Merkezi sinir sistemi hastalıklarının tedavisinde kök hücrelerin burun içi uygulanmasındaki gelişmeler

Son güncelleme: Ağustos 17, 2026

Merkezi sinir sistemi hastalıklarının tedavisinde kök hücrelerin burun içi uygulanmasındaki gelişmeler

Soyut
Kök hücreler kendilerini yenilemeleri ve çok potansiyelli olmaları ile karakterize edilirler ve çeşitli bozuklukların tedavisinde büyük potansiyele sahiptirler.. Fakat, kan-beyin bariyeri (BBB) Nörolojik bozuklukların tedavisinde kök hücrelerin kullanımını sınırlıyor, özellikle noninvaziv bir şekilde. Küçük moleküler maddelerin olduğu gösterilmiştir., makromoleküler proteinler, ve hatta kök hücreler bile intranazal uygulamayı takiben BBB'yi atlayabilir ve beyin parankimine ulaşabilir. Burada, transnazal tedavinin olası beyin giriş yollarını gözden geçiriyoruz, hücre türleri, ve intranazal kök hücre tedavisinde yer alan hastalıklar, Merkezi sinir sistemi hastalıklarının tedavisinde avantaj ve dezavantajlarını tartışır., intranazal kök hücre tedavisinin uygulanması için bir referans sağlamak.

Arka plan
Merkezi sinir sistemi (merkezi sinir sistemi) hastalıklar, beyin damar hastalıkları gibi, Alzheimer hastalığı (reklam), ve Parkinson hastalığı (PD), esas olarak yaralanmayı içerir, dejenerasyon, ve sinir hücrelerinin kaybı. Kök hücreler, kendini yenileme ve çok potansiyele sahip olma potansiyeline sahip bir hücre türüdür, Hasar görmüş sinir hücrelerini değiştirmede ve nörolojik fonksiyonu iyileştirmede büyük potansiyel sergileyen [1]. Kök hücre tedavisinin CNS hastalıklarının tedavisinde büyük klinik umutları var, devam eden birkaç klinik çalışmayla [2].

Kan-beyin bariyeri (BBB) çoğu ilacın geleneksel tedavi yolları yoluyla CNS'ye ulaştırılmasının önünde bir engeldir (intravenöz enjeksiyon gibi) çoğu ilacın terapötik etkinliğini azaltır. BBB'yi atlayabilen bileşiklerin geliştirilmesi, ilaç geliştirme açısından her zaman bir zorluk olmuştur. Kök hücre naklinin PH ve AD gibi çeşitli hastalıklarda tedavi edici potansiyeli vardır. Fakat, Beyindeki kök hücre tedavisi her zaman invazif bir yaklaşım gerektirir, stereotaktik veya intratekal enjeksiyon gibi. The invasive approach limits the application of stem cell transplantation in the therapy of neurological disorders. Many studies have observed that intranasal application (INA) can bypass the BBB and enable the delivery of small molecular substances and macromolecular proteins to the CNS [3, 4]. Dahası, compared with stereotactic brain injection and intrathecal injection, INA is less invasive and can be done repeatedly. Intranasal delivery of drugs to the brain was first established by William Frey in 1989 [5]. O zamandan beri, a lot of other substances such as chemicals [6], plasmids [7], peptides [8, 9], viruses [10], and metals [11] have been delivered successfully through the intranasal cavity. İçinde 2009, Danielyan et al. firstly delivered fluorescently labeled rat mesenchymal stem cells (MSC'ler) or human glioma cells to rodent brains via the nasal cavity. The intranasally delivered cells were observed in the olfactory bulb, cortex, cerebellum, and subarachnoid space [5]. O zamandan beri, several studies have shown that stem cells derived from different tissues can also be delivered to the CNS by INA, exhibiting therapeutic effects [12,13,14,15]. The intranasally delivered cells can be observed in the olfactory bulb, cortex, cerebellum, and subarachnoid space [12]. The intranasally delivered cells even exhibit more extensive migration to the injured or damaged areas in murine models of hypoxia-ischemia and ischemic stroke [16, 17], or brain tumors [18, 19]. Tersine, they seem not to localize to the subventricular zone; the region where endogenous adult stem cells are enriched [17]. Fakat, it is worth noting that intranasally delivered stem cells show a low migration efficiency since a large number of cells remained in the upper nasal cavity 1 h after intranasal administration [12, 14]. Burada, we review the possible brain-entry routes and the types of stem cells in the intranasal treatment of CNS diseases. Due to limited space, our current review only discusses INA of stem cells, rather than other substances that can be delivered via INA, which are reviewed elsewhere [20,21,22,23,24,25].

