مراجعة شاملة: repatha (evolocumab) ودوره في إدارة البروتين الدهني المرتفع(أ)
1. مقدمة
repatha (evolocumab) هو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري تمامًا يمنع نوع بروتينات التحويل الفردية/نوع الكوكسين 9 (PCSK9). معتمدة من قبل إدارة الأغذية والعقاقير في 2015, تم تطويره في المقام الأول إلى كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة بشكل ملحوظ (LDL-C) في المرضى الذين يعانون من مرض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين (ASCVD) أو فرط كوليسترول الدم العائلي (FH). خلال العقد الماضي, أبرزت الأبحاث الناشئة أيضًا قدرتها على تقليل البروتين الدهني(أ), أو LP(أ), عامل خطر مستقل وراثيا لأمراض القلب والأوعية الدموية.
LP(أ) يتم تحديد المستويات إلى حد كبير عن طريق التباين الوراثي وتستجيب إلى حد أدنى لتعديلات نمط الحياة أو عوامل خفض الدهون التقليدية مثل الستاتين. مرتفعة LP(أ) يتم التعرف عليه الآن كمساهم قوي في تصلب الشرايين, مرض الصمام الأبهري, وظروف القلب والأوعية الدموية الأخرى. كما, اكتسبت Repatha اهتمامًا كحل جزئي لمشكلة سريرية بعيد المنال سابقًا.
2. البروتين الدهني(أ): بناء, علم الوراثة, والأهمية السريرية
LP(أ) هو جسيم يشبه LDL مع البروتين البروتيني B-100 (أبوب) كبروتين أساسي وبروتينات إضافية(أ) [apo(أ)] عنصر, ملزمة تساهميا عبر جسر ثاني كبريتيد. apo(أ) يشارك التماثل مع البلازمينوجين, نقل خصائص مضادة للحيوانية.
يتحكم جين LPA في تخليق apo(أ), مع عدد نوع Kringle IV 2 (KIV-2) يكرر ارتباطًا عكسيًا بالبلازما LP(أ) مستويات. بالتالي, يميل الأفراد الذين يعانون من عدد أقل من التكرار KIV-2 إلى الحصول على LP متداولة(أ). الاختلافات العرقية بارزة: يميل سكان الأصول الأفريقية إلى الحصول على LP أعلى(أ) مستويات من سكان القوقاز أو شرق آسيا.
مرتفعة LP(أ) (>50 ملغ/دل أو >125 NMOL/L.) يرتبط بزيادة خطر احتشاء عضلة القلب 2-4x, سكتة دماغية, مرض الشرايين المحيطية, وتضيق الصمام الأبهري. الأهم من ذلك, يستمر هذا الخطر بشكل مستقل عن مستويات LDL-C.
3. آلية عمل evolocumab (repatha)
يرتبط PCSK9 بمستقبلات LDL (ldlr) على خلايا الكبد ويستهدفها من أجل تدهور الليزوزوم, تقليل إعادة تدوير المستقبلات وإزالة LDL-C في نهاية المطاف. evolocumab يربط PCSK9 المتداولة, منع تفاعله مع LDLR, وبالتالي تعزيز إعادة تدوير المستقبلات وتعزيز الخلوص لجزيئات LDL.
في حين أن LDLR مسؤول في المقام الأول عن عملية التمثيل الغذائي LDL-C, كما أنه يسهل امتصاص الكبد ل LP(أ). لذلك, عن طريق زيادة كثافة LDLR على أسطح خلايا الكبد, repatha يعزز بشكل غير مباشر LP(أ) التخليص. تشير النظريات الثانوية, تقليل عدد السلائف المتاحة لـ LP(أ) حَشد.
4. أدلة التجربة السريرية: الفعالية في خفض LP(أ)
4.1 المرحلة الثانية والثالثة تجارب
أظهر التحليل التلوي لأربع تجارب عشوائية المرحلة الثانية أن Evolocumab أنتجت LP متسقة(أ) تخفيضات حوالي 20-30 ٪ على خط الأساس. أكدت هذه التجارب وجود علاقة تعتمد على الجرعة بين repatha و LP(أ) خفض.
4.2 محاكمة فورييه (مزيد من الأبحاث لنتائج القلب والأوعية الدموية مع تثبيط PCSK9 في الموضوعات ذات المخاطر المرتفعة)
تجربة فورييه المعلم, تنطوي على أكثر من ذلك 27,000 المرضى الذين يعانون من ASCVD المنشأة, تقييم تأثير repatha على أحداث القلب والأوعية الدموية السلبية الرئيسية (صولجان). أظهر انخفاضًا كبيرًا في MACE على متابعة متوسطة 2.2 سنين. بشكل ملحوظ, بين المرضى الذين يعانون من ارتفاع خط الأساس LP(أ), رأى أولئك الذين عولجوا مع repatha أ 27% انخفاض متوسط في LP(أ) مستويات.
كشفت تحليلات ما بعد المخصصة أن المرضى الذين يعانون من LP أعلى(أ) مستويات مستمدة أكبر مفيدة من تثبيط PCSK9, التأكيد على الفائدة المزدوجة للمركب في LDL-C و LP(أ) تعديل.
4.3 بيانات العالم الحقيقي: دراسة PCI الكورية
أ 2022 درست دراسة واقعية من كوريا الجنوبية التأثير على المدى القصير للتدخل التاجي بعد الفواصل في Evolocumab (PCI). واحد 140 جرعة ملغ خفضت LP(أ) بنسبة 30 ٪ ~ في المرضى الذين يعانون من LP(أ) ≥ 50 ملغ/دل, مع تخفيضات LDL-C من أكثر 50%.
