Células madre mesenquimales en la regeneración cardiovascular: Direcciones de investigación emergentes y aplicaciones clínicas

Marcin Majka Maciej Sułkowski Bogna Badyra Piotr Musiałek
https://doi.org/10.1002/sctm.16-0484

Los datos experimentales y clínicos iniciales sugieren que, debido a varias propiedades únicas, células madre mesenquimales (MSC) puede ser más eficaz que otros tipos de células para enfermedades que son difíciles de tratar o intratables. Debido a su facilidad de aislamiento y cultivo, así como a sus capacidades secretoras e inmunomoduladoras., Las MSC son la opción más prometedora en el campo de las terapias celulares. Aunque las MSC de diversas fuentes comparten varias características comunes, También exhiben varias diferencias importantes.. Estas variaciones pueden reflejar, en parte, Propiedades regionales específicas de los nichos de donde se originan las células.. Además, Las características morfológicas y funcionales de las MSC son susceptibles a variaciones entre los protocolos de aislamiento y las condiciones de cultivo celular.. Estas observaciones sugieren que será necesaria una preparación cuidadosa de los protocolos de fabricación para el uso más eficiente de las MSC en futuros ensayos clínicos.. Un infarto de miocardio humano típico implica la pérdida de aproximadamente 1 mil millones de cardiomiocitos y entre 2 y 3 mil millones de otros (principalmente endotelial) células miocárdicas, principal (a pesar de la terapia médica maximizada) a un impacto negativo significativo en la duración y la calidad de vida. A pesar de más de una década de intensa investigación, busca lo “mejor” (seguro y de máxima eficacia) Continúa el tipo de célula que impulsa la regeneración del miocardio. En esta revisión, Resumimos información sobre las características más importantes de las MSC y descubrimientos recientes en el campo de la investigación de las MSC., y describir datos actuales de estudios preclínicos y clínicos iniciales sobre el uso de MSC en la regeneración cardiovascular. Medicina traslacional de células madre 2017;6:1859–1867

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Declaración de importancia
Esta revisión concisa analiza las aplicaciones presentes y futuras de las células madre mesenquimales. (MSC) en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Resume los ensayos clínicos y preclínicos realizados en esta área con fuerte énfasis en los mecanismos de acción de las MSC.. Su principal impacto radica en un resumen completo de los estudios en curso y terminados..

Introducción
Enfermedades cardiovasculares (CVD) son la primera causa de muerte en el mundo 1. Las ECV afectan no sólo a las personas mayores sino también a las personas de mediana edad que se encuentran en el punto máximo de sus capacidades laborales y sociales.; por eso, CVDs are an enormous medical and economic problem in society.

Recent decades have witnessed tremendous progress in pharmacological and endovascular therapies, as well as in surgical techniques, and today, a great amount of effort is being directed toward cardiac disease prevention 1. Sin embargo, CVDs remain a chronic and progressive burden in a significant proportion of patients, leading to heart failure that requires heart transplantation or permanent left ventricular support 1.

Among the experimental therapies of the future, artificial (mechanical) heart replacement 2 and cardiac regenerative approaches (including biological hearts) remain the most promising. Hoy, stem cells are a major focus in regenerative therapeutic strategies.

Discovered in 1970 [3], células madre mesenquimales (MSC) Poseen varias características específicas que los convierten en candidatos importantes para futuras terapias cardíacas regenerativas.. Hoy, La Sociedad Internacional de Terapia Celular define las MSC como autorrenovables, Células multipotentes que exhiben adherencia plástica en condiciones de cultivo estándar y expresan CD73 y CD90 pero no CD45., CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19, o marcadores de superficie HLA-DR, con capacidad de diferenciación multilinaje in vitro 4. Las MSC también se conocen como células madre estromales mesenquimales., células progenitoras adultas multipotentes, células de señalización medicinales, y células progenitoras mesenquimales (MPC); sin embargo, Las MPC también se clasifican ocasionalmente como una población separada de células. 5.

Entre las fuentes de MSC, médula ósea 3 y tejido adiposo 6 han sido los más estudiados hasta la fecha. Sin embargo, Las MSC también se encuentran en la sangre del cordón umbilical. 7, pulpa dental 8, líquido sinovial 9, liquido amniótico 10, y orina 11. Cordón umbilical Gelatina de Wharton (W.J.)Las MSC derivadas recientemente han estado ganando atención significativa., debido a algunas de sus propiedades únicas y su viabilidad de uso como fuente “ilimitada” y disponible en el mercado de células regenerativas 12, 13.