Possible brain-entry routes of INA
O zamandan beri 1989, Frey proved the existence of the route from the nose to the brain and opened a new era for INA [5]. In INA, substances deposit in the epithelial cell layer of the nasal cavity and reach the brain parenchyma either directly by migrating along the olfactory or trigeminal nerve, or through the cerebrospinal fluid circulation [24]. Once the substances reach their specific location, they can be transported to the CNS through the intracellular and paracellular transport pathways (incir. 1).

INA tarafından maddelerin olası beyin giriş yolları (örnek olarak kemirgenlerde). Kemirgenlerin burun boşluğuna intranazal enjeksiyondan sonra, İlaçlar veya hücreler hücre içi ve/veya hücre dışı yollardan taşınır, koku epitelinden geçerek koku siniri boyunca koku soğancığına ulaşırlar., veya trigeminal sinirin oftalmik veya maksiller dalları boyunca koku alma ampulüne/beyin sapına ulaşmak için solunum epitelinden geçerek. CNS'ye ulaştıktan sonra, ilaçlar veya hücreler beyinde beyin omurilik sıvısı ve/veya perivasküler boşluklar yoluyla daha da dağıtılır

Hücre içi taşıma yolu
Reseptör aracılı endositoz, maddelerin hücre içi taşıma yoluyla CNS'ye girmesini sağlayan ana mekanizmadır.. Thorne ve diğerleri. yaban turpu buldum- peroxidase-conjugated wheat germ agglutinin (WGA-HRP) could reach the brain parenchyma via receptor-mediated endocytosis of the olfactory receptor neurons (ORNs) [26]. After being internalized by ORNs, the substances form vesicles and move along the axons. Once the vesicles reach the nerve endings, the substances are released by exocytosis to reach the periglomerular cell layer of the olfactory bulb. There are also endocytosis-mediating receptors on the surface of mitral cells within the periglomerular cell layer, which produce secondary transport of the substances. Through the above process, substances can diffuse to multiple brain regions, mainly including the olfactory nodule, piriform plexus, amygdala, hypothalamus, and inner olfactory plexus [27]. In addition to the ORNs, Robertson et al. [28] and Anton et al. [29] confirmed that WGA-HRP enters the CNS through neuroendocytosis of the ophthalmic and maxillary branches of the trigeminal nerve.

Distribution of substances in the CNS can be observed within a few hours after intranasal injection. Tersine, it takes longer for substances to enter the CNS via the intracellular transport pathway. Ek olarak, the characteristics, molecular weight of the substances, and the selectivity of receptors limit the transportation efficiency [21], suggesting that intracellular transport may not be the main route after INA. Further investigations are required to validate whether stem cells enter the brain through the intracellular transport pathway.

Paracellular transport pathway
In physiological structures, cells connect with one another through different structures, such as the common tight junctions [30]. These connections are innately impermeable to macromolecular drugs. Fakat, in the nasal cavity, they are permeable due to the continuous renewal of the neurons and basal cells, which provides the basis for paracellular transport. Through the paracellular transport pathway, drugs can reach the olfactory bulb and other areas of the CNS within a few to 30 min [31].

