Última actualización: Agosto 17, 2026
Tratamiento con células madre para pacientes con enfermedades autoinmunes mediante infusión sistémica de células madre mesenquimales autólogas derivadas de tejido adiposo autólogas expandidas en cultivo
Esperanza de vida prolongada, Los cambios en el estilo de vida y el medio ambiente han provocado un cambio en el patrón de enfermedades en los países desarrollados hacia un aumento de enfermedades degenerativas y autoinmunes.. Las células madre se han convertido una herramienta prometedora para su tratamiento al promover la reparación de tejidos y la protección contra el daño asociado al ataque inmunológico. Las células madre autólogas derivadas del paciente presentan una opción segura para este tratamiento, ya que no inducirán el rechazo inmunológico y, por lo tanto, son posibles múltiples tratamientos sin ningún riesgo de sensibilización alogénica., que pueden surgir de trasplantes alogénicos de células madre. Aquí informamos el resultado de los tratamientos con cultivo ampliado derivado de tejido adiposo humano. células madre mesenquimales (hAdMSC) de 10 pacientes con daño tisular asociado a enfermedades autoinmunes y opciones terapéuticas agotadas, incluida la pérdida auditiva autoinmune, esclerosis múltiple, polimiotitis, dermatitis atópica y artritis reumatoide. Para tratamiento, Desarrollamos un protocolo estandarizado de expansión de cultivos para hAdMSC a partir de cantidades mínimas de tejido graso., Proporcionar un número suficiente de células para inyecciones repetidas.. Se lograron rutinariamente altas eficiencias de expansión en pacientes autoinmunes y en donantes de edad avanzada sin una pérdida mensurable en el perfil de seguridad., estabilidad genética, vitalidad y potencia de diferenciación, características de migración y retorno. Aunque las conclusiones que se pueden extraer de los tratamientos de uso compasivo en términos de eficacia terapéutica son sólo preliminares, Los datos proporcionan evidencia convincente de la seguridad y las propiedades terapéuticas de AdMSC administradas sistémicamente en pacientes humanos sin otras opciones de tratamiento.. Los autores creen que las AdMSC autólogas expandidas ex vivo proporcionan una alternativa prometedora para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.. Se necesitan más estudios clínicos que tengan en cuenta los resultados obtenidos de estudios de casos como los que aquí se presentan..
Introducción
En el siglo XXI, La esperanza de vida ha progresado rápidamente al igual que el número de enfermedades antes poco comunes que no reciben tratamiento.. Se sugieren terapias basadas en células madre para poder reparar y regenerar tejidos en enfermedades asociadas a la edad, cambio de estilo de vida y exposición ambiental, como enfermedades autoinmunes y accidentes cerebrovasculares. En particular, células madre mesenquimales (MSC) Se han aplicado para tratar estas enfermedades. [1–3]. Sin embargo, la falta de protocolos de cultivo optimizados para lograr un número suficiente de células, Cuestiones de seguridad relativas a las células expandidas ex vivo., La posible reducción de la potencia de las células madre derivadas de personas mayores y de pacientes con enfermedades autoinmunes ha puesto en duda las aplicaciones clínicas de las células madre autólogas en estos pacientes..
Para aplicar MSC derivadas de tejido adiposo autólogo humano (hAdMSC) en el entorno clínico, Desarrollamos un protocolo estandarizado para aislar y expandir en cultivo AdMSC a partir de cantidades mínimas de grasa in vitro., lograr un número de células suficiente para múltiples invenciones terapéuticas [4]. Las AdMSC ampliadas mantuvieron la potencia para una diferenciación efectiva independientemente de la edad del donante y el estado de la enfermedad. [5]. La estabilidad genética confirmada y la seguridad in vivo de hAdMSC expandidas ex vivo en modelos animales y pacientes [4] indican que las AdMSC de personas mayores son aplicables para terapia autóloga y son comparables a las derivadas de donantes jóvenes [5]. Además, Investigamos la capacidad de migración de hAdMSC y su localización in vivo en un modelo animal después de una infusión sistémica..