Aunque las MSC de diversas fuentes comparten varias características, también presentan varias diferencias. Estas variaciones en las poblaciones de MSC pueden reflejar propiedades regionales particulares de los nichos de los que se originan.. Las características de las MSC también son susceptibles a variaciones en las condiciones de cultivo celular y los protocolos de aislamiento. 14-16.

Propiedades de las MSC derivadas de la médula ósea (BM‐MSC), tejido adiposo (AT-MSC) y WJ (WJ-MSC) varían en diferentes condiciones de cultivo y durante la diferenciación 15-17. Por ejemplo, WJ‐MSCs express the highest proliferative potential independently of cell culture conditions 18, 19. AT‐MSCs and BM‐MSCs, but not WJ‐MSCs, cultured in the presence of serum produce high amounts of extracellular matrix components. Only AT‐MSCs are able to produce collagen (I, II, and III). Regardless of cell culture conditions, BM‐MSCs preserve high proangiogenic features 15-17. Other studies have shown that BM‐MSCs are the most immunosuppressive cells. These observations suggest that the properties of MSCs strongly depend on cell source and culture conditions 18, 20, 21 and might suggest the most efficient use of various MSCs types in future clinical trials.

This review is intended to present concise information on recent discoveries and the clinical use of MSCs in the field of cardiovascular research.

Roles of MSCs in Cardiovascular Therapy
Diferenciación directa: Not the Primary Mechanism of MSCs’ Action
The heart is a pump built of an extracellular matrix skeleton populated with cells, aproximadamente 30% of which are cardiomyocytes and 70% of which are endothelial cells 22. MSCs have the potential to differentiate into several cell types, incluyendo cardiomiocitos 23, 24. MSC‐like cells can be found in perivascular adventitial niches 25; moreover, these cells can be differentiated epigenetically in vitro into cardiovascular precursors 26. Some authors have suggested even broader differentiation potential of MSCs both in vitro—into neural and glial cells, skeletal myocytes, hepatocitos, and endothelial cells 27—and in vivo, because new cardiomyocytes 28, vascular smooth muscle cells, and endothelial cells have been found at sites of MSCs injections 29. These studies and other research 30 han demostrado que las MSC contribuyen a la neovasculogénesis a través de la formación de vasos grandes y pequeños independientemente de la nueva generación de músculo.. Aunque las MSC son capaces de diferenciarse en diferentes tipos de células, incluyendo cardiomiocitos y células endoteliales, Probablemente este no sea su principal mecanismo de acción en la regeneración cardiovascular. 29.

Retención cardíaca versus injerto de MSC
La administración eficaz y la retención mejorada de células regenerativas son fundamentales para producir un efecto terapéutico significativo. 31-35 porque si las células no llegan a la zona objetivo en primer lugar, no tienen posibilidad de ejercer ningún efecto. Otra cuestión fundamental es el injerto a largo plazo de las células terapéuticas.. Esto último puede ser, hasta cierto punto, evaluado en modelos animales 36 pero aún no de forma sistemática en humanos debido a limitaciones técnicas y de seguridad y limitaciones específicas de la etiqueta, como cualquier posible efecto tóxico en la célula. 37 y/o excreción del marcador de la célula terapéutica (eso es, en la mayoría de los casos, dependiente del tiempo) y puede proporcionar una señal falsa de la presencia celular (celular vs. presencia de etiqueta) 38.

La tasa de injerto de MSC parece ser bastante baja 28. Este fenómeno contradice muchas observaciones preclínicas y clínicas en las que se destacan los sólidos efectos beneficiosos del trasplante de MSC., como una disminución de la fibrosis, la estimulación de la angiogénesis, y la restauración de la función contráctil, han sido observados. Usando una técnica de entrega mejorada, Nuestro grupo ha logrado recientemente una tasa de retención alta y reproducible. (≈30%) de WJ‐MSC marcadas con 99Tc en la zona periinfarto en humanos después de un infarto de miocardio reciente 39.

Entre los mecanismos de acción clave de las MSC, secreción paracrina 40-43 e interacciones célula-célula 44-46 parecen ser los más importantes. Con estos mecanismos, La administración repetida de células terapéuticas puede ser mucho más relevante para el efecto terapéutico que centrarse en el injerto a largo plazo..

