Última actualización: Agosto 17, 2026
Células madre mesenquimales en la regeneración cardiovascular: Direcciones de investigación emergentes y aplicaciones clínicas
Marcin Majka Maciej Sułkowski Bogna Badyra Piotr Musiałek
https://doi.org/10.1002/sctm.16-0484
Los datos experimentales y clínicos iniciales sugieren que, debido a varias propiedades únicas, células madre mesenquimales (MSC) puede ser más eficaz que otros tipos de células para enfermedades que son difíciles de tratar o intratables. Debido a su facilidad de aislamiento y cultivo, así como a sus capacidades secretoras e inmunomoduladoras., Las MSC son la opción más prometedora en el campo de las terapias celulares. Aunque las MSC de diversas fuentes comparten varias características comunes, También exhiben varias diferencias importantes.. Estas variaciones pueden reflejar, en parte, Propiedades regionales específicas de los nichos de donde se originan las células.. Además, Las características morfológicas y funcionales de las MSC son susceptibles a variaciones entre los protocolos de aislamiento y las condiciones de cultivo celular.. Estas observaciones sugieren que será necesaria una preparación cuidadosa de los protocolos de fabricación para el uso más eficiente de las MSC en futuros ensayos clínicos.. Un infarto de miocardio humano típico implica la pérdida de aproximadamente 1 mil millones de cardiomiocitos y entre 2 y 3 mil millones de otros (principalmente endotelial) células miocárdicas, principal (a pesar de la terapia médica maximizada) a un impacto negativo significativo en la duración y la calidad de vida. A pesar de más de una década de intensa investigación, busca lo “mejor” (seguro y de máxima eficacia) Continúa el tipo de célula que impulsa la regeneración del miocardio. En esta revisión, Resumimos información sobre las características más importantes de las MSC y descubrimientos recientes en el campo de la investigación de las MSC., y describir datos actuales de estudios preclínicos y clínicos iniciales sobre el uso de MSC en la regeneración cardiovascular. Medicina traslacional de células madre 2017;6:1859–1867
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Declaración de importancia
Esta revisión concisa analiza las aplicaciones presentes y futuras de las células madre mesenquimales. (MSC) en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Resume los ensayos clínicos y preclínicos realizados en esta área con fuerte énfasis en los mecanismos de acción de las MSC.. Su principal impacto radica en un resumen completo de los estudios en curso y terminados..
Introducción
Enfermedades cardiovasculares (CVD) son la primera causa de muerte en el mundo 1. Las ECV afectan no sólo a las personas mayores sino también a las personas de mediana edad que se encuentran en el punto máximo de sus capacidades laborales y sociales.; por eso, Las ECV son un enorme problema médico y económico en la sociedad.
Las últimas décadas han sido testigos de enormes avances en terapias farmacológicas y endovasculares., así como en técnicas quirúrgicas, y hoy, Se está dirigiendo una gran cantidad de esfuerzos hacia la prevención de enfermedades cardíacas. 1. Sin embargo, Las ECV siguen siendo una carga crónica y progresiva en una proporción significativa de pacientes, que conduce a insuficiencia cardíaca que requiere trasplante de corazón o soporte ventricular izquierdo permanente 1.
Entre las terapias experimentales del futuro, artificial (mecánico) reemplazo de corazón 2 y enfoques regenerativos cardíacos (incluyendo corazones biológicos) siguen siendo los más prometedores. Hoy, Las células madre son un foco importante en las estrategias terapéuticas regenerativas..
Descubierto en 1970 [3], células madre mesenquimales (MSC) Poseen varias características específicas que los convierten en candidatos importantes para futuras terapias cardíacas regenerativas.. Hoy, La Sociedad Internacional de Terapia Celular define las MSC como autorrenovables, Células multipotentes que exhiben adherencia plástica en condiciones de cultivo estándar y expresan CD73 y CD90 pero no CD45., CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19, o marcadores de superficie HLA-DR, con capacidad de diferenciación multilinaje in vitro 4. Las MSC también se conocen como células madre estromales mesenquimales., células progenitoras adultas multipotentes, células de señalización medicinales, y células progenitoras mesenquimales (MPC); sin embargo, Las MPC también se clasifican ocasionalmente como una población separada de células. 5.
Entre las fuentes de MSC, médula ósea 3 y tejido adiposo 6 han sido los más estudiados hasta la fecha. Sin embargo, Las MSC también se encuentran en la sangre del cordón umbilical. 7, pulpa dental 8, líquido sinovial 9, liquido amniótico 10, y orina 11. Cordón umbilical Gelatina de Wharton (W.J.)Las MSC derivadas recientemente han estado ganando atención significativa., debido a algunas de sus propiedades únicas y su viabilidad de uso como fuente “ilimitada” y disponible en el mercado de células regenerativas 12, 13.