Las MSC incluyen una serie de células madre con una capacidad inherente de autorrenovación y potencial de diferenciación para linajes mesodérmicos y otros linajes embrionarios., incluyendo adipocitos, osteocitos, condrocitos, hepatocitos, neuronas, Células musculares y células epiteliales. [6–8], dependiendo del microambiente circundante. Una gran cantidad de evidencia demostró que las MSC comúnmente tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. [9–12]. Si bien las propiedades de diferenciación de MSC parecen depender de pistas microambientales in vivo, Los efectos inmunomoduladores parecen ser más bien intrínsecos y, por tanto, presentan una base atractiva para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias mediante infusión sistémica.. Además, Las propiedades intrínsecas de MSC demostraron la secreción de varios factores., Modulación del entorno local y activación de células progenitoras endógenas. [13, 14]. Por eso, La terapia MSC generó promesas terapéuticas para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide (REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES), esclerosis múltiple (EM), diabetes, infarto de miocardio, tiroditis y diferentes tipos de trastornos neurológicos, entre otros [15–23].
Varias vías de administración de MSC., incluyendo intravenoso (i.v.) [24], intraarterial [25] o intracerebral [26] fueron reportados por aplicación de células madre. De estas rutas, i.v.. Es una estrategia conveniente para administrar células y efectos terapéuticos al sitio de la lesión.. Las MSC inyectadas por vía intravenosa pueden quedar atrapadas transitoriamente en los pulmones, secuestrado en el bazo, y se eliminan predominantemente por vía renal. [27]. La acumulación inicial de MSC en los pulmones puede inducir la secreción de efectores antiinflamatorios secundarios [28].La reciente demostración de las propiedades de localización in vivo de las MSC y AdMSC derivadas de la médula ósea ha estimulado aún más la i.v.. aplicación de MSC para terapia [29]. En esta revisión, Describimos varios casos de aplicación de AdMSC autólogas en condiciones autoinmunes., incluida la pérdida auditiva autoinmune, EM, polimiotitis (P.M), dermatitis atópica (ANUNCIO) y RA. Sugerimos que múltiples infusiones de AdMSC pueden establecer la homeostasis inmune durante largos períodos de tiempo..
Fenotipo y potenciales de diferenciación de las MSC.
El Comité de Células Madre Tisulares y Mesenquimales de la Sociedad Internacional de Terapia Celular ha propuesto criterios mínimos para definir las MSC.. Estos son: 1) capacidad de adherencia plástica; 2) falta de marcadores hematopoyéticos, como CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD 19, o HLA-DR; 3) potencia de diferenciación mesodérmica tripotencial en osteoblastos, condrocitos, y adipocitos; y 4) capacidad inmunomoduladora [30]. Además de su capacidad de diferenciación mesodérmica, También se demostró que las MSC se diferencian in vitro en el linaje ectodérmico, como las neuronas., sino también en el linaje endodérmico como los miocitos y hepatocitos. [7, 31]. Las condiciones para la diferenciación de MSC injertadas in vivo podrían ser más complejas y estar reguladas por grupos microambientales de tejidos locales.. Por ejemplo, Las MSC injertadas en el corazón podrían diferenciarse en cardiomiocitos, células del músculo liso, y células endoteliales vasculares [32–34]. Además, a través de una serie de señales del tejido local, Se puede inducir a las MSC injertadas a secretar diversas citocinas que poseen funciones tróficas e inmunomoduladoras y, posteriormente, contribuyen a la reparación y regeneración del tejido. [11].
