلك, several studies have shown that the inflammatory response in the injured area inhibits damage repair by endogenous stem cells or progenitor cells (such as cartilage stem cells) [125].
6. Clinical Applications of Stem Cell Therapy in Cartilage Repair
Compared with ESCs and iPSCs, adult stem cells are more secure and are therefore applied first in clinical therapy. MSCs are the most representative adult stem cells and are used widely in clinical cartilage regeneration. يمكن استخلاص MSCs من مصادر مختلفة, مثل نخاع العظام, سمين, المشيمة, دم الحبل السري, synovial membrane, الدم المحيطي, الأوتار, and cartilage. BMSCs, ADSCs, synovial mesenchymal stem cells (الرسائل القصيرة), peripheral blood-derived mesenchymal stem cells (PBMSCs), and other stem cells have been applied in clinical cartilage damage repair with satisfactory results (طاولة 1). طاولة 2 summarizes the results of a PubMed database search for clinical trials involving stem cells in cartilage regeneration, published from 2000 until the end of June 2016. Several recent studies have investigated allogeneic BMSCs for treating OA, demonstrating their safety and effectiveness in cartilage repair. فضلاً عن ذلك, ADSCs have been studied in recent years in terms of cartilage repair. بالمقارنة مع BMSCs, ADSCs have certain advantages in the treatment of cartilage damage. Osteoporosis causes a decline in the quantity and quality of BMSCs, but ADSCs can be used to address this condition. The safety of cartilage damage repair is higher when the stroma vascular fraction (صندوق التبرعات الخاص) is not cultured in vitro. After liposuction surgery, الأنسجة الدهنية, in the form of medical waste, can be reused. The most attractive reason for using PBMSCs is that they are easily acquired and require only one-step surgery for cartilage repair. Few studies have described the use of SMSCs and chondrocyte-derived progenitor cells (CDPCs) to repair cartilage damage, and further clinical tests are required to clarify their advantages and disadvantages. CDPCs originate from cartilage tissue and have a superior ability to differentiate into cartilage. Tissues requiring repair generally include the meniscus of the knee joint and talus cartilage; damage to these regions is limited mainly to cartilage damage or early OA. Cells can be delivered using a variety of methods such as simple direct injection of MSCs, or MSCs mixed with hyaluronic acid (ها), بي آر بي, or glue, as well as MSCs combined with scaffold.
نوع الخلية مصدر الخلية الموقع نوع الإصابة حامل الخلية الحالات (ن) متابعة نتائج الوصف
CDPCs ذاتي, عيوب غضروف الركبة AC المشتقة من الغضروف سقالة الكولاجين من النوع I / III 15 12 أشهر مقارنة مع BMSCs, كانت القدرة الغضروفية أفضل ولم يتم العثور على تكلس خارج الرحم والأوعية الدموية في خزعات الأنسجة لأربعة مرضى. وأظهرت النتائج السريرية لجميع المرضى تحسنا; تحسنت الوظيفة وتم تخفيف الألم. 2016 [24]
حقن AC للركبة ذاتيًا من BMSCs 3 5 سنوات تحديث لدراسة سابقة أظهرت المتابعة طويلة المدى لحقن الخلايا الجذعية تشخيصًا جيدًا للمرضى الذين يعانون من الزراعة العضوية في مرحلة مبكرة. 2016 [28]
BMSCs خيفي الركبة AC OA حقن BMSCs: 15
ها: 15 12 أشهر RCT مقارنة بمجموعة HA, تم تحسين استعادة الوظيفة وجودة الغضروف المتجدد بشكل كبير في مجموعة BMSC. 2015 [29]
BMSCs Allogenic Knee AC and meniscus OA Injection Low-dose: 18
جرعة عالية: 18
ها: 19 2 years Partial medial meniscectomy RCT Knee joint pain was relieved, and MRI showed meniscus regeneration in the stem cell group. 2014 [30]