Aunque las MSC de diversas fuentes comparten varias características, también presentan varias diferencias. Estas variaciones en las poblaciones de MSC pueden reflejar propiedades regionales particulares de los nichos de los que se originan.. Las características de las MSC también son susceptibles a variaciones en las condiciones de cultivo celular y los protocolos de aislamiento. 14-16.
Propiedades de las MSC derivadas de la médula ósea (BM‐MSC), tejido adiposo (AT-MSC) y WJ (WJ-MSC) varían en diferentes condiciones de cultivo y durante la diferenciación 15-17. Por ejemplo, Las WJ-MSC expresan el mayor potencial proliferativo independientemente de las condiciones del cultivo celular 18, 19. AT-MSC y BM-MSC, pero no WJ-MSC, cultivados en presencia de suero producen grandes cantidades de componentes de la matriz extracelular. Sólo las AT-MSC son capaces de producir colágeno. (I, II, y III). Independientemente de las condiciones del cultivo celular., Las BM‐MSC conservan altas características proangiogénicas 15-17. Otros estudios han demostrado que las BM‐MSC son las células más inmunosupresoras.. Estas observaciones sugieren que las propiedades de las MSC dependen en gran medida de la fuente celular y las condiciones de cultivo. 18, 20, 21 y podría sugerir el uso más eficiente de varios tipos de MSC en futuros ensayos clínicos..
Esta revisión tiene como objetivo presentar información concisa sobre descubrimientos recientes y el uso clínico de las MSC en el campo de la investigación cardiovascular..
Funciones de las MSC en la terapia cardiovascular
Diferenciación directa: No es el mecanismo principal de las MSC’ Acción
El corazón es una bomba construida a partir de un esqueleto de matriz extracelular poblado de células., aproximadamente 30% de los cuales son cardiomiocitos y 70% de las cuales son células endoteliales 22. Las MSC tienen el potencial de diferenciarse en varios tipos de células., incluyendo cardiomiocitos 23, 24. Las células similares a MSC se pueden encontrar en nichos adventiciales perivasculares 25; además, Estas células pueden diferenciarse epigenéticamente in vitro en precursores cardiovasculares. 26. Algunos autores han sugerido un potencial de diferenciación aún más amplio de las MSC tanto in vitro como en células neurales y gliales., miocitos esqueléticos, hepatocitos, y células endoteliales 27, e in vivo, porque los nuevos cardiomiocitos 28, células del músculo liso vascular, y se han encontrado células endoteliales en los sitios de inyecciones de MSC 29. Estos estudios y otras investigaciones 30 han demostrado que las MSC contribuyen a la neovasculogénesis a través de la formación de vasos grandes y pequeños independientemente de la nueva generación de músculo.. Aunque las MSC son capaces de diferenciarse en diferentes tipos de células, incluyendo cardiomiocitos y células endoteliales, Probablemente este no sea su principal mecanismo de acción en la regeneración cardiovascular. 29.
Retención cardíaca versus injerto de MSC
La administración eficaz y la retención mejorada de células regenerativas son fundamentales para producir un efecto terapéutico significativo. 31-35 porque si las células no llegan a la zona objetivo en primer lugar, no tienen posibilidad de ejercer ningún efecto. Otra cuestión fundamental es el injerto a largo plazo de las células terapéuticas.. Esto último puede ser, hasta cierto punto, evaluado en modelos animales 36 pero aún no de forma sistemática en humanos debido a limitaciones técnicas y de seguridad y limitaciones específicas de la etiqueta, como cualquier posible efecto tóxico en la célula. 37 y/o excreción del marcador de la célula terapéutica (eso es, en la mayoría de los casos, dependiente del tiempo) y puede proporcionar una señal falsa de la presencia celular (celular vs. presencia de etiqueta) 38.
La tasa de injerto de MSC parece ser bastante baja 28. Este fenómeno contradice muchas observaciones preclínicas y clínicas en las que se destacan los sólidos efectos beneficiosos del trasplante de MSC., como una disminución de la fibrosis, la estimulación de la angiogénesis, y la restauración de la función contráctil, han sido observados. Usando una técnica de entrega mejorada, Nuestro grupo ha logrado recientemente una tasa de retención alta y reproducible. (≈30%) de WJ‐MSC marcadas con 99Tc en la zona periinfarto en humanos después de un infarto de miocardio reciente 39.
Entre los mecanismos de acción clave de las MSC, secreción paracrina 40-43 e interacciones célula-célula 44-46 parecen ser los más importantes. Con estos mecanismos, La administración repetida de células terapéuticas puede ser mucho más relevante para el efecto terapéutico que centrarse en el injerto a largo plazo..