Fuentes de MSC
Las MSC se aislaron por primera vez como unidades formadoras de colonias de fibroblastos. (UFC-F) o células del estroma de la médula ósea (BMMSC) por Friedenstein y colegas [35]. Su nombre más común se basa en su propiedad de diferenciarse en una variedad de tejidos mesodérmicos, incluido el hueso., cartílago y grasa. Se encontraron MSC en varios órganos y tejidos., incluyendo grasa, periostio, membrana sinovial, líquido sinovial, músculo, dermis, dientes temporales, pericitos, hueso trabecular, almohadilla de grasa infrapatelar, cartílago articular, cordón umbilical y sangre del cordón umbilical [36, 37], y placenta [38].
Las BMMSC se han aplicado por primera vez con fines terapéuticos. [39, 40]. Sin embargo, La aspiración de MO del paciente es un procedimiento invasivo que produce sólo una pequeña cantidad de células. (acerca de 1-10 por 1 × 105 o 0.0001-0.01% de todas las células nucleadas de MO), requiriendo altas tasas de expansión [41]. Además, El potencial terapéutico de las BMMSC puede verse disminuido a medida que aumenta la edad del donante y se asocia con una disminución de la capacidad de diferenciación y una vitalidad reducida in vitro. [42]. En todo caso, para trasplante autólogo, Las BMMSC y AdMSC ampliadas se han aplicado de forma segura en numerosos estudios en humanos. [4, 39, 40].
Células madre mesenquimales adiposas
El tejido adiposo es una fuente atractiva de MSC para la terapia con células madre autólogas, porque el tejido adiposo se puede obtener fácilmente en cantidades suficientes mediante un procedimiento mínimamente invasivo [23, 43]. Además, Los tejidos adiposos contienen más MSC que la MO. (acerca de 100, 000 MSC por gramo de grasa) [44]. Además, Las potencias de diferenciación y inmunomodulación de las AdMSC son equivalentes a las de las BMMSC. [23].
Se ha informado in vivo de la eficacia de las AdMSC en el tratamiento de diversas enfermedades. [45]. Se informó que la administración local o sistémica de AdMSC tiene capacidad de reparación en el infarto de miocardio. [19] lesión hepática [24], daño cerebral inducido por hipoxia-isquemia [46], rinitis alérgica [47] y distrofia muscular [48]. Además, Las AdMSC son reguladoras inmunitarias y potencialmente adecuadas para tratar enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, incluida la EICH. [15], EM [16], enfermedad reumática [17, 18] y tiroditis [20].
Establecimiento de un procedimiento estándar de expansión de cultivo de hAdMSC para aplicaciones clínicas
Debido a la pequeña cantidad de MSC en los tejidos., Se requiere expansión ex vivo para generar las cantidades de células necesarias para lograr resultados terapéuticos con MSC mediante administración sistémica.. En el caso de BMMSC, sin embargo, La cultura a largo plazo altera la calidad de las MSC., incluyendo cambios morfológicos, expresión atenuada de marcadores de superficie específicos, capacidad proliferativa reducida, potencial de diferenciación [49–52], y actividad trófica [53].
Producir una cantidad suficiente de hAdMSC para la terapia con células madre, Se desarrollaron condiciones de cultivo optimizadas. [4], que permiten la proliferación de hAdMSC a partir de cantidades mínimas de grasa, ya que rara vez se pueden obtener grandes cantidades de grasa de pacientes que padecen enfermedades incurables.. El uso de un cánular especial maximiza la tasa de supervivencia de las células madre en los tejidos grasos y un 3 tasa veces mayor de unión temprana posterior de células madre en comparación con otros dispositivos. La colección de células desarrollada., El protocolo de cultivo y expansión requiere menos de 5 g de grasa para obtener más de 109 células (después 3 pasajes). Mejorar la proliferación y diferenciación de AdMSC., probamos más de 15 medios de cultivo disponibles comercialmente y finalmente desarrolló los medios de cultivo hAdMSC, nombrado como RCME (Medios adjuntos de MSC) y RKCM (Medios de proliferación de MSC) [4]. Estos medios proporcionan una alta viabilidad., tiempos de duplicación más cortos y morfología mantenida y potencia mejorada.