La secreción de diversos compuestos es una característica única de las MSC
Las MSC secretan varias citocinas., incluyendo señales de proliferación y diferenciación de células hematopoyéticas como la interleucina-6, tirosina quinasa tipo fms 3 ligando, Factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos. 47, 48. Son capaces de inducir cardioprotección mediante la inhibición de la apoptosis de los cardiomiocitos alrededor del área de administración mediante la secreción de factores antiapoptóticos y angiogénicos., como la proteína secretada relacionada con el frizzled 2, que modula la vía de señalización Wnt 41, y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que estimula la angiogénesis 40. La secreción de moléculas proangiogénicas es crucial para la neovasculogénesis en corazones infartados, porque las MSC que carecen de VEGF son menos efectivas 40.

En tono rimbombante, más allá de la producción de citocinas, Las MSC secretan metaloproteinasas que reorganizan la matriz extracelular en el tejido cicatricial. 49. La remodelación inversa del tejido cicatricial y los efectos antifibróticos en el tejido miocárdico necrótico son necesarios para la regeneración y restauración funcional de los corazones infartados.. Además, Las MSC también estimulan directamente la proliferación y diferenciación de células madre cardíacas endógenas. (CSC) 50, contribuyendo así a la regeneración muscular.

Curiosamente, Las citocinas solubles y los factores de remodelación no son los únicos agentes secretados por los SQM.. Los exosomas son pequeñas vesículas extracelulares que pueden contener microARN e inducir efectos biológicos., incluso en lugares distantes. Se ha demostrado que las MSC secretan exosomas que disminuyen el tamaño del infarto en un modelo de ratón de lesión por isquemia/reperfusión miocárdica. 43.

Inmunomodulación: Un atributo clave del potencial regenerativo de MSC
Tanto la inmunidad innata como la adaptativa coordinan eventos distintos y mutuamente no excluyentes que rigen la reparación cardíaca.. Eliminación de los restos celulares., Crecimiento compensatorio del tejido cardíaco restante., Activación de células precursoras residentes o circulantes., modificaciones cuantitativas y cualitativas de la red vascular, La formación de una cicatriz fibrótica y la respuesta inflamatoria guían el proceso regenerativo después de un daño cardíaco. 51.

La característica más notable de las MSC es su expresión moderada de HLA clase I y su falta de expresión de HLA clase II., resultando así en su inmunoprivilegio 4. En muchos ensayos clínicos se ha descubierto que las MSC no desencadenan reacciones inmunológicas durante el tiempo 12 meses postrasplante 52. En contraste, se sabe que tienen propiedades inmunosupresoras, Por ejemplo, promoviendo la maduración de monocitos hacia macrófagos antiinflamatorios de tipo M2 y produciendo mediadores solubles como el factor de crecimiento transformante β1, factor de crecimiento de hepatocitos, prostaglandina E2, indoleamina 2,3-dioxigenasa, hemo oxigenasa-1, HLA-G5 soluble, e interleucina antiinflamatoria 10 [53]. Las MSC también detienen la maduración de células B y dendríticas, regular negativamente los receptores activadores de las células asesinas naturales, suprime la proliferación tanto de células T colaboradoras como de células T citotóxicas, e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias por parte de las células T 54. Por sus propiedades inmunomoduladoras., Las MSC se utilizan para tratar la enfermedad de injerto contra huésped 55 y puede resolver la inflamación en corazones infartados.

Comunicación directa de MSC con células objetivo
Las MSC también interactúan con otras células directamente a través de contactos entre células que implican uniones en hendidura. 46 y nanotubos de tunelización. Por ejemplo, Las MSC pueden transferir mitocondrias a través de nanotubos 45, logrando así cardioprotección mediante rescate de la cadena respiratoria en miocitos.

A través de comunicación directa e indirecta con células en sitios lesionados., Las MSC reclutan otras células madre para facilitar la regeneración del tejido lesionado. Un ejemplo de tales interacciones es el eje SDF-1α/CXCR4., que regula la localización de las células madre hematopoyéticas en el miocardio lesionado 56. Además, Los cardiomiocitos pueden volver a entrar en el ciclo celular después del tratamiento con algunas citocinas secretadas por las MSC. (P.EJ., TGFβ). Estas observaciones sugieren que las MSC pueden desencadenar la reparación del tejido lesionado.. Estas características intrínsecas de las MSC las convierten en candidatas ideales para la terapia cardíaca regenerativa.. Cifra 1 resume los mecanismos biológicos de acción de las MSC.

Cifra 1
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Mecanismos de acción de las células madre mesenquimales en enfermedades cardiovasculares.. Abreviatura: EICH, enfermedad injerto contra huésped. Fuente: Arte Médico Servier, modificado.