La secreción de diversos compuestos es una característica única de las MSC
Las MSC secretan varias citocinas., incluyendo señales de proliferación y diferenciación de células hematopoyéticas como la interleucina-6, tirosina quinasa tipo fms 3 ligando, Factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos. 47, 48. Son capaces de inducir cardioprotección mediante la inhibición de la apoptosis de los cardiomiocitos alrededor del área de administración mediante la secreción de factores antiapoptóticos y angiogénicos., como la proteína secretada relacionada con el frizzled 2, que modula la vía de señalización Wnt 41, y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que estimula la angiogénesis 40. La secreción de moléculas proangiogénicas es crucial para la neovasculogénesis en corazones infartados, porque las MSC que carecen de VEGF son menos efectivas 40.
En tono rimbombante, más allá de la producción de citocinas, Las MSC secretan metaloproteinasas que reorganizan la matriz extracelular en el tejido cicatricial. 49. La remodelación inversa del tejido cicatricial y los efectos antifibróticos en el tejido miocárdico necrótico son necesarios para la regeneración y restauración funcional de los corazones infartados.. Además, Las MSC también estimulan directamente la proliferación y diferenciación de células madre cardíacas endógenas. (CSC) 50, contribuyendo así a la regeneración muscular.
Curiosamente, Las citocinas solubles y los factores de remodelación no son los únicos agentes secretados por los SQM.. Los exosomas son pequeñas vesículas extracelulares que pueden contener microARN e inducir efectos biológicos., incluso en lugares distantes. Se ha demostrado que las MSC secretan exosomas que disminuyen el tamaño del infarto en un modelo de ratón de lesión por isquemia/reperfusión miocárdica. 43.
Inmunomodulación: Un atributo clave del potencial regenerativo de MSC
Tanto la inmunidad innata como la adaptativa coordinan eventos distintos y mutuamente no excluyentes que rigen la reparación cardíaca.. Eliminación de los restos celulares., Crecimiento compensatorio del tejido cardíaco restante., Activación de células precursoras residentes o circulantes., modificaciones cuantitativas y cualitativas de la red vascular, La formación de una cicatriz fibrótica y la respuesta inflamatoria guían el proceso regenerativo después de un daño cardíaco. 51.
La característica más notable de las MSC es su expresión moderada de HLA clase I y su falta de expresión de HLA clase II., resultando así en su inmunoprivilegio 4. En muchos ensayos clínicos se ha descubierto que las MSC no desencadenan reacciones inmunológicas durante el tiempo 12 meses postrasplante 52. En contraste, se sabe que tienen propiedades inmunosupresoras, Por ejemplo, promoviendo la maduración de monocitos hacia macrófagos antiinflamatorios de tipo M2 y produciendo mediadores solubles como el factor de crecimiento transformante β1, factor de crecimiento de hepatocitos, prostaglandina E2, indoleamina 2,3-dioxigenasa, hemo oxigenasa-1, HLA-G5 soluble, e interleucina antiinflamatoria 10 [53]. Las MSC también detienen la maduración de células B y dendríticas, regular negativamente los receptores activadores de las células asesinas naturales, suprime la proliferación tanto de células T colaboradoras como de células T citotóxicas, e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias por parte de las células T 54. Por sus propiedades inmunomoduladoras., Las MSC se utilizan para tratar la enfermedad de injerto contra huésped 55 y puede resolver la inflamación en corazones infartados.
Comunicación directa de MSC con células objetivo
Las MSC también interactúan con otras células directamente a través de contactos entre células que implican uniones en hendidura. 46 y nanotubos de tunelización. Por ejemplo, Las MSC pueden transferir mitocondrias a través de nanotubos 45, logrando así cardioprotección mediante rescate de la cadena respiratoria en miocitos.
A través de comunicación directa e indirecta con células en sitios lesionados., Las MSC reclutan otras células madre para facilitar la regeneración del tejido lesionado. Un ejemplo de tales interacciones es el eje SDF-1α/CXCR4., que regula la localización de las células madre hematopoyéticas en el miocardio lesionado 56. Además, Los cardiomiocitos pueden volver a entrar en el ciclo celular después del tratamiento con algunas citocinas secretadas por las MSC. (P.EJ., TGFβ). Estas observaciones sugieren que las MSC pueden desencadenar la reparación del tejido lesionado.. Estas características intrínsecas de las MSC las convierten en candidatas ideales para la terapia cardíaca regenerativa.. Cifra 1 resume los mecanismos biológicos de acción de las MSC.
Cifra 1
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Mecanismos de acción de las células madre mesenquimales en enfermedades cardiovasculares.. Abreviatura: EICH, enfermedad injerto contra huésped. Fuente: Arte Médico Servier, modificado.