las caracteristicas, estabilidad, toxicidad, y la tumorigenicidad de las hAdMSC expandidas en cultivo se determinaron en animales y en estudios en humanos [4]. Con respecto a la seguridad de las células madre cultivadas in vitro, estabilidad genética y consistencia en el plano morfológico., inmunofenotípico, y características de diferenciación, así como la toxicidad y la tumorigenicidad deben verificarse. Demostramos que las hAdMSC cultivadas mostraron el inmunofenotipo típico y la capacidad de diferenciación de las MSC. [4]; las células expresaron marcadores MSC CD90, CD105, CD44 y CD29, pero no expresó marcadores hematopoyéticos o endoteliales (CD31, CD34 y CD45) y diferenciado a adipogénico, osteogénico, neurogénico, Linajes miogénicos y condrogénicos in vitro.. Las hAdMSC expandidas en cultivo fueron genéticamente estables durante al menos 12 pasajes determinados por el cariotipo y el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) ensayos.
Las células suspendidas en solución salina fisiológica mantuvieron sus propiedades de MSC, Viabilidad y potencia en condiciones de almacenamiento en frío. (2 a 8°C) por al menos 72 h, un período de tiempo crítico para el envío de células madre a la clínica. Sin embargo, Notamos que la vibración física durante el envío podría afectar negativamente la viabilidad celular.. No hay evidencia de bacterias., hongos, o se observó contaminación por micoplasma en las células analizadas antes del envío y se evaluó la viabilidad celular mediante exclusión con azul tripán. > 95% antes del trasplante de células.
Seguridad in vivo de hAdMSC expandidas
Para probar la toxicidad de hAdMSC, Se inyectaron por vía intravenosa diferentes dosis de células en personas con inmunodeficiencia combinada grave. (SCID) ratones, y se observaron ratones 13 semanas. Incluso con la dosis celular más alta (2.5 × 108 células/kg de peso corporal), los ratones no mostraron signos de malestar. Aunque la seguridad de i.v.. Se ha confirmado la inyección de cultivos expandidos de MSC autólogas y alogénicas en pacientes [54] en numerosos estudios clínicos en humanos, incluida la osteogénesis imperfecta [55], leucodistrofia metacromática [56], infarto agudo de miocardio [57] y EICH [58], Hubo algunos informes que presentan que las MSC pueden inducir sarcoma. [59] o facilitar el crecimiento de tumores [60]. Para probar la tumorigenicidad de hAdMSC, Realizamos una prueba de tumorigenicidad en ratones Balb/c-nude para 26 semanas. Incluso con la dosis celular más alta (2 × 108 MSC/kg, inyección subcutánea), no se encontró evidencia de desarrollo tumoral. La seguridad de las hAdMSC se investigó más a fondo en un ensayo clínico de fase I en humanos, sin eventos adversos graves después de la vía i.v.. administración de 4 × 108 hAdMSC dentro de un período de observación de 12 semanas [4]. Los eventos adversos menores encontrados son comunes en pacientes con lesión de la médula espinal y desaparecieron espontáneamente o se aliviaron con medicamentos.. Un caso idiopático de hipertiroidismo asintomático que no requirió tratamiento médico se mantuvo durante el seguimiento.. Basado en estos estudios, Concluimos que la administración sistémica de hAdMSC es segura y no induce el desarrollo de tumores.. En línea con estos datos, Vilalta et al. [61] informó que las hAdMSC implantadas en ratones tendían a mantener un estado estable, y no se formaron anomalías cromosómicas ni tumores detectables durante el 8 meses de residencia en los tejidos del huésped. Notablemente, el desarrollo de sarcoma en el estudio de Tolar et al se debió a MSC expandidas en cultivo citogenéticamente anormales [59]. Además, Izadpanah et al.. [62] demostró que el cultivo a largo plazo de MSC más allá del paso 20 puede resultar en su transformación en células malignas. Estos resultados indican que es esencial controlar la estabilidad genética de las células en cultivo expandido..