Estudios cardiovasculares preclínicos que involucran MSC
La mayoría de los mecanismos celulares mencionados anteriormente a través de los cuales las MSC actúan en las ECV se identificaron originalmente en estudios con animales.. El potencial de las MSC para diferenciarse en cardiomiocitos e injertarse en el miocardio se ha demostrado en experimentos pioneros en ratones. 28, que han revelado expresión de desmina, cadena pesada de β-miosina, α-actina, troponina T cardiaca, y fosfolambán, así como la organización sarcomérica de las proteínas contráctiles., en los ventrículos izquierdos de ratones inyectados con BM-MSC humanas. Ese y otro estudio en animales. 57 han demostrado que los efectos beneficiosos después de la inyección de MSC superan los atribuibles a la simple diferenciación y el injerto de MSC. Por sus propiedades inmunosupresoras, Se ha descubierto que las MSC mejoran las afecciones relacionadas con trastornos cardíacos no isquémicos al resolver la inflamación y mejorar la función cardíaca mediante acciones paracrinas en un modelo de miocarditis aguda en ratas. 58.

Se ha descubierto que la inyección percutánea de MSC alogénicas en corazones de cerdos infartados produce un injerto a largo plazo., mejora en la fracción de eyección, disminución de la formación de tejido cicatricial, y beneficios para la función cardíaca general. Además, Se ha descubierto que este procedimiento es seguro y produce efectos de inmunoprivilegio en las células trasplantadas., porque no son rechazados por los receptores alogénicos 59. Los efectos beneficiosos de las MSC no se limitan a modelos animales de infarto de miocardio agudo y/o subagudo.. También se han observado resultados prometedores en un modelo crónico de cardiopatía isquémica en perros en el que se ha descubierto que las MSC pueden diferenciarse en células de músculo liso y células endoteliales., causando así un aumento de la vascularización y mejorando la función cardíaca 60. Las MSC autólogas también se han administrado de forma segura en un modelo crónico de miocardiopatía inducida por isquemia-reperfusión en cerdos., resultando así en una remodelación inversa estructural y funcional. 61.

Los modelos de animales grandes, como los cerdos, son mejores para cerrar la brecha entre la investigación básica y la aplicación clínica porque su tamaño, La anatomía y la fisiología son similares a las de los humanos.. Estos modelos ayudan no solo a seleccionar la cantidad óptima de células trasplantadas y el momento del trasplante, sino también a establecer el mejor método. (transendocárdico vs. intracoronario vs. intravenoso) para entregar y obtener imágenes de MSC trasplantadas 62. Aunque los resultados de los estudios preclínicos son muy prometedores, mostrando mejoría en una amplia gama de funciones cardíacas: aumento de la fracción de eyección, disminución del tejido cicatricial, remodelación invertida, improved contractility, augmented heart perfusion, and increased blood vessel density 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64—the long‐term assessment of the safety and efficacy of MSCs is still needed.

Translation of MSC Regenerative Potential into Cardiovascular Clinical Trials
Fundamental considerations in the clinical applications of cellular therapies to stimulate myocardial repair and regeneration are uncompromised safety and maximized clinical efficacy. Un infarto de miocardio humano típico implica la pérdida de aproximadamente 1 mil millones de cardiomiocitos y entre 2 y 3 mil millones de otros (principalmente endotelial) células miocárdicas 65, principal (a pesar de la terapia médica maximizada) a un impacto negativo significativo en la duración y la calidad de vida 1, On a laboratory level, maximization of clinical safety involves evaluation of chromosomal stability 66. Maximization of the cell potential for regenerative capacity involves cell type identification or choice, potential cell pretreatment, and the delivery method to ensure high uptake in the target zone.

Effect of MSCs Transplantation in Acute Myocardial Infarction
En ensayos centrados en la aplicación de MSC en el infarto de miocardio agudo/subagudo, Las BM‐MSC se han utilizado habitualmente (Mesa 1). En un estudio pionero, el corto plazo (6 meses) Se ha analizado la seguridad de las inyecciones intravenosas de MSC alogénicas.. No se observó arritmogenicidad ni tumorigenicidad., y las puntuaciones de síntomas globales y las fracciones de eyección tendieron a mejorar en comparación con los efectos en el grupo de placebo. 67. En otro estudio, Se ha descubierto que las BM‐MSC son seguras para un grupo pequeño de pacientes con infarto agudo de miocardio durante un seguimiento de 5 años. 68.