Perineural pathway
In the nervous system, oligodendrocytes in the CNS and Schwann cells in the peripheral nervous system form myelin sheaths, which surround the axons or the long dendrites of sensory neurons. The space between the myelin sheaths and neurons is known as the perineuronal space. Myelin sheaths have plasticity and play an important role in nerve signal transduction. Ek olarak, they support and guide neuron migration and participate in substance metabolism and nutritive function [32]. They also form the physiological basis for substances to enter the CNS from the olfactory epithelium along the olfactory nerve or from the respiratory epithelium along the trigeminal nerve. The paracellular pathway of drugs delivered intranasally starts from the paracellular fissure of olfactory epithelial cells (incir. 1). The tight junctions between the olfactory neurons and the supporting cells enable substances to move from the nasal cavity to the lamina propria [33]. Most of the substances are absorbed from the lamina propria by local blood vessels or lymphatic vessels and enter the cervical lymph nodes. The remaining substances are transported through the perineural space, along the olfactory nerve, and terminate at the olfactory bulb. Substances can also move along the trigeminal nerve, pass through the cribriform plate, and reach the olfactory bulb or brain stem [34]. A previous study showed that MSCs could pass through the cribriform plate and be detected in the olfactory nerve layer of the olfactory bulb 2 h after nasal administration [14], but the mechanism remains unclear.

Perivascular pathway
Perivascular spaces play an important role in the transport of substances to deep parts of the brain after arriving in the CNS via the perineural pathway, especially in the process of rapid distribution of small molecules in brain parenchyma at the early stage [35]. Perivascular spaces are formed between the endothelium of large and medium-sized arteries and veins in the brain and the glial cells surrounding them. In research on the brain lymphatic system, Iliff et al. suggested that most cerebrospinal fluid from the subarachnoid space flows back to brain parenchyma through perivascular spaces and exchanges with brain tissue fluid [36]. A similar distribution was observed between tracers injected intranasally and via the subarachnoid space, suggesting that perivascular spaces participate in the transport route after INA [37, 38]. This raises the question whether stem cells could distribute in the brain through this pathway. Although the structure of perivascular spaces suggests that it is difficult for macromolecular substances to exist in perivascular spaces [31], some results have shown that colocalization of MSC markers and the vascular endothelial marker von Willebrand factor is observed 7 days after injection of MSCs [14]. Endogenous stem cells can migrate from the subventricular zone (SVZ) to the olfactory bulb through rostral migration using perivascular spaces as a scaffold [39]. Whether INA of exogenous stem cells can take advantage of this pathway is a question worthy of further investigation.

Types of stem cells administered by transnasal route
No study has compared the function of all types of stem cells at the same time. Some in vivo investigations have shown that the fusogenic role of microglia could be even more important after neural stem cell transplantation into brains affected by neurodegenerative diseases associated with microglial activation. Among cultured stem cells in vitro, it has been clearly shown that embryonic stem cells readily fuse with microglia. These microglia then, sırayla, go on to fuse with mature neurons [20]. Fakat, definitively demonstrating which type of intranasally delivered stem cells perform best in reaching appropriate targets and have the best restorative or therapeutic effect may be difficult. We agree with the conclusion of Danielyan et al. Kök hücrelerin hareketliliği ve göç potansiyeli, bunların terapötik etkinliklerinin belirleyicileri olarak hizmet edebilir çünkü bunların hepsi kök hücrelerin fonksiyonel heterojenliğiyle ilgilidir. [40].

Nöral kök hücreler (MGK'lar)
NSC'ler nöronlara ve glia'ya farklılaşma yeteneğine sahiptir, dolayısıyla nörolojik hastalıkların tedavisinde avantajlar barındırıyor. NSC'ler, hücrelerin yenidoğanın SVZ'sinden veya E14 sıçanlarından izole edilmesiyle elde edilebilir. [41] veya hematopoietik kök hücreler gibi diğer pluripotent kök hücrelerin farklılaşmasından, embriyonik kök hücreler, MSC'ler, ve uyarılmış pluripotent kök hücreler (iPSC'ler) [42]. NSC'lerin INA'sı çeşitli nörolojik hastalıkların tedavisinde kullanılmıştır. Örneğin, NSC'lerin INA'sı, diğer terapilerle kombine, Beyindeki glioblastomanın fare modelinde hayatta kalma oranını artırır (GBM) [19, 43, 44]. NSC'lerin intranazal enjeksiyonu beyin hasarının tedavisinde de kullanılmıştır. [45] ve PD [46]. Fakat, klinik uygulama açısından, insan NSC'lerinin ana kaynağı fetal beyin dokusu olduğundan, klinik uygulaması etik sorunlar nedeniyle sınırlıdır [13].