Estudios cardiovasculares preclínicos que involucran MSC
La mayoría de los mecanismos celulares mencionados anteriormente a través de los cuales las MSC actúan en las ECV se identificaron originalmente en estudios con animales.. El potencial de las MSC para diferenciarse en cardiomiocitos e injertarse en el miocardio se ha demostrado en experimentos pioneros en ratones. 28, que han revelado expresión de desmina, cadena pesada de β-miosina, α-actina, troponina T cardiaca, y fosfolambán, así como la organización sarcomérica de las proteínas contráctiles., en los ventrículos izquierdos de ratones inyectados con BM-MSC humanas. Ese y otro estudio en animales. 57 han demostrado que los efectos beneficiosos después de la inyección de MSC superan los atribuibles a la simple diferenciación y el injerto de MSC. Por sus propiedades inmunosupresoras, Se ha descubierto que las MSC mejoran las afecciones relacionadas con trastornos cardíacos no isquémicos al resolver la inflamación y mejorar la función cardíaca mediante acciones paracrinas en un modelo de miocarditis aguda en ratas. 58.
Se ha descubierto que la inyección percutánea de MSC alogénicas en corazones de cerdos infartados produce un injerto a largo plazo., mejora en la fracción de eyección, disminución de la formación de tejido cicatricial, y beneficios para la función cardíaca general. Además, Se ha descubierto que este procedimiento es seguro y produce efectos de inmunoprivilegio en las células trasplantadas., porque no son rechazados por los receptores alogénicos 59. Los efectos beneficiosos de las MSC no se limitan a modelos animales de infarto de miocardio agudo y/o subagudo.. También se han observado resultados prometedores en un modelo crónico de cardiopatía isquémica en perros en el que se ha descubierto que las MSC pueden diferenciarse en células de músculo liso y células endoteliales., causando así un aumento de la vascularización y mejorando la función cardíaca 60. Las MSC autólogas también se han administrado de forma segura en un modelo crónico de miocardiopatía inducida por isquemia-reperfusión en cerdos., resultando así en una remodelación inversa estructural y funcional. 61.
Los modelos de animales grandes, como los cerdos, son mejores para cerrar la brecha entre la investigación básica y la aplicación clínica porque su tamaño, La anatomía y la fisiología son similares a las de los humanos.. Estos modelos ayudan no solo a seleccionar la cantidad óptima de células trasplantadas y el momento del trasplante, sino también a establecer el mejor método. (transendocárdico vs. intracoronario vs. intravenoso) para entregar y obtener imágenes de MSC trasplantadas 62. Aunque los resultados de los estudios preclínicos son muy prometedores, mostrando mejoría en una amplia gama de funciones cardíacas: aumento de la fracción de eyección, disminución del tejido cicatricial, remodelación invertida, contractilidad mejorada, perfusión cardíaca aumentada, y aumento de la densidad de los vasos sanguíneos 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64—aún es necesaria la evaluación a largo plazo de la seguridad y eficacia de las MSC.
Traducción del potencial regenerativo de MSC en ensayos clínicos cardiovasculares
Las consideraciones fundamentales en las aplicaciones clínicas de las terapias celulares para estimular la reparación y regeneración del miocardio son la seguridad absoluta y la eficacia clínica maximizada.. Un infarto de miocardio humano típico implica la pérdida de aproximadamente 1 mil millones de cardiomiocitos y entre 2 y 3 mil millones de otros (principalmente endotelial) células miocárdicas 65, principal (a pesar de la terapia médica maximizada) a un impacto negativo significativo en la duración y la calidad de vida 1, A nivel de laboratorio, La maximización de la seguridad clínica implica la evaluación de la estabilidad cromosómica. 66. La maximización del potencial celular para la capacidad regenerativa implica la identificación o elección del tipo de célula., potencial pretratamiento celular, y el método de entrega para garantizar una alta aceptación en la zona objetivo.
Efecto del trasplante de MSC en el infarto agudo de miocardio
En ensayos centrados en la aplicación de MSC en el infarto de miocardio agudo/subagudo, Las BM‐MSC se han utilizado habitualmente (Mesa 1). En un estudio pionero, el corto plazo (6 meses) Se ha analizado la seguridad de las inyecciones intravenosas de MSC alogénicas.. No se observó arritmogenicidad ni tumorigenicidad., y las puntuaciones de síntomas globales y las fracciones de eyección tendieron a mejorar en comparación con los efectos en el grupo de placebo. 67. En otro estudio, Se ha descubierto que las BM‐MSC son seguras para un grupo pequeño de pacientes con infarto agudo de miocardio durante un seguimiento de 5 años. 68.