Comparación de la diferenciación de células neurales de hAdMSC derivadas de donantes jóvenes y viejos
Porque muchas enfermedades candidatas a la terapia con células madre son enfermedades degenerativas asociadas a la edad., Las células madre obtenidas de personas mayores para uso autólogo deben poseer potencia para tener efectos terapéuticos.. En términos de BMMSC, Ha habido resultados controvertidos sobre los efectos del envejecimiento.. Uso de BMMSC humanos de juveniles y adultos sembrados en andamios tridimensionales, Mendes et al. [63] han demostrado que la formación ósea real disminuyó significativamente a medida que aumentaba la edad del paciente. Huibregtse et al.. [64] demostró que se observó una reducción general en la eficiencia de formación de colonias en BMMSC de conejo derivadas de animales más viejos. Bergman et al. [65] demostró que se observaron diferencias en las tasas de proliferación basal entre BMMSC jóvenes y viejos aislados de ratones, mientras que la producción de marcadores tempranos de diferenciación osteoblástica in vitro fue equivalente. Stenderup et al.. [42] han demostrado que las BMMSC humanas aisladas de donantes mayores tienen una esperanza de vida menor y una tasa de duplicación de la población, mientras que ambas BMMSC formaron cantidades similares de hueso tanto in vitro como in vivo [51].
Las MSC derivadas de tejido adiposo parecen no sufrir el mismo patrón de senescencia que las BMMSC [66, 67]. Cuando las hAdMSC se derivaron de personas mayores (significar 71.4 años) y donantes jóvenes (significar 36.4 años), las células de ambos grupos de edad mostraron una proliferación similar, Diferenciación osteogénica y patrones de marcadores de senescencia., mientras que BMMSC de las mismas cohortes mostró una proliferación reducida, Disminución de la diferenciación y aumento de la senescencia. [66]. En concordancia con estos hallazgos están los datos de AdMSC murinos derivados de ratones SAMP6 osteoporóticos seniles., que mostró el mantenimiento de la longitud de los telómeros, Actividad telomerasa y diferenciación osteogénica. [67]. Para determinar la potencia de las hAdMSC aisladas de donantes de treinta años, cuarenta y cincuenta, Se investigó su potencial de proliferación y diferenciación en las células neurales. [5]. Se demostró que el número de células, viabilidad, La morfología y el potencial de diferenciación neuronal no fueron diferentes entre hAdMSC de diferente edad y pasaje.. Los resultados sugieren que las células madre autólogas derivadas del tejido adiposo de personas de edad avanzada pueden aplicarse para la terapia con células madre de enfermedades neuronales dependientes de la edad con la misma calidad y capacidad de las células madre que las células madre derivadas de pacientes más jóvenes..
Distribución, Potencial de migración y localización de MSC trasplantadas después de la inyección intravenosa.
Distribución de MSC después de i.v.. inyección
Después de i.v.. entrega, Las MSC generalmente se encuentran en frecuencias bajas o muy bajas en la mayoría de los órganos diana., como lo muestra la histología, reacción en cadena de la polimerasa o por inmunohistoquímica [68–70]. Deak et al.. [71] realizó evaluaciones cinéticas sistemáticas en modelos sin lesiones utilizando MSC murinas transfectadas con proteína fluorescente verde mejorada. Ellos demostraron que 24 hora después de la aplicación de MSC, Los órganos positivos con mayor frecuencia fueron los pulmones., hígado, riñón, piel, e intestino entre los tejidos investigados. en babuinos, Devine et al. [69] demostró que se observaba una alta concentración de ADN específico del trasplante en los tejidos gastrointestinales. También demostraron que el riñón, pulmón, hígado, timo, y la piel tienen cantidades relativamente altas de equivalentes de ADN. En base a sus estudios, Se estimaron los niveles de injerto en estos tejidos., que van desde 0.1 a 2.7%, con resultados similares con células autólogas y alogénicas [69]. Después de la administración sistémica, Lee y otros. [28] encontró 80% de las MSC infundidas en los pulmones de ratones 15 min después de la infusión, mientras que después 4 días la señal específica para la presencia de MSC humanas disminuyó a 0.01%. De importancia, Los estudios clínicos con MSC humanas administradas sistémicamente no indujeron síntomas significativos de intolerancia en los sistemas pulmonar o circulatorio., mientras que las MSC murinas mostraron un comportamiento algo diferente. Deak et al.. [72] han demostrado en un modelo de transfusión de MSC murinas singénicas C57BL/6, que a diferencia de las MSC humanas, Las MSC murinas se alojan en los pulmones y pueden obstruirse en los pulmones..