Mesa 1. Ensayos clínicos seleccionados que involucran MSC en trastornos cardiovasculares
Trastorno Acrónimo y/o número del ensayo Fase Tipo de ensayo Células aplicadas Cantidad de células Tiempo desde el inicio Método de entrega Resultados Referencia
Infarto de miocardio NCT00114452 I aleatorizado, double‐blind, placebo‐controlled, dose escalation alio BM‐MSCs 0.5 × 106/kg, 1.6 × 106/kg, 5.0 × 106/kg 1–10 days intravenous no arrythomogenicity, no tumorogenicity [ 67]
Myocardial infarction NCT00877903 II randomized, double‐blind, placebo‐controlled alio BM‐MSCs undisclosed <7 days intravenous ↓ hypertrophy ↓. arrhythmia, left ventricle reverse remodeling ‐
Myocardial infarction NTR1553 I nonrandomized, controled auto BM‐MSCs >10 × l06 <1 month intramyocardial no adverse effects [ 68]
Myocardial infarction APOLLO, NCT00442806 I/IIa randomized, double‐ blinded, placebo‐ controlled auto AT‐MSCs average 17.4 ± 4.1 × 106 <24 hours intracoronary no adverse effects ↓. scar tissue ↑ perfusion [ 69]
Myocardial infarction ‐ pilot first‐in‐man alio WJ‐MSCs 30 × 106 5–7 días transcoronario sin efectos adversos [ 13]
Infarto de miocardio NCT01291329 II aleatorizado, double‐ blinded, alio WJ‐MSC controladas con placebo 6 × 106 5–7 días intracoronario ↑ fracción de eyección ↓ perfusión cardíaca [ 70]
Infarto de miocardio CADUCEO, NCT00893360 Yo prospectivo, aleatorio, MSC automáticos controlados + CSC 12.5, 25 × 106 1, 5–3 meses intracoronario ↓ tejido cicatricial ↑ contractilidad [ 71]
Miocardiopatía isquémica crónica POSEIDON, NCTO1087996 Comparación aleatoria I/II, aumento de dosis alio versus auto BM‐MSC 20, 100, 200 × 106 no aplicable transendocárdico ↑ fracción de eyección ↓ tejido cicatricial [ 73]
Miocardiopatía isquémica crónica TAC-HFT, NCT00768066 I/II aleatorizado, cegado, BM‐MSC automáticas controladas con placebo versus BMMNC automáticas 100, 200 × 106 no aplicable transendocárdico sin efectos adversos ↓ tamaño del infarto [ 74]
Miocardiopatía isquémica crónica PROMETHEUS, NCT00587990 I/II randomized, cegado, placebo‐controlled auto BM‐MSCs 2 × 107, 2 × 108 not applicable intramyocardial local ↑ contraction ↓ scar tissue [ 75]
Chronic ischemic cardiomyopathy PRECISE, NCT00426868 II randomized, placebo‐ controlled, double‐blinded auto AT‐MSCs 0.4 × 106 / kilos, 0.8 × 106 / kilos, 1.2 × 106 /kg not applicable transendocardial ↑ left ventricular mass ↑ contractility ↑ perfusion [ 76]
Chronic ischemic cardiomyopathy C‐CURE, NCT00810238 II/III randomized, single‐blinded, preconditioned auto BM‐MSCs 6–11 × 108 not applicable endoventricular ↑ ejection fraction [ 77]
Ischemic heart failure CHART‐1 NCTO 1768702 III prospective, multicentre, aleatorio, revisado, double‐blinded auto BM‐MSCs >24 × 106 not applicable endomyocardially with a retention‐ enhanced catheter no adverse effects [ 78]
Chronic ischemic cardiomyopathy, angina refractaria MyStromal Cell, NCT01449032 II aleatorizado, double‐ blinded, AT-MSC alio estimuladas con VEGF controladas con placebo no divulgadas no aplicables intramiocárdicas no publicadas [ 79]
Abreviaturas: AT-MSC, MSC derivadas del tejido adiposo; BMMNC, células mononucleares de la médula ósea; BM‐MSC, MSC derivadas de la médula ósea; WJ-MSC, MSC derivadas de gelatina de Wharton.
Además de las BM‐MSC, También se ha probado la eficacia de las AT-MSC en la regeneración del miocardio. (Mesa 1). En el juicio APOLO, La aplicación de AT-MSC dio como resultado una mejor función cardíaca., perfusión elevada, y una disminución en la extensión del tejido cicatricial 69. Sobre la base de los resultados de este estudio, una fase III AVANCE en curso (NCT01216995) se lanzó el juicio. Los MPC también se están probando para determinar su seguridad., feasibility and efficacy in the treatment of acute ST‐elevation myocardial infarction after their intracoronary administration in the AMICI trial (NCT01781390).