4.4 نتائج أوديسي (مقارنة alirocumab)
Alrogakebab, مثبط PCSK9 آخر, أظهر ~ 23 ٪ LP(أ) تخفيض, تأكيد تأثير الفصل بين مثبطات PCSK9. على الرغم من أن Repatha قد تسفر عن تخفيضات أكبر قليلاً, الاتساق عبر الوكلاء ملحوظ.
5. الفعالية النسبية لـ LP(أ) علاجات
| مُعَالَجَة | LDL-C تخفيض | LP(أ) تخفيض | ملحوظات |
|---|---|---|---|
| الستاتين | 30-55 ٪ | +5 ل +10% | قد تزيد من LP(أ) |
| النياسين | ~ 20 ٪ | 20-30 ٪ | حدود التحمل الضعيفة استخدام |
| femibo | ~ 15 ٪ | ~ 7 ٪ | LP المعتدل(أ) تخفيض |
| مثبطات PCSK9 | 50-75 ٪ | 20-30 ٪ | أفضل خيار متاح |
| بيلاكارسن (أسو) | الحد الأدنى | ما يصل إلى 80-90 ٪ | في المرحلة 3 |
| أولباسرين (سيرنا) | الحد الأدنى | >90% | في المرحلة 3 |
6. الدوائية والجرعات
تدار evolocumab تحت الجلد, إما 140 ملغ كل 2 أسابيع أو 420 ملغ مرة واحدة شهريا. التوافر البيولوجي هو ~ 72 ٪. نصف العمر هو 11-17 يوما, ويتم تحقيق تركيزات الحالة المستقرة عادة بعد 2-3 جرعات.
LDL-C و LP(أ) التخفيضات قابلة للمقارنة بين نظامي الجرعات. لا تعبر Repatha حاجز الدم في الدماغ وليس لديها تفاعلات معروفة دواء المخدرات.
7. السلامة والتسامح
Repatha جيد التحمل, مع ملف تعريف السلامة يشبه الدواء الوهمي. وتشمل الآثار الضارة الشائعة:
- التهاب الأنفي
- ردود الفعل في موقع الحقن
- التهابات الجهاز التنفسي العلوي
الآثار الجانبية النادرة تشمل تفاعلات فرط الحساسية والأحداث المعرفية العصبية. لا يوجد دليل يشير إلى أن repatha يزيد من خطر الإصابة بالسكري أو السرطان. إن إنزيم الكبد الروتيني أو مراقبة CK غير مطلوب.
8. القيود والأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها
- المخاطر المتبقية: حتى مع LP كبير(أ) التخفيضات, يحتفظ العديد من المرضى بمخاطر القلب والأوعية الدموية المرتفعة.
- الغموض الميكانيكي: الآلية الدقيقة ل LP(أ) لا يزال التخفيض غير مفهوم بشكل غير كامل.
- التكلفة والوصول: لا تزال تكلفة Repatha المرتفعة عائقًا على الرغم من تخفيض الأسعار وتغطية تأمينية أوسع.
- خصوصية النتيجة: معظم تجارب نتائج القلب والأوعية الدموية تقيم المخاطر الإجمالية; تجارب مخصصة على LP(أ)-لا تزال نقاط النهاية محددة غير موجودة.
9. التوقعات المستقبلية: إسكات الجينات وخارجها
العلاجات الناشئة مثل Pelacarsen (أليغنوكليوتيد مضاد للضرب يستهدف APO(أ) مرنا) و Olpasiran (سيرنا) أظهرت LP(أ) تخفيضات من 80-90 ٪ في التجارب المبكرة, مع مرحلة مستمرة 3 الدراسات التي تهدف إلى تقييم نتائج القلب والأوعية الدموية الصعبة.
قد يوفر العلاج المركب الذي يتضمن مثبطات PCSK9 وأدوية استهداف الحمض النووي الريبي فوائد مضافة, خاصة في الأفراد الموهدين وراثيا مع مرتفعة LP(أ) ومخاطر ASCVD المتبقية.
10. التوصيات السريرية والملخص
- اختيار المريض: مثالي للمرضى الذين يعانون من ASCVD أو FH مع ارتفاع LDL-C أو LP(أ) على الرغم من الستاتين/ezetimibe.
- يراقب: خط الأساس والمتابعة LDL-C و LP(أ) مستويات, خاصة إذا اقترح تاريخ العائلة مخاطر وراثية عالية.
- نهج متعدد الوسائط: الجمع بين تثبيط PCSK9 مع نمط الحياة, الغذائي, والعلاجات الناشئة القائمة على الحمض النووي الريبي قد تسفر عن نتائج مثالية.
تمثل Repatha أداة حيوية في ترسانة أخصائي الدهون الحديث. قدرتها على خفض كل من LDL-C و LP(أ), ملفها السلامة المواتية, وفعالية العالم الحقيقي تجعله علاجًا محوريًا في تقليل عبء أمراض القلب والأوعية الدموية, خاصة في أولئك الذين يعانون من استعداد وراثي قوي. مع تقدم الطب الدقيق, وكذلك قدرتنا على تخصيص التدخلات التي تتجاوز الكوليسترول - وفي عالم تعديل المخاطر المستهدف الجزيئي.