Potencial de migración y retorno de las MSC después de la vía i.v.. inyección
Varios estudios in vivo han demostrado que las MSC infundidas sistémicamente podrían migrar a zonas lesionadas., inflaman los tejidos y ejercen efectos terapéuticos. [73, 74]. Las BMMSC administradas por vía intravenosa a ratas después de un infarto de miocardio se localizan en la región del infarto y mejoran la función ventricular, mientras que las MSC administradas a ratas no infartadas se localizan en la MO [75]. La irradiación localizada del abdomen mejora significativamente la localización de MSC específicamente en tejidos lesionados por radiación en ratones [76]. Un estudio reciente demostró las propiedades de localización de i.v.. administró hAdMSC en áreas dañadas por células en un modelo animal de rinitis alérgica [47]. Nosotros evaluamos en el cerebro la distribución relativa de órganos de las hAdMSC marcadas con fluorescencia, médula espinal, bazo, timo, riñón, hígado, pulmón, y corazón después de i.v.. inyección en ratas con lesión de la médula espinal mediante microscopía de fluorescencia y PCR de Alu específica para humanos. En la región lesionada de la médula espinal., un porcentaje relativamente alto de AdMSC (13%) fue encontrado, mientras que la mayoría de las células permanecieron en el bazo (40%) y timo (21%) [datos no mostrados].
Numerosos estudios demostraron la participación de quimiocinas o factores de crecimiento en el tráfico de MSC a la región de la lesión.. Las interacciones del factor 1α derivado de células estromales. (SDF-1α)- y tipo de receptor de quimiocina C-X-C 4 (CXCR4) medió el tráfico de BMMSC trasplantadas en un modelo de rata de lesión del nervio hipogloso izquierdo. Además, Las BMMSC fueron atraídas por quimiocinas que se presentan en los sobrenadantes de cultivos primarios de islotes pancreáticos humanos in vitro e in vivo.[77]. Cuando comparamos factores solubles mediante ensayo de migración in vitro, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)-AB y factor de crecimiento transformante-ß1 (TGF-β1) fueron más potentes para la actividad migratoria de hAdMSC [78]. hAdMSC preestimuladas con factor de necrosis tumoral (TNF-α) mostró la mayor actividad migratoria. Cuando se analiza mediante citometría de flujo y reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, hAdMSC expresó el tipo de receptor de quimiocina CC 1 (CCR1), CCR7, Tipo de receptor de quimiocina C-X-C 4 (CXCR4), CXCR5, CXCR6, EGFR (receptor de EGF), FGFR1 (receptor de FGF 1), TGFBR2 (receptor de TGF 2), TNFRSF1A (receptor de TNF 1), PDGFRA (Receptor A de PDGF) y PDGFRB (Receptor B del PDGF) a niveles de proteínas y ARNm. Este estudio indica que la migración de hAdMSC está controlada por varios factores de crecimiento o quimiocinas.. Por eso, La modulación de la capacidad de localización de hAdMSC in vivo podría estimular su migración a sitios lesionados después de la vía intravenosa.. administración, y así mejorar su potencial terapéutico.
Inmunomodulación y efectos antiinflamatorios de las MSC.