حقن AC للركبة ذاتيًا من BMSCs 12 2 years Update of a previous study Pain was relieved after 1 year of treatment, which continued through year 2. MRI showed better quality of cartilage in year 2 compared to year 1. 2014 [31]
BMSCs Autologous Knee AC OA Cartilage defects Injection HA + BMSCs: 28
ها: 28 2 years RCT high tibial osteotomy + microfracture Effectively improving both short-term clinical and cartilage repair tissue scores. 2013 [32]
BMSCs Autologous Ankle Chondral defects Collagen membrane 25 2 years Matrix-associated stem cell transplantation Good clinical scores and no complications. 2013 [33]
BMSCs Autologous Knee AC Cartilage defects Injection periosteal patch Microfracture + BMSCs + ها: 35
BMSCs + patch: 35 2 years Microfracture + BMSCs + HA قابلة للمقارنة مع BMSCs + patch, ولكن الغازية الحد الأدنى. 2012 [34]
SMSCs مكيف الركبة الذاتي + عيوب الغضروف المفصلي. زراعة المفاصل بالمنظار 10 37– 80 شهرًا 10% مصل بشري ذاتي يستخدم لتوسيع نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي للخلايا, نقاط ليشولم, والأنسجة النوعية كلها تظهر أن زرع SMSC مفيد. 2015 [35]
ADSCs عيوب غضروف الركبة AC الذاتية بالمنظار + الكسر الدقيق + غراء الفيبرين: 40
الكسر الدقيق: 40 2 تظهر نتائج الألم والأعراض في RCT Radiologic و KOOS تحسنًا أكثر وضوحًا من المجموعة الضابطة. 2016 [36]
ADSCs ذاتي الركبة AC OA بالمنظار ADSCs + غراء الفيبرين: 20 2 سنوات - تظهر النتائج السريرية والتصوير بالرنين المغناطيسي تحسنًا ملحوظًا. 2016 [37]
حقن ADSCs للركبة ذاتي AC OA حقن SVF: 1,128 12-54 شهرًا - لا توجد آثار جانبية خطيرة, عدوى, أو السرطان المرتبط بـ SVF. 2015 [38]
حقن ADSCs ذاتي للركبة AC 30 2 سنين 4.04 × 106 الخلايا الجذعية فعالة للمرضى المسنين الذين يعانون من التهاب المفاصل في الركبة. 2015 [39]
ADSCs ذاتي الركبة AC OA بالمنظار ADSCs: 37
ADSCs + غراء الفيبرين: 17 24–34 months Arthroscopic and clinical outcomes were useful for OA in both groups. لكن, the ADSC + fibrin glue group had better ICRS scores. 2015 [40]
ADSCs Autologous Knee AC Early OA Arthroscopic ADSCs + غراء الفيبرين: 49 Mean 26.7 months Patients > 60 years of age or having injury areas < 6 cm2 were not suitable for this treatment. 2015 [41]
ADSCs Autologous Meniscus Meniscal tear Injection ADSCs + بي آر بي + CaCl2 + ها: 1 18 months Pain was alleviated. MRI at 3 months after treatment showed that the meniscal tear had almost disappeared. 2014 [42]
ADSCs Autologous Knee AC OA Arthroscopic Knee: 37 24–34 months The factors affecting the repair result were mostly large injury area and high BMI. The second arthroscopic view showed 76% nonregular repair. 2014 [43]
ADSCs Autologous Talus Osteochondral lesions Injection Marrow stimulation: 26
صندوق التبرعات الخاص + marrow stimulation: 24 21.9 months Marrow stimulation with SVF group showed better results than the marrow stimulation alone group. 2014 [44]
ADSCs Autologous Knee AC OA Injection I: low-dose (3), medium-dose (3), جرعة عالية (3)
ثانيا: جرعة عالية (9) 6 months Low dose: 1 × 107 Medium dose: 5 × 107 High dose: 1 × 108 No adverse events. The high-dose group showed better results than the other groups. 2014 [45]
ADSCs Autologous Knee AC OA Injection ADSCs + بي آر بي: 91 30 months Safety of autologous SVF and percutaneous local injections was demonstrated by MRI and telephone follow-up. 2013 [46]
حقن ADSCs للركبة ذاتي AC OA حقن SVF + بي آر بي: 18 24–26 months ADSCs of the infrapatellar fat pad were useful for relieving articular pain and improving knee joint function. 2013 [47]
