Stammzell-Therapie von Neurodegeneration in Ataxie oculomotor Apraxie Typ 2 und Ataxie

 

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Ataxia oculomotor Apraxie Typ 2 (AOA2) ist eine autosomal-rezessiv vererbte zerebelläre Ataxie. Aktuelle Hinweise darauf, dass das Protein defekt in diesem Syndrom, Senataxin (SETX), Funktionen in der RNA-Prozessierung, die Integrität des Genoms zu schützen.

Miteinander ausgehen, Nur Patienten stamm Lymphoblastoidzellen, Fibroblasten und SETX Knock-Down-Zellen zur Verfügung standen AOA2 zu untersuchen. Aktuelle Störung der SETX-Gen führte nicht zu neuropsychologische Defekten oder Neurodegeneration, was es schwierig macht, die Ätiologie von AOA2 zu studieren.

 

Ataxia Behandlung mit Stammzellen

Stammzellen thery sind mit spezialisierten kombiniert Therapie für Ataxie, die nicht nur konzentriert sich auf den Patienten helfen, mit ihren Symptomen zu bewältigen, sondern behandelt auch die direkte Ursache der Symptome, ein Beitrag zur Heilung von traumatischen Hirnverletzungen. Wir glauben, dass umfassender Ansatz zur Ataxie Stammzelltherapie Patienten eine hohe Wahrscheinlichkeit der Verbesserung gibt, so dass sie ihre Lebensqualität zu verbessern.

Stammzell-Therapie-Programm kann auf verschiedene Arten von Ataxie angewandt werden, einschließlich SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, AOA1, AOA2, Ataxia Frederick, die durch Kopfverletzungen verursacht wird, und vieles mehr.

Was sind die möglichen Verbesserungen in der Stammzell-Therapie?

Das Ziel der Behandlung ist es, die Gehirnverletzung durch die Krankheit verursacht zu heilen, die neurologische Funktion wiederherzustellen.

Es gibt verschiedene Arten von Verbesserungen nach unserer Behandlung und unsere Vergangenheit Patienten hatten folgende *:

Die Verbesserung der Balance und Koordination
Reduzierung der Müdigkeit
verbesserte Sprach
verminderte Zittern
Verbesserte Funktion der Motorvorrichtung
verbesserte Schlucken
Verminderte neuropathischen Schmerzen
Verbesserte geistige Wachheit

Agitated Atrophie des Gehirns mit MRT.

In den vergangenen Jahren, Stammzelltherapie ist die Behandlung für einen solchen Zugangspunkt Krankheiten geworden. Mesenchymalen Stammzellen leicht durch Amplifikation in vitro erhalten wird, kann eine Menge auf lange Sicht in vitro. Der Kultivierungsprozess ihre Pluripotenz unter bestimmten Bedingungen zu halten, kann die Lage sein, in Nervenzellen zu differenzieren und eine Vielzahl von neurotrophen Faktoren absondern kann, Nervenreparatur von Zellen zu fördern. In der Stammzelltherapie, den Erwerb von neuralen Stammzellen aus adulten Hirngeweben von Gefahr und Einschränkungen zu überwinden, sondern auch auf Fötusgehirn Transplantation in Gegenwart von Ethik vermeiden, Immunabstoßung, begrenzte Quellen von Problemen, gibt es keine akute oder chronische Toxizität und Tumorigenität im Körper auf die Reparatur von geschädigten Nerven beitragen kann.

Mit Hilfe der Stammzelltechnologie und selten in einem klinischen Krankenhaus verwendet.

Blut oder Fettgewebe unter der frühen autologe mesenchymale Stammzellen Rückenmarksverletzungen und andere neurologische Verletzungen zu behandeln und positive Ergebnisse erzielt. Verwenden Sie nun die Ermittler eine alternative Kabel Nabelschnur, nicht nur auch eingefroren werden kann, eine ausreichende Anzahl von mesenchymalen Stammzellen zu erhalten, Wiederherstellung der prä-Anwendung, eine kurze Zeit, um eine ausreichende Anzahl von Stammzellen in der klinischen Therapie verwendet zu montieren, selbst wenn der Patient die Extraktion von Gehirn Schmerz entfernt, sondern verkürzt auch die Wartezeit für die Zellkultur.