WJ is also a promising source of MSCs for clinical application in treating acute myocardial infarction. WJ‐MSCs have been shown to be safe and beneficial in two independent studies 13, 70, and had also positive effects on infarct size and left ventricular contractility 59.

In a study using a different design—CADUCEUS—the application of cardiospheres (mixture of autologous MSCs with CSCs) has been performed. This study has found a moderate decrease in scar tissue and increased viable heart mass and contractility in the treatment group; sin embargo, there was no change in ejection fraction 71. El seguimiento de un año mostró que la seguridad y los efectos terapéuticos de la intervención se mantuvieron 72.

La eficiencia del trasplante de MSC es mayor en la miocardiopatía isquémica crónica
La miocardiopatía isquémica crónica es otro trastorno cardiovascular en el que las MSC se están evaluando intensamente y se cree que son muy eficientes. (Mesa 1). En el ensayo POSEIDON, Se han comparado las aplicaciones transendocárdicas alogénicas y autólogas de BM‐MSC.. Ambos tipos de células produjeron efectos similares: mejora en la fracción de eyección y disminución en el tamaño de la cicatriz dentro 1 año después de la intervención 73.

En el ensayo TAC‐HFT, los efectos de las BM‐MSC y las células mononucleares de la médula ósea (BMMNC) han sido comparados. Ningún tipo de célula provocó efectos adversos graves; sin embargo, BM‐MSC, pero no BMMNC, causó una disminución en el tamaño del infarto y mejoras en la contractilidad y la calidad de vida general; sin embargo, no se han observado cambios en la fracción de eyección 74.

BM‐MSC’ Los efectos beneficiosos en el tratamiento de la miocardiopatía isquémica crónica son claros., pero los efectos tienden a ser limitados y localizados en el lugar de la inyección.. En el estudio PROMETHEUS, los pacientes sometidos a un injerto de derivación de arteria coronaria recibieron MSC autólogas. Un seguimiento de 18 meses mostró una mejor contracción y perfusión y una disminución del tamaño del tejido cicatricial en los segmentos inyectados.. Sin embargo, el pequeño número de participantes y la falta de un grupo de placebo restringen el grado en que estos resultados pueden generalizarse 75.

Los efectos del trasplante de MSC pueden estar limitados no solo por el lugar de inyección sino también por la cantidad de células trasplantadas.. Most of the aforementioned trials used dose‐escalation approaches (ranging from 12.5 × 106 a 11 × 108), whereas the ongoing TRIDENT trial—a phase II clinical trial (NCT02013674)—intends to establish the optimal number of transendocardially transplanted allogeneic MSCs, which should at least correspond to the number of cells lost during myocardial infarction while still being a number that is possible to culture and inject.

Bone marrow is not the only source of MSCs that has been tested for treating chronic ischemic cardiomyopathy. AT‐MSCs also yield improvements in total left ventricular mass, heart contractility and perfusion in no‐option patients with chronic ischemic cardiomyopathy, as shown by the PRECISE study 76. An ongoing phase II trial (CONCERT‐CHF) está probando la seguridad y eficacia de las inyecciones transendocárdicas de MSC autólogas junto con CSC positivas para c-kit en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.

Un enfoque ligeramente diferente implica el tratamiento previo de las MSC con citocinas antes del trasplante.. En el estudio C-CURE, Las MSC se acondicionaron previamente con un cóctel de citoquinas cardiogénicas antes de la aplicación.. Aumento de la fracción de eyección., volumen sistólico final, 6Se observaron distancias recorridas en minutos y calidad de vida general., sin toxicidad sistémica ni efectos adversos dentro 2 años 77. En este enfoque, Se cree que las MSC con un mayor compromiso con un linaje cardiopoyético son más prometedoras que las no estimuladas.. Los resultados de C‐CURE inspiraron el ensayo multinacional CHART‐1, realizado en 39 hospitales. A recent update from this study has demonstrated the safety of cardiogenic conditioned BM‐MSCs from patients 39 weeks after transplantation 78.

A similar approach has been used in the MyStromalCell study, in which patients received VEGF‐stimulated AT‐MSCs 79. In that study, prior to transplantation, AT‐MSCs were stimulated to differentiate toward an endothelial lineage by culturing for 7 days in VEGF‐A165‐stimulation medium.