MSC'ler
MSC'ler kemik iliği de dahil olmak üzere çeşitli kaynaklardan elde edilen yetişkin kök hücrelerdir., yağ, göbek kordonu, ve kordon kanı. Kemik iliği kaynaklı MSC'ler (BM-MSC'ler) Nestin'i ifade eden bir alt grup içerir, NSC'lerin bir işareti, ve tam işlevlere sahip glial hücrelere ve nöronlara farklılaşabilir, sinir dokusu yenilenmesini teşvik etmek [47]. Öyleyse, BM-MSC'lerin INA'sı, beyin hasarının tedavisine yönelik araştırmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. [48], nörodejeneratif hastalıklar, ve glioma [15]. MSS hastalıklarının MSC'lerin intranazal enjeksiyonu yoluyla tedavisine ilişkin çeşitli klinik çalışmalar devam etmektedir..

BM-MSC'lere ek olarak, Bazı yeni çalışmalar diş pulpası kök hücrelerinin intranazal enjeksiyonunun terapötik potansiyelini araştırmıştır. (DPSC'ler) PD tedavisinde [49]. DPSC'ler, güçlü kendini yenileme ve multipotent kapasiteye sahip, nöral tepeden türetilmiş ektodermal MSC'lerdir.. Çıkarılmış diş pulpasından kolaylıkla izole edilebilmekte ve MSS hastalıkları ve retinopati tedavisinde büyük potansiyel göstermektedirler.. Endometrial MSC'ler aynı zamanda Parkinson tedavisinde de kullanılmaktadır [50].

iPSC'ler
iPSC'ler somatik hücrelerden üretilen özel bir kök hücre türüdür, ve özellikleri embriyonun iç kütle hücrelerine benzemektedir.. iPSC'ler genetik mühendisliği yoluyla somatik hücrelerden üretilir, somatik hücrelerin, embriyonik kök hücrelerinkine benzer pluripotent kapasiteye sahip hücrelere yeniden programlanması. Bu teknoloji ilk kez Japon bilim adamı Yamanaka tarafından tanıtıldı. 2006 [51]. NSC'lerin veya diğer sinir hücrelerinin otolog iPSC'lerden uyarılması, iPSC'lerin immünojenitesini azaltır, dolayısıyla transplantasyondan sonra immün reddi, ve NSC'lerin nakli ile ilgili etik sorunları çözer. Birçok çalışma, iPSC'lerin INA'sının akut veya kronik hava yolu inflamasyonunu inhibe edebildiğini göstermiştir. [52,53,54], ancak nörolojik hastalıklarda iPSC'ler veya iPSC'den türetilmiş hücrelere ilişkin INA çalışmaları hala eksiktir.

CNS bozukluklarının tedavisi için kök hücrelerin INA'sı
Hiçbir çalışma, diğer uygulama yollarıyla karşılaştırıldığında INA'dan en fazla fayda sağlayacak belirli hastalıkların olduğunu göstermedi. Açıkça, aynı çalışmada tüm hastalıkları ve tüm uygulama yollarını karşılaştırmak zordur. INA'nın hastalık spesifikliği olmamasına rağmen, aynı zamanda çeşitli nörolojik hastalıklarda geniş uygulamasının avantajlarını da göstermektedir.. INA çeşitli durumlarda intravenöz veya diğer uygulama yollarına göre avantajlar sunar [13]: (1) CNS'ye daha yüksek bir dağıtım derecesine sahiptir; (2) ilk geçiş metabolizmasını önler; (3) noninvazivdir ve uygulanması kolaydır, gerektiğinde tekrarlı uygulamaya izin veren; Ve (4) diğer sağlıklı organlar terapötik bileşiğe maruz kalmadığı için olumsuz etkileri en aza indirilebilir. Bu özellikler, intravenöz uygulamayı çoklu patolojik bölgelerin bulunduğu uzun süreli nörolojik bozuklukların tedavisinde ana stratejilerden biri haline getirir., AD ve PD gibi.

