Autólogo Induced madre pluripotentes Las neuronas derivadas de células para tratar la enfermedad de Parkinson

 

En 2012, se planificó un programa para desarrollar una terapia de reemplazo de neuronas en la enfermedad de Parkinson (PD) que tendría la mayor promesa para ayudar a los pacientes. La EP es un trastorno del movimiento causado por la progresiva, inevitable pérdida de un tipo específico de neurona de dopamina en el cerebro. El único tratamiento viable para revertir el progreso de la enfermedad es reemplazar las neuronas; decidimos hacer las neuronas de dopamina que coincidían con los pacientes, por diferenciación de las células madre pluripotentes inducidas que generan a partir de individuos con PD. Esta terapia celular autóloga está entrando en el proceso de aprobación regulatoria este año con la U.S. Food and Drug Administration para comenzar a trasplantar las células en el siguiente 1 a 2 años.

En 2012, se planificó un programa para desarrollar una terapia de reemplazo de neuronas en la enfermedad de Parkinson (PD) que tendría la mayor promesa para ayudar a los pacientes. La EP es un trastorno del movimiento causado por la progresiva, inevitable pérdida de un tipo específico de neurona de dopamina en el cerebro. El único tratamiento viable para revertir el progreso de la enfermedad es reemplazar las neuronas; decidimos hacer las neuronas de dopamina que coincidían con los pacientes, por diferenciación de las células madre pluripotentes inducidas (CMPI) que se generaron a partir de individuos con enfermedad de Parkinson. Esta terapia celular autóloga está entrando en el proceso de aprobación regulatoria este año con la U.S. Food and Drug Administration para comenzar a trasplantar las células en el siguiente 1 a 2 años.

La idea de utilizar las células madre pluripotentes (PSC) para las neuronas de dopamina terapia de reemplazo surgió en la comunidad científica en cuanto las primeras células madre pluripotentes (hPSCs), células madre embrionarias (hESCs), fueron derivados 20 hace años que. Esta idea no se requiere una gran dosis de imaginación; Los científicos ya habían demostrado, a partir de la década de 1980, que el trasplante de tejido cerebral fetal que contiene los precursores de las neuronas de dopamina podría, en algunos casos, revertir los síntomas de la EP.

El trabajo de trasplante fetal fue atrevida y rompedora, pero había que complica los problemas: dopamina tejido cerebral que contiene neurona-tuvo que ser diseccionado desde muy jóvenes fetos abortados que son difíciles de obtener y de calidad incierta, y el aborto, especialmente en los Estados Unidos, es un tema muy controvertido. en adición, algunos de los pacientes trasplantados desarrollaron movimientos espasmódicos incontrolados, discinesias injerto inducida, cual, más tarde se supo que es causada por la presencia de otros tipos de neuronas que surgió a partir del tejido fetal complejo.

científicos optimistas pensaban que hPSCs podrían diferenciarse en cultivo en el tipo específico de neuronas de dopamina perdida en la EP. Esto permitiría la producción de neuronas seguros, eficaces y permitir el tratamiento de un gran número de personas con enfermedad de Parkinson [1].

Esta idea fue impulsado por el cambio en la política del presidente G.W. Bush en 2001 que permitió a los NIH para financiar la investigación células madre por primera vez, utilizando un conjunto limitado de líneas de células madre ya establecidos. Esto despertó el interés en el potencial de hESCs para la terapia humana, que dio lugar al nacimiento de los organismos de financiación patrocinados por el estado dedicada a la investigación células madre, sobre todo en 2004 en California (Instituto de Medicina Regenerativa de California) y en Nueva York (Nueva York Ciencia de Células Madre, NYSTEM).

Gracias a este U.S. estados’ el apoyo y la inversión por parte de la Unión Europea y Japón en sus propios países, cuatro programas han surgido que están planeando ensayos clínicos en los próximos años el uso de las neuronas de dopamina derivados del PSC para su uso en la terapia de reemplazo de neuronas para la EP [2].

A pesar de sus objetivos para el uso clínico de las neuronas son muy similares, los materiales de partida para hacer esas neuronas son diferentes para los cuatro programas. Dos de estos programas, en el Europeo y en el estado de Nueva York, son cada uno usando diferentes líneas de células madre establecidos. El grupo en Japón tiene previsto utilizar una sola línea de células iPS, que son idénticos en potencial de desarrollo a hESCs, pero están hechos de células de piel humana mediante tecnología de reprogramación desarrollados 10 hace años que.

El cuarto grupo, en nuestro laboratorio en California, es diferente de los demás en un aspecto importante: se trata de una terapia personalizada, en la que generamos células iPS a partir de cada paciente y trasplantaremos neuronas inmunológicamente emparejados. Esto significa que no hay costes o efectos secundarios potenciales de dar a los pacientes fármacos inmunosupresores.

Una pregunta que a menudo escucho es, si el uso de células del propio paciente evitará la inmunosupresión, ¿por qué alguien usar hESCs o células iPS sin igual? La respuesta está en la historia, ciencia, y la economía.

La razón es simple histórica: hESCs fueron los únicos PSC disponibles antes de la adopción generalizada de tecnologías mejoradas de IPSC, especialmente nonintegrating métodos de reprogramación, por lo que los proyectos en marcha antes acerca 2012 fueron necesariamente o lógicamente basado en hESCs.

Si bien la elección de hESCs se fija en la historia, las cuestiones científicas y económicas en el uso de células iPS son más fluidos. La mayor parte de las cuestiones científicas que ya han sido resueltos por la investigación que ha tenido lugar en el último 5 años. iPSCs han demostrado ser funcionalmente idéntica a hESCs, y el temor de que la reprogramación de células iPS a conduciría a mutaciones ha sido superado por los resultados de los estudios de secuenciación de todo el genoma [3].

Desde el trasplante autólogo requiere una línea iPSC de cada paciente, ha sido necesario para desarrollar mejoras en protocolos de diferenciación que fueron diseñados originalmente para una sola línea hESC. Ahora tenemos métodos que producen de forma fiable las neuronas de dopamina de alta calidad a partir de células iPS a partir de cada paciente. También hemos introducido las evaluaciones de control de calidad basada en la genómica para garantizar la calidad constante y la integridad genómica de las células cultivadas de trasplante listo.

Las preocupaciones acerca de los problemas económicos asociados con la terapia personalizada han disminuido con el éxito de la inmunoterapia (CARRO) para el cáncer. Estas terapias están actualmente diseñados a la medida utilizando los pacientes con cáncer’ Las células T propias. El gran costo inicial, varios cientos de miles de dólares para la producción de células T modificadas de cada paciente, es mitigado por el hecho de que a menudo es efectivamente una cura para el cáncer hasta ahora incurables, y que no hay más costos para la terapia del cáncer en aquellos pacientes que se recuperan.

Esperamos comenzar un ensayo clínico a finales del año que viene, 2019, y nuestros esfuerzos actuales se centran en la producción de datos para las agencias reguladoras que les asegurará la seguridad y eficacia de las neuronas de dopamina autólogas. Hemos hecho iPS a partir de cada una de las 10 pacientes en el ensayo inicial y los criterios estrictos de liberación desarrollados para las células usadas para el trasplante. Esperamos que el costo de tratar a cada paciente a ser alto, pero no más que las terapias actuales CAR-T, y como inmunosupresión no será necesario, los costos de la atención post-trasplante será mucho menor que para los enfoques de células sin igual. Si tenemos éxito, la restauración de la salud a las personas que viven con el PD no tiene precio.

 


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