Und in der klinischen Praxis erwies es sich als seine Zuverlässigkeit und Sicherheit, und nicht um eine Immunantwort. Klinische Anwendung kann von autologem mesenchymalen Stammzellen erhalten werden, die gleiche Wirkung zu behandeln.

Fälle mit Ataxie Symptome bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen von mesenchymalen Stammzellen unter der umbilical subarachnoidale Injektionstherapie nach der Behandlung von Patienten mit Bewegungs, Balance, Sprache, Schreiben wie die Fähigkeit, unterschiedliche Recovery-Ebene haben, Verbesserung der Lebensqualität, deutlich zurückgegangen nach einem großangelegten Partituren Behandlung Internationaler Ataxie und ADL (P <0.05), und keine Nebenwirkungen.

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Mehr über Stammzelltherapie von Ataxie und der wissenschaftlichen Forschung

Ataxia oculomotor Apraxie Typ 2 (AOA2) Zuerst wurde beschrieben 15 Jahren und anschließend auf Chromosom kartiert 9.

Um ein relevantes neuronalen Modell zu entwickeln, um Neurodegeneration in AOA2 zu studieren, Ermittler abgeleiteten neuralen Vorläuferzellen aus einem Patienten mit AOA2 und einer Steuerung durch induzierte pluripotente Stammzelle (IPSC) Neuprogrammierung Zellen. AOA2 iPSC und neuronale Vorläuferzellen aufweisen Ebenen der oxidativen Schädigung erhöht, DNA-Doppelstrangbrüchen, erhöhte DNA-Schädigung induzierten Zelltod und R-loop Akkumulations. Genomweiten Expressions und gewichteten Gen co-expression Netzwerkanalyse in diesen identifizierten neuronalen Vorläufern sowohl zuvor berichtet und neuartige betroffenen Gene und zelluläre Wege im Zusammenhang mit Senataxin Dysfunktion und der Pathophysiologie der AOA2, Bereitstellen weiteren Einblick in die Rolle der Senataxin in der Genexpression auf einem Genom-weiten Maßstab regulierenden. Diese Daten zeigen, dass iPS-Zellen von Patienten mit den autosomal-rezessiven Ataxie erzeugt werden können,, AOA2, in Neuronen differenziert, und dass beide Zelltypen rekapitulieren die AOA2 zellulären Phänotyp. Dies stellt ein neues und entsprechendes Modellsystem Neurodegeneration in diesem Syndrom zu untersuchen.

Stammzellen mit mesenchymalen Ursprung erscheinen Zellen zunächst in den frühen Stadien des intrauterinen Lebens als Zellen, die in alle anderen Zellen unterscheiden. Sie waren auch verantwortlich für die Blutzellenproduktion in diesem frühen Stadium. Zellen der verschiedenen Funktionssystemen während der fötalen Phase gebildet waren Stammzellen vor deren Transformation. Zellen wie chondrogenen Zellen, neurogene Zellen, und osteogenen Zellen in den Sinn kommen.

 

Diese Störung wird durch progressive Kleinhirnatrophie gekennzeichnet, periphere Neuropathie, oculomotor Apraxie in ~ 50% der Patienten und erhöhte α-Fetoprotein-Spiegel mit einem Alter von zwischen Beginn 10 und 20 Jahre .

Das Gen defekt in AOA2 wurde als SETX codierend identifiziert Senataxin, ein 2667 Aminosäuren-Protein, das eine hoch konservierte C-terminalen Sieben-motif Domäne des -Superfamilie enthält 1 von DNA / RNA-Helikasen und eine N-terminale Domäne wichtig für die Protein-Protein-Interaktionen .

Verwendung von Lymphoblastoid-Zellen und Fibroblasten, die von Patienten und AOA2 SETX-RNAi-verarmte Zellen als Modellsysteme, Rollen für Senataxin aufgedeckt worden, die umfassen (ich) Schutz gegen DNA-Schädigung , (ii) Transkriptionsregulation sowie die Transkriptionstermination, Spleißeffizienz spezifischer mRNAs und alternative Spleißstellenauswahl und R-loop Auflösung und (iii) Lokalisierung an der Schnittstelle der Transkription und Replikation .