Nöroinflamasyon, nörolojik hastalıkların ortaya çıkmasında ve gelişmesinde önemli bir faktördür, özellikle PH ve AD'de. Fakat, Nörolojik hastalıklarda nöroinflamasyonun tek başına ilaç tedavisiyle en iyi sonuca ulaşması çok zordur. Neyse ki, Giderek artan sayıda çalışma, beyne nakledilen kök hücrelerin lezyonların mikroçevresini düzenleyebildiğini ve inflamatuar aracıları değiştirebildiğini doğrulamıştır., nörolojik hastalıkların semptomlarını azaltmak için. Bazı çalışmalar kök hücrelerin INA'sının aynı zamanda antiinflamatuar bir rol oynayabileceğini öne sürdü [55]. Örneğin, Danielyan L ve diğerleri. [56] tek taraflı 6-hidroksidopamin beyinlerine MSC'lerin noninvaziv INA'sını bildirdi (6-OHDA)-lezyonlu sıçanlar. Kök hücrelerin INA'sından 40-110 gün sonra, MSC'ler inflamatuar sitokinler interlökin konsantrasyonunu azalttı (IL)-1B, IL-2, IL-6, IL-12, tümör nekroz faktörü, interferon-γ, lezyonlu taraftaki granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör ve sağlam hemisferdeki seviyelerine kadar. McDonald ve diğerleri. [57] Yenidoğan hipoksik-iskemik beyin hasarına sahip bir sıçan modelinde, insan göbek kordonundan türetilmiş MSC'lerin klinik olarak ilgili dozunun INA'sının, nöronal hücre sayılarını eski haline getirerek ve beyin iltihabını azaltarak nöroprotektif olduğunu buldu..

Nörodejeneratif hastalıklar
Yaygın nörodejeneratif hastalıklar arasında PD bulunur., reklam, Huntington hastalığı, ve amyotrofik lateral skleroz, Beyinde ve/veya omurilikte nöron dejenerasyonu ve kaybıyla karakterize edilenler. Nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde, kök hücreler, nörotrofik faktörleri aktararak dejeneratif hücrelerin yerini alabilir veya hücreleri koruyabilir [58] klinik öncesi araştırmalarda ve devam eden klinik çalışmalarda terapötik potansiyel sergileyen.

PD
Parkinson hastalığının patolojik özellikleri, substantia nigradaki dopaminerjik nöronların kaybı ve Lewy cisimciklerinin oluşumudur.. PH için mevcut tedaviler esas olarak ilaç tedavisine ve yardımcı cerrahi tedaviye dayanmaktadır., motor dalgalanmalarda semptomatik zayıflama sergileyen [59]. PH için diğer terapötik yaklaşımların araştırılması ümit verici sonuçlar vermiştir., kök hücre tedavisi gibi, Antikorlar kullanılarak bağışıklık ve inflamatuar tedavi, ve gen terapisi [60]. Kök hücre nakli, PH hastalarının substantia nigra'sındaki dopaminerjik nöronların kaybını önler. Ana nakil yöntemi hücrelerin stereotaktik enjeksiyon yoluyla doğrudan beyin parankimine enjekte edilmesidir., hangisi invazif. Böylece, noninvazif INA büyük ilgi gördü. Masa 1 Son yıllarda kemirgen modellerinde PH'nin intranazal kök hücre tedavisine yönelik araştırmaları listeliyor. İçinde 2011, Danielyan et al. PD'yi ilk kez 6-OHDA'nın neden olduğu tek taraflı önemli nigra hasarı olan bir sıçan modelinde intranazal MSC'lerle tedavi etmeye çalıştı [56]. MSC'ler girdi, hayatta kaldı, ve en az 4,5 ay boyunca beyin parankiminde çoğaldı. MSC'lerin intranazal transplantasyonu, tirozin hidroksilazını etkili bir şekilde iyileştirdi (TH) hasarlı substantia nigra ve striatumdaki seviye, ve model farelerdeki motor semptomlar [56]. Daha sonra, BM-MSC'ler, MGK'lar, DPSC'ler, ve endometriyal MSC'ler, PD model kemirgenleri tedavi etmek için intranazal olarak uygulandı.. Ve hepsi bazı tedavi edici etkiler yarattı [46, 49, 50, 62, 63]. Fakat, giriş yolu, Etkileyen faktörler ve farklı türde intranazal olarak enjekte edilen kök hücrelerin farklı etkileri, açıklığa kavuşturulmamıştır ve daha fazla araştırmaya değerdir.