Curiosamente, there are no current trials making direct comparisons of the effects of MSCs from different sources (P.EJ., AT‐MSCs vs. BM‐MSC) in the treatment of any cardiac disorder. Similarmente, no studies have compared cell delivery methods in this manner. This lack of information complicates making assumptions about optimal cell sources or delivery methods.

Los estudios hasta la fecha han proporcionado en general observaciones optimistas sobre la aplicación de las MSC en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. (aguda o crónica).

En varios modelos, Se ha demostrado que las MSC disminuyen el tamaño del tejido cicatricial., aumentar la perfusión y la contractilidad del corazón lesionado, inducir neovasculogénesis y efectos antifibróticos en el tejido cardíaco dañado, y en general mejorar la calidad de vida.. Sin embargo, todavía hay una necesidad de grandes, integral, Estudios multicéntricos controlados aleatorios que comparan características cruciales de la aplicación de MSC en enfermedades cardiovasculares. (P.EJ., fuente y número de células, condiciones de cultivo, tiempo, y método de aplicación). Varios estudios de este tipo están en marcha, lo que garantiza un optimismo cauteloso con respecto a la aplicación clínica de las MSC en un futuro próximo. Mesa 1 presenta ensayos clínicos seleccionados que involucran MSC en trastornos cardiovasculares.

Enhancing the Efficiency of MSC Therapy: Future Goals
Despite the promising results of clinical studies involving MSCs, constant efforts to enhance MSC performance are being made, primarily because effects observed in preclinical studies are stronger than those in clinical trials. To achieve the best clinical results, optimal conditions for transplantation must be established. These conditions involve duration of the disease (acute or chronic disorder); the dose of cells applied; the overall patient condition, sex and age of the patient; and the age of the cell donor in cases of allogeneic transplants.

The method of cell delivery (intracoronario vs. transendocárdico vs. intravenoso) is also being debated 37. On the basis of the conclusions of cardiovascular clinical trials, the transendocardial application of 20–100 × 106 Las MSC en el tratamiento de la miocardiopatía isquémica crónica pueden ofrecer los mejores resultados. Sin embargo, faltan estudios exhaustivos que analicen estos temas y demuestren una eficacia confiable del trasplante de MSC que supere la eficacia de los procedimientos estándar por sí solos.. Al final, las terapias combinadas pueden resultar más viables. Un concepto interesante es probar las MSC como terapia complementaria en pacientes que reciben dispositivos de asistencia ventricular izquierda. 80.

También faltan datos que muestren cuál es la fuente óptima de MSC para trasplante.. Como se muestra en los estudios de ciencias básicas., Las MSC pueden diferir según las fuentes en su potencial regenerativo, eso es, en su nivel de factores tróficos secretados o propensión hacia diferentes linajes. Sin embargo, Existen muchas discrepancias entre los datos publicados sobre las propiedades de la BM‐, EN-, y WJ-MSC. Por lo tanto, Se necesitan estudios exhaustivos para obtener resultados consistentes.. Estos estudios también pueden mejorar los métodos de preparación celular para ensayos clínicos específicos..

Anteriormente se informó la ausencia de diferencias entre el efecto de las BM‐MSC autólogas y alogénicas utilizadas en estudios clínicos para el tratamiento de la miocardiopatía isquémica. 73. Sin embargo, Las células alogénicas tienen ventajas sobre las células autólogas en que pueden prepararse, Ampliarse y caracterizarse más rápidamente como productos disponibles en el mercado que están listos para ser aplicados cuando sea necesario.. Nuestro 13 y otro grupo 70 han sugerido el uso de una fuente innovadora de MSC alogénicas, W.J., para el tratamiento de trastornos cardíacos. En el estudio CIRCULATE, WJ‐MSCs will be isolated from umbilical cords and characterized on the basis of their molecular features and their ability to treat cardiac disorders both in in vivo models and in a clinical trial. This approach may address the unmet needs regarding the clinical application of MSCs, which include but are not restricted to the poor availability of abundant autologous cells in the short time period after heart failure. It has been estimated that myocardial infarction is associated with loss of approximately 109 cardiac myocytes 65. De este modo, that is the order of magnitude of cells necessary for transplantation within days after a cardiac incident. An off‐the‐shelf approach appears to be more feasible than autologous cell expansion to meet this need.