Mesa 1. Ensayos clínicos seleccionados que involucran MSC en trastornos cardiovasculares
Trastorno Acrónimo y/o número del ensayo Fase Tipo de ensayo Células aplicadas Cantidad de células Tiempo desde el inicio Método de entrega Resultados Referencia
Infarto de miocardio NCT00114452 I aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, aumento de dosis también de BM‐MSC 0.5 × 106/kg, 1.6 × 106/kg, 5.0 × 106/kg 1–10 días intravenoso sin arritmogenicidad, sin tumorogenicidad [ 67]
Infarto de miocardio NCT00877903 II aleatorizado, doble ciego, BM‐MSC alio controladas con placebo no divulgadas <7 días intravenoso ↓ hipertrofia ↓. arritmia, Remodelación inversa del ventrículo izquierdo ‐
Infarto de miocardio NTR1553 I no aleatorizado, BM‐MSC automáticos controlados >10 × l06 <1 mes intramiocárdico sin efectos adversos [ 68]
Infarto de miocardio APOLO, NCT00442806 I/IIa aleatorizado, doble ciego, Las AT‐MSC automáticas controladas con placebo promedian 17,4 ± 4,1 × 106 <24 horas intracoronaria sin efectos adversos ↓. tejido cicatricial ↑ perfusión [ 69]
Infarto de miocardio: primera prueba piloto en humanos de alio WJ-MSC 30 × 106 5–7 días transcoronario sin efectos adversos [ 13]
Infarto de miocardio NCT01291329 II aleatorizado, doble ciego, alio WJ‐MSC controladas con placebo 6 × 106 5–7 días intracoronario ↑ fracción de eyección ↓ perfusión cardíaca [ 70]
Infarto de miocardio CADUCEO, NCT00893360 Yo prospectivo, aleatorio, MSC automáticos controlados + CSC 12.5, 25 × 106 1, 5–3 meses intracoronario ↓ tejido cicatricial ↑ contractilidad [ 71]
Miocardiopatía isquémica crónica POSEIDON, NCTO1087996 Comparación aleatoria I/II, aumento de dosis alio versus auto BM‐MSC 20, 100, 200 × 106 no aplicable transendocárdico ↑ fracción de eyección ↓ tejido cicatricial [ 73]
Miocardiopatía isquémica crónica TAC-HFT, NCT00768066 I/II aleatorizado, cegado, BM‐MSC automáticas controladas con placebo versus BMMNC automáticas 100, 200 × 106 no aplicable transendocárdico sin efectos adversos ↓ tamaño del infarto [ 74]
Miocardiopatía isquémica crónica PROMETHEUS, NCT00587990 I/II aleatorizado, cegado, auto BM‐MSC controladas con placebo 2 × 107, 2 × 108 no aplicable intramiocárdico local ↑ contracción ↓ tejido cicatricial [ 75]
Miocardiopatía isquémica crónica PRECISO, NCT00426868 II aleatorizado, controlado con placebo, AT-MSC automáticos doble ciego 0.4 × 106 / kilos, 0.8 × 106 / kilos, 1.2 × 106 /kg no aplicable transendocárdico ↑ masa ventricular izquierda ↑ contractilidad ↑ perfusión [ 76]
Miocardiopatía isquémica crónica C‐CURE, NCT00810238 II/III aleatorizado, simple ciego, BM‐MSC automáticos preacondicionados 6–11 × 108 no aplicable endoventricular ↑ fracción de eyección [ 77]
Insuficiencia cardíaca isquémica GRÁFICO 1 NCTO 1768702 III prospectiva, multicéntrico, aleatorio, revisado, BM‐MSC automáticos doble ciego >24 × 106 no aplicable endomiocárdicamente con un catéter de retención mejorada sin efectos adversos [ 78]
Miocardiopatía isquémica crónica, angina refractaria MyStromal Cell, NCT01449032 II aleatorizado, doble ciego, AT-MSC alio estimuladas con VEGF controladas con placebo no divulgadas no aplicables intramiocárdicas no publicadas [ 79]
Abreviaturas: AT-MSC, MSC derivadas del tejido adiposo; BMMNC, células mononucleares de la médula ósea; BM‐MSC, MSC derivadas de la médula ósea; WJ-MSC, MSC derivadas de gelatina de Wharton.
Además de las BM‐MSC, También se ha probado la eficacia de las AT-MSC en la regeneración del miocardio. (Mesa 1). En el juicio APOLO, La aplicación de AT-MSC dio como resultado una mejor función cardíaca., perfusión elevada, y una disminución en la extensión del tejido cicatricial 69. Sobre la base de los resultados de este estudio, una fase III AVANCE en curso (NCT01216995) se lanzó el juicio. Los MPC también se están probando para determinar su seguridad., Viabilidad y eficacia en el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del ST después de su administración intracoronaria en el ensayo AMICI. (NCT01781390).
WJ también es una fuente prometedora de MSC para aplicación clínica en el tratamiento del infarto agudo de miocardio.. Se ha demostrado que las WJ‐MSC son seguras y beneficiosas en dos estudios independientes. 13, 70, y también tuvo efectos positivos sobre el tamaño del infarto y la contractilidad del ventrículo izquierdo. 59.