Masa 1 Kök hücrelerin INA'sı ile PD modelinin tedavisine ilişkin son çalışmalar
Tam boyutlu masa
reklam
AD en sık görülen nörodejeneratif hastalıktır, amiloid-β tarafından oluşturulan amiloid plakların birikmesi ile patolojik olarak karakterize edilir. (Aβ) ve hiperfosforile tau'dan oluşan nörofibriler yumaklar. AD hastalarının beyinlerinde bozulmuş sinaptik plastisite ve nörodejenerasyon gözlemlenmiştir.. Eksojen kök hücreler, arızalı nöron devrelerinin yeniden yapılandırılmasında ve yenilenmesinde önemli bir rol oynar [64]. İçinde 2014, Danielyan L'nin araştırma grubu AD transgenik APP/PS1 farelerini tedavi etmek için BM-MSC'lerin intranazal enjeksiyonunu kullandı. INA'dan sonraki 7 günde, Hipokampus ve oksipital kortekste Aβ birikiminin yakınında kök hücreler bulundu. Nakledilen hücreler de Aβ pozitifti, Aβ üzerinde fagositik ve temizleyici etkilere sahip olduklarını düşündürmektedir. [62]. İçinde 2015, Mita ve diğerleri. insandaki pul pul dökülmüş süt dişlerinden elde edilen kök hücrelerin serumsuz şartlandırılmış ortamının intranazal enjeksiyonundan sonra (SHED-CM), AD model farelerin bilişsel işlevi iyileştirildi [65]. Çözünür moleküllerin intranazal enjeksiyonu [66] veya eksozomlar [67] MSC'lerin oranı AD farelerinin iltihabını iyileştirir ve Aβ'yı azaltır. Masa 2 AD model farelerin tedavisinde kök hücre INA'sına ilişkin son araştırmaları özetlemektedir. MSC'lerin intranazal enjeksiyonu, Huntington hastalığında anormal dopamin sistemini ve inflamatuar yanıtı iyileştirir [68].

Masa 2 AD'li fare modellerinin kök hücre INA'sı ile tedavisine ilişkin son çalışmalar
Tam boyutlu masa
Serebrovasküler hastalıklar
Kök hücre tedavisinin serebrovasküler hastalıkların prognozu ve fonksiyonel onarımında da avantajları vardır., özellikle bazı iskemik damar hastalıklarında. in vivo, periferik vasküler endotel progenitör hücreler, hasarlı vasküler endotel hücrelerini onarabilir ve vasküler rejenerasyonu destekleyebilir [69]. İçinde 2012, Wei ve diğerleri. İskemik felçli bir fare modelinde BM-MSC'lerin intranazal transplantasyonunu araştırdı. Kök hücreler iskemik kortekse ulaştı ve uygulamadan 1,5 saat sonra kan damarlarının dışında birikti.. Nakledilen kök hücreler enfarktüslü bölgeye yerleştirildi, içindeki hücreleri koruyor [16]. Nazal MSC'lerin şartlandırılmış ortamı aynı zamanda orta serebral arter tıkanıklığı MCAO model sıçanların semptomlarını iyileştirir ve vasküler yeniden yapılanmayı artırır [70]. Kök hücrelerin INA'sı aynı zamanda subaraknoid kanaması olan model kemirgenlerde de terapötik etkiler gösterir. [71] veya yenidoğan beyin hasarı [72,73,74].