ADSCs Autologous Talus Osteochondral lesions Injection Microfracture: 30
الكسر الدقيق + ADSCs: 35 21.8 months Among patients above 50 سنوات من العمر, the effect of marrow stimulation + ADSCs was better than marrow stimulation alone. >109 أظهر حجم الآفة mm2 والكيس تحت الغضروفي الموجود نتائج تجديد أفضل. 2013 [48]
ADSCs Autologous Knee AC OA Injection ADSCs + بي آر بي: 25 12 شهور 1.89 × 106 ADSCs, 3 كانت مل PRP ADSCs من وسادة الدهون تحت الرضفة مفيدة لتخفيف الألم المفصلي وتحسين وظيفة مفصل الركبة. 2012 [49]
آفات غضروف الركبة الذاتية PBSCs جراحة مفتوحة 1 7.5 سنوات رفرف سمحاقي + أظهرت إعادة تنظيم رضفة الفخذ بالأشعة المقطعية والتصوير بالرنين المغناطيسي نتائج أفضل. بعد ثمانية أشهر من الجراحة, أظهر تنظير المفصل الثاني أن الغضروف حديث النمو له سطح أملس. عاد المريض لممارسة رياضة التايكوندو. 2014 [50]
حقن الزراعة العضوية المبكر للركبة PBSCs ذاتيًا 5 6 أشهر PBSCs + ها + عامل النمو + الكسور الدقيقة لم تحدث أي أحداث سلبية وتحسنت جميع النتائج السريرية. 2013 [51]
عيوب غضروف الركبة الذاتية PBSCs - الكسر الدقيق بالمنظار + ها: 25
الشركات المساهمة العامة + الكسر الدقيق + ها: 25 2 سنوات تتمتع مجموعة RCT PBSC بجودة غضروف حديثي الولادة أفضل من المجموعة الضابطة في التقييمات النسيجية والتصوير بالرنين المغناطيسي. 2013 [52]
PBSCs عيوب غضروفية في الركبة ذاتية الحركة جراحة مفتوحة 52 6 سنوات غشاء الكولاجين PBSCs هي وسيلة فعالة لإصلاح آفات الغضاريف الكبيرة. يمكن استخدام هذه الطريقة كبديل لـ ACI. 2012 [53]
افتح في نافذة منفصلة
طاولة 2
أنواع الخلايا الجذعية المستخدمة سريريًا لتجديد الغضاريف في الماضي والحاضر. يوضح هذا الجدول نتائج البحث في قاعدة بيانات PubMed للتجارب السريرية التي تتضمن الخلايا الجذعية في تجديد الغضروف, published from 2000 until the end of June 2016 (عدد الأوراق).
السنة نوع الخلية المجموع
BMSCs ADSCs PBSCs SDSCs CDPCs
2002 1 0 0 0 0 1
2004 1 0 0 0 0 1
2005 1 0 0 0 0 1
2007 2 0 0 0 0 2
2008 1 0 0 0 0 1
2010 2 0 0 0 0 2
2011 2 1 1 0 0 4
2012 2 1 1 0 0 4
2013 2 2 2 0 0 6
2014 2 4 1 0 0 7
2015 1 4 0 1 0 6
2016 1 2 0 0 1 4
المجموع 18 14 5 1 1 39
رغم سنوات من البحث, استخدام الخلايا الجذعية في تجديد الغضاريفعلى لم يلب التوقعات. تمتلك MSCs برنامج تمايز جوهري لتكوين العظام الغضروفية [126]. Although researchers seek to avoid the hypertrophic fate of MSCs, they cannot yet create articular hyaline cartilage without the hypertrophic chondrocyte phenotype [69]. This challenge must be overcome to enable better cartilage regeneration using MSC-based tissue engineering. فضلاً عن ذلك, the use of stem cells in cartilage regeneration is limited to untreated or multiplication cultured stem cells. Although the feasibility of using stem cells in cartilage regeneration has been proved, few clinical studies have been reported because the induced cells are unstable [127] (أي., they degenerate readily and lead to tumorigenesis).
مراجعة الحالة العلمية
هل ترغب في فهم ما إذا كانت البرامج السريرية الحالية, التطورات البحثية الأخيرة, أو قد تكون النهج الناشئة ذات الصلة بحالتك الفردية?
أرسل سؤالك إلى فريقنا العلمي. يقوم المكتب الرئيسي لـ NBScience في المملكة المتحدة بتنسيق الاستفسارات عبر الشبكة الدولية للمراكز الطبية, العلماء, و استشاريين متخصصين.
- مراجعة المعلومات التي تقدمها
- البحوث ذات الصلة ومعلومات البرنامج السريري
- استجابة واضحة تركز على حالتك
لا التزام. سيتم مراجعة سؤالك بسرية.
المعلومات التعليمية والبحثية فقط. هذه الخدمة لا تشكل نصيحة طبية, تشخبص, روشتة, أو شخصية توصية العلاج.