En un estudio que utiliza un diseño diferente, CADUCEUS, la aplicación de cardioesferas (mezcla de MSC autólogas con CSC) ha sido realizado. Este estudio ha encontrado una disminución moderada en el tejido cicatricial y un aumento de la masa cardíaca viable y de la contractilidad en el grupo de tratamiento.; sin embargo, no hubo cambios en la fracción de eyección 71. El seguimiento de un año mostró que la seguridad y los efectos terapéuticos de la intervención se mantuvieron 72.
La eficiencia del trasplante de MSC es mayor en la miocardiopatía isquémica crónica
La miocardiopatía isquémica crónica es otro trastorno cardiovascular en el que las MSC se están evaluando intensamente y se cree que son muy eficientes. (Mesa 1). En el ensayo POSEIDON, Se han comparado las aplicaciones transendocárdicas alogénicas y autólogas de BM‐MSC.. Ambos tipos de células produjeron efectos similares: mejora en la fracción de eyección y disminución en el tamaño de la cicatriz dentro 1 año después de la intervención 73.
En el ensayo TAC‐HFT, los efectos de las BM‐MSC y las células mononucleares de la médula ósea (BMMNC) han sido comparados. Ningún tipo de célula provocó efectos adversos graves; sin embargo, BM‐MSC, pero no BMMNC, causó una disminución en el tamaño del infarto y mejoras en la contractilidad y la calidad de vida general; sin embargo, no se han observado cambios en la fracción de eyección 74.
BM‐MSC’ Los efectos beneficiosos en el tratamiento de la miocardiopatía isquémica crónica son claros., pero los efectos tienden a ser limitados y localizados en el lugar de la inyección.. En el estudio PROMETHEUS, los pacientes sometidos a un injerto de derivación de arteria coronaria recibieron MSC autólogas. Un seguimiento de 18 meses mostró una mejor contracción y perfusión y una disminución del tamaño del tejido cicatricial en los segmentos inyectados.. Sin embargo, el pequeño número de participantes y la falta de un grupo de placebo restringen el grado en que estos resultados pueden generalizarse 75.
Los efectos del trasplante de MSC pueden estar limitados no solo por el lugar de inyección sino también por la cantidad de células trasplantadas.. La mayoría de los ensayos antes mencionados utilizaron enfoques de aumento de dosis (que van desde 12.5 × 106 a 11 × 108), Considerando que el ensayo TRIDENT en curso, un ensayo clínico de fase II (NCT02013674)—pretende establecer el número óptimo de MSC alogénicas trasplantadas transendocárdicamente, que debería corresponder al menos al número de células perdidas durante el infarto de miocardio y al mismo tiempo ser un número que sea posible cultivar e inyectar.
La médula ósea no es la única fuente de MSC que se ha probado para el tratamiento de la miocardiopatía isquémica crónica. Las AT‐MSC también producen mejoras en la masa total del ventrículo izquierdo, contractilidad y perfusión del corazón en pacientes sin opción con miocardiopatía isquémica crónica, como lo demuestra el estudio PRECISE 76. Un ensayo de fase II en curso (CONCIERTO‐CHF) está probando la seguridad y eficacia de las inyecciones transendocárdicas de MSC autólogas junto con CSC positivas para c-kit en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.
Un enfoque ligeramente diferente implica el tratamiento previo de las MSC con citocinas antes del trasplante.. En el estudio C-CURE, Las MSC se acondicionaron previamente con un cóctel de citoquinas cardiogénicas antes de la aplicación.. Aumento de la fracción de eyección., volumen sistólico final, 6Se observaron distancias recorridas en minutos y calidad de vida general., sin toxicidad sistémica ni efectos adversos dentro 2 años 77. En este enfoque, Se cree que las MSC con un mayor compromiso con un linaje cardiopoyético son más prometedoras que las no estimuladas.. Los resultados de C‐CURE inspiraron el ensayo multinacional CHART‐1, realizado en 39 hospitales. Una actualización reciente de este estudio ha demostrado la seguridad de las BM‐MSC con acondicionamiento cardiogénico de pacientes 39 semanas después del trasplante 78.
Se ha utilizado un enfoque similar en el estudio MyStromalCell., en los que los pacientes recibieron AT-MSC estimuladas por VEGF 79. en ese estudio, antes del trasplante, Se estimuló a las AT-MSC para que se diferenciaran hacia un linaje endotelial mediante cultivo para 7 días en medio de estimulación VEGF-A165.
Curiosamente, No hay ensayos actuales que hagan comparaciones directas de los efectos de las MSC de diferentes fuentes. (P.EJ., AT‐MSC vs.. BM‐MSC) en el tratamiento de cualquier trastorno cardíaco. Similarmente, ningún estudio ha comparado los métodos de administración de células de esta manera. Esta falta de información complica hacer suposiciones sobre las fuentes óptimas de células o los métodos de entrega..