Además, porque los trastornos cardiovasculares afectan principalmente a personas mayores con comorbilidades (P.EJ., diabetes), es seguro asumir que sus células autólogas también sufrirían “comorbilidades,”disminuyendo así los efectos terapéuticos a largo plazo de las células autólogas trasplantadas. Este riesgo se supera mediante la aplicación de políticas “saludables”., células alogénicas jóvenes.

Los métodos sofisticados para aumentar la eficacia de las MSC implican (a) trasplante de células en combinación con farmacoterapia 80; (b) Modificación genética de MSC (P.EJ., aumento del potencial de injerto 81), que puede ser eficaz pero también peligroso y no fisiológico.; (do) Preacondicionamiento de MSC (P.EJ., con VEGF, factor de crecimiento similar a la insulina 1 , proteína morfogenética ósea 2 o factor de crecimiento de fibroblastos básico) 64, 79, 82 para inducir su diferenciación o aumentar sus propiedades paracrinas; y d) Aplicación de MSC en andamios. 83 o en microcápsulas 84 to increase their retention. Future studies are expected to reveal which of these approaches provide the greatest treatment efficacy.

Despite numerous clinical studies showing beneficial effects of MSCs in treating cardiovascular disorders, some authors have called into question the nature of MSCs, and have even suggested that MSCs and fibroblasts cannot be distinguished on the basis of morphology, cell‐surface markers, differentiation potential or immunologic properties 85-87. This highlights the importance of defining MSCs properly and may reflect the trap of inaccurate nomenclature, because no stem‐cell nature would be expected in fibroblasts.

Curiosamente, despite of all abovementioned concerns, El nivel de mejora en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo observado en los ensayos de terapia celular es comparable a los niveles observados con el uso de los tratamientos farmacológicos más eficaces. 39. Una crítica común a las terapias celulares para estimular la reparación y regeneración del miocardio implica su efecto aparentemente pequeño sobre la contractilidad del miocardio., típicamente se evalúa como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Es necesario señalar que las mejoras típicamente reportadas en la FEVI en pacientes con insuficiencia cardíaca son de ≈2% a 4%. 88 no son diferentes del efecto típico de terapias farmacológicas ampliamente reconocidas (P.EJ., betabloqueantes +2.9% 89, bloqueo del receptor de angiotensina +1.3% 90, inhibición de la aldosterona +2.0% 91 o terapia de resincronización cardíaca +2.7% 92. It is expected that improvements in cell therapy including the use of unlimited cell sources, reproducible cell harvest, preparation protocols and standardized delivery methods taking advantage of the latest technology will translate into advancing beyond the magnitude of the effect of contemporary pharmacotherapy.

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Conclusión
A number of unique features of MSCs discussed above make them unique and promising therapeutic agents, in the field of stem cell research. Rather than being typical stem cells that differentiate into effector cells, which directly trigger the regeneration of damaged tissues (similar to construction workers at a construction site), Actúan como células gobernantes que secretan mediadores y/o interactúan directamente con otras células y posteriormente estimulan o reclutan esas células para realizar acciones regenerativas. (al igual que los supervisores de obras de construcción). Para demostrar de manera concluyente estos efectos, Se necesitan estudios multicéntricos aleatorios adicionales bien diseñados antes de que el tratamiento con MSC pueda convertirse en una terapia de elección para este problema de salud fundamental en todo el mundo., CVD. Las MSC alogénicas son particularmente interesantes como agentes terapéuticos porque no sólo están libres de las limitaciones biológicas fundamentales de las células autólogas. 93 pero también pueden usarse como agentes terapéuticos “listos para usar” 13.

En una relación mutua con los ensayos clínicos., cuestiones importantes que deben abordarse en la etapa clínica preclínica y temprana de las aplicaciones de MSC involucran (a) reducción o eliminación de la antigenicidad celular para reducir o eliminar el rechazo 54, (b) Desarrollo continuo de técnicas de administración mejoradas para mejorar la retención y el injerto del miocardio. 62, y (do) ingeniería celular y/o precondicionamiento 94 para mejorar las capacidades regenerativas y mejorar la supervivencia. Un estudio reciente sobre el infarto de miocardio subagudo en humanos indica un alto grado sin precedentes (sistemáticamente 30%-35%) captación miocárdica de WJ-MSC naturalmente poco inmunogénicas administradas transcoronariamente 39. Esto excede en ≈5 veces la captación miocárdica de otros tipos de células. (como células hematopoyéticas o mesenquimales seleccionadas o no seleccionadas de la médula ósea) 95 en el infarto de miocardio humano subagudo, indicando una importante dirección de investigación clínica 96.