Varias características pueden desempeñar un papel en la capacidad de regulación inmune y los efectos antiinflamatorios de las MSC: 1) Las MSC tienen baja inmunogenicidad debido a los bajos niveles de expresión del complejo mayor de histocompatibilidad I (MHC-I) y sin expresión de moléculas MHC-II y moléculas coestimuladoras, incluida B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), o CD40 [79], (2) Las MSC secretan factores solubles como la interleucina. (Illinois)-6 y factor estimulante de colonias de macrófagos [80] y suprimir la activación y proliferación de los linfocitos T y B, e interfiere con la diferenciación, Maduración y función de las células dendríticas., (3) Las MSC liberan moléculas antiinflamatorias y antiapoptóticas y, por lo tanto, pueden proteger los tejidos dañados. [79, 81].
Debido a estas propiedades, El trasplante de MSC se ha utilizado para el tratamiento de la EICH, y varias enfermedades autoinmunes, incluyendo tiroditis autoinmune [20], REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES [17, 18] y EM [16] e implicado en el alotrasplante de células madre. La infusión sistémica de AdMSC controló la EICH letal en ratones trasplantados con injertos de células madre hematopoyéticas haploidénticas cuando las MSC se inyectaron poco después del trasplante [15] aunque los estudios clínicos en curso con BMMSC alogénicos no tuvieron éxito. Se informó la eficacia terapéutica de las BMMSC en el modelo animal de EM [16]. En esta encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) modelo, i.v.. La infusión de MSC disminuyó los síntomas clínicos cuando las MSC se inyectaron antes o al inicio de la enfermedad.. En una artritis experimental inducida por colágeno (CIA) estudiar, una única inyección intraperitoneal de BMMSC evitó la aparición de artritis grave, y se asoció con una disminución en los niveles séricos de citoquinas proinflamatorias [18]. Se ha demostrado que las AdMSC humanas mejoran la tiroiditis autoinmune experimental mediante la regulación negativa de las citocinas Th1. [20]. La infusión sistémica de hAdMSC evitó la infiltración de linfocitos en las glándulas tiroides, Disminuyó la producción de citocinas proinflamatorias y mejoró el equilibrio Th1/Th2. [20]. Las MSC suprimieron la proliferación de células T y la producción de citocinas en respuesta al aloantígeno y al antígeno inespecífico, y prolongar la supervivencia del injerto de piel in vivo [82]. Además, Las MSC inhiben la función de las células B [83], células asesinas naturales [84] y células dendríticas [85]. La función inmunomoduladora de las MSC estuvo mediada tanto por factores solubles [86], y por interacciones directas de célula a célula. [87].
Es controvertido y no se ha abordado clínicamente si las MSC derivadas de pacientes con enfermedades autoinmunes tendrán funciones terapéuticas después del autotrasplante en una situación clínica. [88]. Papadaki et al.. [89] demostró que, si bien se encontró que las BMMSC aisladas de pacientes con AR tenían una capacidad alterada para apoyar la hematopoyesis, Las BMMSC aisladas de pacientes con EM mostraron una capacidad normal [89, 90]. Otros datos demostraron que las BMMSC derivadas de pacientes con AR, EM, LES autoinmune, esclerosis sistémica (SSc) y el síndrome de Sjogren conservaron sus capacidades inmunomoduladoras in vitro [91, 92].
Aplicación clínica de MSC en enfermedades autoinmunes.