Los estudios hasta la fecha han proporcionado en general observaciones optimistas sobre la aplicación de las MSC en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. (aguda o crónica).
En varios modelos, Se ha demostrado que las MSC disminuyen el tamaño del tejido cicatricial., aumentar la perfusión y la contractilidad del corazón lesionado, inducir neovasculogénesis y efectos antifibróticos en el tejido cardíaco dañado, y en general mejorar la calidad de vida.. Sin embargo, todavía hay una necesidad de grandes, integral, Estudios multicéntricos controlados aleatorios que comparan características cruciales de la aplicación de MSC en enfermedades cardiovasculares. (P.EJ., fuente y número de células, condiciones de cultivo, tiempo, y método de aplicación). Varios estudios de este tipo están en marcha, lo que garantiza un optimismo cauteloso con respecto a la aplicación clínica de las MSC en un futuro próximo. Mesa 1 presenta ensayos clínicos seleccionados que involucran MSC en trastornos cardiovasculares.
Mejora de la eficiencia de la terapia MSC: Metas futuras
A pesar de los resultados prometedores de los estudios clínicos con MSC, Se están realizando esfuerzos constantes para mejorar el rendimiento de MSC., principalmente porque los efectos observados en los estudios preclínicos son más fuertes que los de los ensayos clínicos.. Para lograr los mejores resultados clínicos, Se deben establecer las condiciones óptimas para el trasplante.. Estas condiciones implican la duración de la enfermedad. (trastorno agudo o crónico); la dosis de células aplicadas; la condición general del paciente, sexo y edad del paciente; y la edad del donante de células en casos de alotrasplantes.
El método de entrega de células. (intracoronario vs. transendocárdico vs. intravenoso) también se está debatiendo 37. Sobre la base de las conclusiones de los ensayos clínicos cardiovasculares., la aplicación transendocárdica de 20-100 × 106 Las MSC en el tratamiento de la miocardiopatía isquémica crónica pueden ofrecer los mejores resultados. Sin embargo, faltan estudios exhaustivos que analicen estos temas y demuestren una eficacia confiable del trasplante de MSC que supere la eficacia de los procedimientos estándar por sí solos.. Al final, las terapias combinadas pueden resultar más viables. Un concepto interesante es probar las MSC como terapia complementaria en pacientes que reciben dispositivos de asistencia ventricular izquierda. 80.
También faltan datos que muestren cuál es la fuente óptima de MSC para trasplante.. Como se muestra en los estudios de ciencias básicas., Las MSC pueden diferir según las fuentes en su potencial regenerativo, eso es, en su nivel de factores tróficos secretados o propensión hacia diferentes linajes. Sin embargo, Existen muchas discrepancias entre los datos publicados sobre las propiedades de la BM‐, EN-, y WJ-MSC. Por lo tanto, Se necesitan estudios exhaustivos para obtener resultados consistentes.. Estos estudios también pueden mejorar los métodos de preparación celular para ensayos clínicos específicos..
Anteriormente se informó la ausencia de diferencias entre el efecto de las BM‐MSC autólogas y alogénicas utilizadas en estudios clínicos para el tratamiento de la miocardiopatía isquémica. 73. Sin embargo, Las células alogénicas tienen ventajas sobre las células autólogas en que pueden prepararse, Ampliarse y caracterizarse más rápidamente como productos disponibles en el mercado que están listos para ser aplicados cuando sea necesario.. Nuestro 13 y otro grupo 70 han sugerido el uso de una fuente innovadora de MSC alogénicas, W.J., para el tratamiento de trastornos cardíacos. En el estudio CIRCULATE, Las WJ-MSC se aislarán de cordones umbilicales y se caracterizarán en función de sus características moleculares y su capacidad para tratar trastornos cardíacos tanto en modelos in vivo como en un ensayo clínico.. Este enfoque puede abordar las necesidades insatisfechas con respecto a la aplicación clínica de las MSC., que incluyen, entre otros, la escasa disponibilidad de abundantes células autólogas en el corto período de tiempo posterior a la insuficiencia cardíaca. Se ha estimado que el infarto de miocardio se asocia con la pérdida de aproximadamente 109 miocitos cardíacos 65. De este modo, ese es el orden de magnitud de las células necesarias para el trasplante pocos días después de un incidente cardíaco. Un enfoque disponible parece ser más factible que la expansión de células autólogas para satisfacer esta necesidad.
Además, porque los trastornos cardiovasculares afectan principalmente a personas mayores con comorbilidades (P.EJ., diabetes), es seguro asumir que sus células autólogas también sufrirían “comorbilidades,”disminuyendo así los efectos terapéuticos a largo plazo de las células autólogas trasplantadas. Este riesgo se supera mediante la aplicación de políticas “saludables”., células alogénicas jóvenes.