R-Schleifen sind RNA / DNA-Hybride, die durch Interaktion mit einer ssDNA Vorlage hinter einem verlängernden RNA Pol II-Komplex über Transkriptionspausen Seiten bilden, die potentiell schädlich und kann genomische Instabilität verursachen, wenn ungelöst. Eine Rolle für Senataxin in Elongation und Termination der Transkription wird durch einen Bericht gestützt, Durchlesen und RNA Pol II Dichte stromabwärts zeigt, dass die Zellen mit Senataxin eine Erhöhung der RNA Zuschlagsanzeige des Poly(EIN) Standort und zeigt auch eine Ebene der R-Schleifenbildung erhöht . Senataxin wurde festgestellt, verschiedene Kernherde in S / G2-Phase-Zellen lokalisieren, und die Anzahl dieser Herde erhöht als Reaktion auf beeinträchtigte Replikation, dass Senataxin darauf hindeutet, lokalisiert auf Kollisionsstellen zwischen dem Transkriptionsapparat und Komponenten des replisome .

In Ergänzung, eine SUMO-abhängige Interaktion zwischen Senataxin und Rrp45, eine Kernkomponente des exosome, wurde auch an Stellen von R-Schleifen entsprechen, die in dem Kern Brennpunkten zusammen lokalisieren gezeigte, darauf hindeutet, dass Senataxin verbindet Transkription, DNA-Schäden und RNA-Überwachung .

Erzeugung und Charakterisierung von AOA2 iPSC Stammzellen
Um die Bedingungen zu optimieren und das Risiko für chromosomale Instabilität zu reduzieren, verwenden frühe Passage (P < 5) Fibroblasten für eine Neuprogrammierung. Nach der Transfektion mit pEP4EO2SCK2MEN2L und pEP4EO2SET2K episomalen Plasmiden, schrittweise angepasst ist, die Zellen Serumersatz KO (KOSR) Medium über die ersten 4-5 Tage iPSC Generation, als direkter Ersatz mit dem KOSR Medium wurde zu umfangreichem Tod der AOA2 Fibroblasten führen gefunden.

Nach 2 Wochen, transduziert AOA2 Patienten und angepassten Kontroll Fibroblasten führten zu Kolonien von kleinen runden Zellen, die mit einem hohen Nukleus-zu-Cytoplasma-Verhältnis typisch für pluripotente humane Stammzellen

Obwohl die Daten zeigen, dass es möglich war, AOA2 Fibroblasten umprogrammieren, der Wirkungsgrad verringert war etwas im Vergleich zu derjenigen der Kontrollen. Dreizehn Kolonien aus dem Patienten AOA2 homozygot, die den TRA-1-60 Stammzelloberflächenmarker exprimiert

wurden zur weiteren Analyse expandiert. Zwei dieser Klone AOA2, AOA2(C7) und AOA2(C8), für die weitere Analyse ausgewählt wurden diese Klone robuste Expression der Pluripotenz Marker TRA-1-60 angezeigt, TRA-1-81, Nanog und Oct4

Kontrollklone wurden auf ähnliche Weise durchmustert, wie zuvor beschrieben, und entsprachen den gleichen Kriterien. Die Anwesenheit des c.6109 A>G homozygote Missense-Mutation in AOA2 iPSC wurde bei der mRNA-Spiegel durch Sequenzierung bestätigt , und ein normaler Karyotyp wurde AOA2 beobachtet(C7) und AOA2(C8) iPS-Klone

OCT4, NANOG und SOX2 Expression im AOA2 iPSC wurde nicht aus integrierten oder persistent Umprogrammierung Plasmiden abgeleitet, wie (ich) Polymerase Kettenreaktion (PCR) Analyse der genomischen DNA ergab keine Amplikons folgenden 36 PCR-Runde unter Verwendung von IRES-verankerte Primer entworfen, um die Umprogrammierung Gene zu amplifizieren OCT4, SOX2, Lin28, KLF4 und c-MYC (Plasmide als positive Kontrollen verwendet) und (ii) umgekehrte Transkriptase (RT)-PCR-Analyse von RNA aus der AOA2 und Kontrolle iPSC isoliert zeigte eine Abwesenheit von Transgen-Expression (menschliche Fibroblasten mit der Umprogrammierung Plasmide verwendet als positive Kontrolle transient transfizierten)

 

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