Dada su seguridad in vivo confirmada y el fundamento de que las MSC poseen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias, Los tratamientos de uso compasivo para enfermedades autoinmunes se iniciaron en pacientes después de que se agotaron otras opciones de tratamiento.. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado para el tratamiento.. Aquí, Describimos el tratamiento de AdMSC en la pérdida auditiva autoinmune. (AIED), EM, P.M, EA y AR. Detalles sobre la enfermedad del paciente y su historial de tratamiento., El estado de la enfermedad y los tratamientos se proporcionan en la tabla. 1 y archivo adicional 1; Informes de casos, Tabla S1 y Figura S1. En la tabla se muestran puntuaciones clínicas adicionales para la EA antes y después del tratamiento. 2. El análisis de los pacientes se basó principalmente en parámetros clínicos.. En algunos casos, También se midieron parámetros inmunológicos y del estado sanguíneo. (casos 3, 4, 5, 8, 9, 10); todos los casos mostraron una disminución de las respuestas inflamatorias y del recuento de eosinófilos..
Mesa 1 Resumen de los tratamientos con hAdMSC de 10 pacientes con diferentes enfermedades autoinmunes asociadas.
Mesa 2 Resultados de puntuación de pacientes con EA.
Para todos los tratamientos, 5 Se recogieron g de tejido graso mediante liposucción., transferido inmediatamente a las instalaciones de GMP y al Centro de Investigación de Células Madre de RNL BIO y expandido en cultivo para 3 pasajes que utilizan el protocolo estándar para obtener AdMSC [4]. Los pacientes recibieron entre 1 y 6 i.v.. infusiones de 200 millones de AdMSC suspendidas en solución salina fisiológica (cada 100 millones de células/100 ml) en diferentes intervalos (ver tabla 1 y archivo adicional 1; Informes de casos). Dos pacientes recibieron intratecal adicional (paciente con EM) e intraarticular (paciente con AR) inyecciones de células (Mesa 1 y archivo adicional 1; Informes de casos y tabla S1).
Conclusiones
La AdMSC humana se puede aislar de pequeñas cantidades de tejido adiposo, expandido eficientemente para lograr más de 109 células después 3 a 4 pasajes independientes de la edad del donante y el estado de la enfermedad. La potencia sostenida y la estabilidad genética de las células hacen del tejido adiposo una fuente muy atractiva de células multipotentes.. Su función inmunomoduladora, Los patrones migratorios y de localización, así como ensayos clínicos previos, sugieren que estas células son eficaces para el tratamiento de varias clases de enfermedades autoinmunes y su aplicación es segura.. Aquí, Demostramos efectos terapéuticos considerables de AdMSC autólogas expandidas en cultivo en una variedad de enfermedades autoinmunes en el marco de una aplicación de uso compasivo éticamente justificada para pacientes con opciones terapéuticas agotadas.. Múltiples infusiones intravenosas de células dieron como resultado un beneficio clínico en todos los pacientes tratados durante el período de seguimiento.. No se observaron eventos adversos.. Los datos proporcionan la primera evidencia de beneficio clínico en enfermedades autoinmunes, Aún se necesita un mayor escrutinio en ensayos clínicos controlados con un número suficiente de pacientes para sacar una conclusión definitiva sobre la eficacia terapéutica y el beneficio a largo plazo.. En tono rimbombante, los datos muestran que la infusión múltiple de AdMSC de hasta 1 × 109 células en un periodo inferior a un mes es seguro, corroborar datos de ensayos clínicos y preclínicos utilizando BMMSC y AdMSC. Además, dentro de este pequeño tamaño de muestra, no hay evidencia de eficacia dependiente de la edad del donante, o se encontró una tasa de expansión celular in vitro dependiente de la edad. La aplicación de células madre autólogas que se describe aquí se basa en el estado actual de la técnica y proporciona una perspectiva de los tratamientos para pacientes que padecen una variedad de enfermedades autoinmunes incurables sin opciones de tratamiento restantes..
Si bien aquí se muestra que la tecnología para el tratamiento de enfermedades autoinmunes utilizando AdMSC autólogas está implementada y las expectativas derivadas de los estudios preclínicos pueden confirmarse., Todavía hay una comprensión limitada de los modos de acción.. En conclusión, La infusión sistémica de células madre autólogas que se describe aquí es prometedora para un mejor tratamiento de un amplio espectro de enfermedades autoinmunes., independiente de la edad del paciente.
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