Los métodos sofisticados para aumentar la eficacia de las MSC implican (a) trasplante de células en combinación con farmacoterapia 80; (b) Modificación genética de MSC (P.EJ., aumento del potencial de injerto 81), que puede ser eficaz pero también peligroso y no fisiológico.; (do) Preacondicionamiento de MSC (P.EJ., con VEGF, factor de crecimiento similar a la insulina 1 , proteína morfogenética ósea 2 o factor de crecimiento de fibroblastos básico) 64, 79, 82 para inducir su diferenciación o aumentar sus propiedades paracrinas; y d) Aplicación de MSC en andamios. 83 o en microcápsulas 84 para aumentar su retención. Se espera que estudios futuros revelen cuál de estos enfoques proporciona la mayor eficacia del tratamiento..
A pesar de numerosos estudios clínicos que muestran efectos beneficiosos de las MSC en el tratamiento de trastornos cardiovasculares, algunos autores han puesto en duda la naturaleza de las MSC, e incluso han sugerido que las MSC y los fibroblastos no se pueden distinguir según la morfología., marcadores de superficie celular, potencial de diferenciación o propiedades inmunológicas 85-87. Esto resalta la importancia de definir adecuadamente las MSC y puede reflejar la trampa de una nomenclatura inexacta., porque no se esperaría ninguna naturaleza de células madre en los fibroblastos.
Curiosamente, a pesar de todas las preocupaciones antes mencionadas, El nivel de mejora en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo observado en los ensayos de terapia celular es comparable a los niveles observados con el uso de los tratamientos farmacológicos más eficaces. 39. Una crítica común a las terapias celulares para estimular la reparación y regeneración del miocardio implica su efecto aparentemente pequeño sobre la contractilidad del miocardio., típicamente se evalúa como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Es necesario señalar que las mejoras típicamente reportadas en la FEVI en pacientes con insuficiencia cardíaca son de ≈2% a 4%. 88 no son diferentes del efecto típico de terapias farmacológicas ampliamente reconocidas (P.EJ., betabloqueantes +2.9% 89, bloqueo del receptor de angiotensina +1.3% 90, inhibición de la aldosterona +2.0% 91 o terapia de resincronización cardíaca +2.7% 92. Se espera que se produzcan mejoras en la terapia celular, incluido el uso de fuentes celulares ilimitadas., cosecha de células reproducibles, Los protocolos de preparación y los métodos de administración estandarizados que aprovechan la última tecnología se traducirán en avances más allá de la magnitud del efecto de la farmacoterapia contemporánea..
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Conclusión
Varias características únicas de las MSC analizadas anteriormente las convierten en agentes terapéuticos únicos y prometedores., en el campo de la investigación con células madre. En lugar de ser células madre típicas que se diferencian en células efectoras, que desencadenan directamente la regeneración de los tejidos dañados (similar a los trabajadores de la construcción en un sitio de construcción), Actúan como células gobernantes que secretan mediadores y/o interactúan directamente con otras células y posteriormente estimulan o reclutan esas células para realizar acciones regenerativas. (al igual que los supervisores de obras de construcción). Para demostrar de manera concluyente estos efectos, Se necesitan estudios multicéntricos aleatorios adicionales bien diseñados antes de que el tratamiento con MSC pueda convertirse en una terapia de elección para este problema de salud fundamental en todo el mundo., CVD. Las MSC alogénicas son particularmente interesantes como agentes terapéuticos porque no sólo están libres de las limitaciones biológicas fundamentales de las células autólogas. 93 pero también pueden usarse como agentes terapéuticos “listos para usar” 13.
En una relación mutua con los ensayos clínicos., cuestiones importantes que deben abordarse en la etapa clínica preclínica y temprana de las aplicaciones de MSC involucran (a) reducción o eliminación de la antigenicidad celular para reducir o eliminar el rechazo 54, (b) Desarrollo continuo de técnicas de administración mejoradas para mejorar la retención y el injerto del miocardio. 62, y (do) ingeniería celular y/o precondicionamiento 94 para mejorar las capacidades regenerativas y mejorar la supervivencia. Un estudio reciente sobre el infarto de miocardio subagudo en humanos indica un alto grado sin precedentes (sistemáticamente 30%-35%) captación miocárdica de WJ-MSC naturalmente poco inmunogénicas administradas transcoronariamente 39. Esto excede en ≈5 veces la captación miocárdica de otros tipos de células. (como células hematopoyéticas o mesenquimales seleccionadas o no seleccionadas de la médula ósea) 95 en el infarto de miocardio humano subagudo, indicando una importante dirección de investigación clínica 96.
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