GBM
GBM en agresif malign tümörlerden biridir ve kötü prognoza sahiptir.. Kök hücrelerin stereotaktik enjeksiyonu GBM tedavisinde cesaret verici sonuçlar üretti. İlaç dağıtımının zayıf tekrarlanabilirliği ve invazivliği, uygulamasını sınırlamaktadır.. INA iyi bir kök hücre uygulaması yöntemi sağlar [15]. İçinde 2012, Reitz ve diğerleri. INA'dan 6 saat sonra GBM dokuları çevresinde NSC'lerin tespit edildiğini buldu, 24 saatte zirveye ulaşan ve beyinde 5 günden fazla devam eden [44]. İçinde 2016, Dey ve diğerleri. Kemokin CXC reseptörünün hipoksik ön koşullandırma veya aşırı ekspresyonu yoluyla NSC'lerin tümörleri hedefleme yeteneğini önemli ölçüde arttırdı 4. Modifiye edilmiş NSC'ler onkolitik virüsleri gliomaya daha etkili bir şekilde iletti ve deney hayvanlarının hayatta kalma süresini uzattı, radyoterapi ile kombinasyon halinde [43]. Güncel çalışmalar intranazal kök hücre tedavisinin (özellikle NSC'ler), diğer tedavilerle kombinasyondan sonra, GBM'nin tedavisi ve prognozu üzerinde iyi bir etkiye sahiptir ve büyük umutlara sahiptir.

Burun içi kök hücre tedavisinin sınırlamaları
INA sonrası beyinde hücre göçü
Floresan izleme teknolojisi, hücrelerin beyne girdikten sonra dağılımını izlemek için kullanılabilir. İlk öncüler olarak, Danielyan et al. saf farelere ve sıçanlara intranazal olarak floresan etiketli sıçan MSC'leri veya insan glioma hücreleri verildi. Floresan etiketli hücreler koku alma soğanında bulundu, cerebellum, subaraknoid boşluk, ve korteks [56]. Aynı grubun başka bir çalışmasında, MSC'ler AD model farelerde Aβ'nın yakınında dağıtıldı [62]. Reitz ve diğerleri. intranazal olarak enjekte edilen geliştirilmiş yeşil floresan proteini (eGFP)-NSC'leri bir glioma fare modelinde etiketledi ve hücrelerin esas olarak tümörün yakınında toplandığını buldu [44]. İnsan sinir kök hücresinin biyodağılımını karşılaştırmak amacıyla yaptığımız çalışmamızda (hNSC'ler) INA aracılığıyla beyne göç, INA tarafından teslim edilen hNSC'lerin striatuma göç edebileceğini bulduk, hipokampus, cerebellum, ve MPTP'de omurilik (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) tedavi edilen fareler, ancak normal farelerde INA'dan sonra CNS'ye göç edemediler [75]. Giderek artan sayıda çalışma, hastalık modelleri ve kök hücrelerin dağıtımı ve miktarındaki farklılıklar nedeniyle biyolojik dağılımın beyin bölgeleri arasında zaman içinde farklılık gösterdiğini ileri sürmektedir.. Kök hücreleri etiketlemek veya izlemek için hangi yöntemin en iyi olduğu konusunda net bir cevap yok. Bazı akademisyenler in vivo beyin görüntülemenin iyi olabileceğine inanıyor [19, 76]. Fakat, daha önce yaptığımız çalışmaların sonuçlarından [75], Pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi ile in vivo izleme tatmin edici değil, ve daha fazla çalışmaya ihtiyaç var. Birkaç izleme çalışması kök hücrelerin giriş yolunu göstermiştir. Örneğin, Galeano ve diğerleri. Hücreleri verimli bir şekilde takip etmek için hMSC'leri parlak kuantum noktalarıyla etiketlediler [14]. Nörolojik hastalıkları tedavi etmek için burun damlalarındaki kök hücre eksozomlarının kullanımı da oldukça ilgi görmüştür.. İçinde 2019, Perets ve diğerleri. Burun içinden uygulanan MSC'lerin eksozomlarının, nörolojik hastalıkların farklı modellerinde seçici olarak beyin dokularını hedef aldığını doğruladı [67]. Bu, bazı salgı maddelerinin intranazal olarak enjekte edilen kök hücrelerin göçünde ve yerleşmesinde önemli bir rol oynadığını gösterir..

Kök hücre girişinin etkinliği ve miktarı
INA sonrasında tüm kök hücreler beyin parankimine ulaşmaz. Carlos ve diğerleri. intranazal olarak enjekte edilen MSC'ler arasında gösterdi, cribriform plaka yoluyla CNS'ye yalnızca küçük bir sayı girdi, çoğu türbinat kemiklerinin boşluğuna düşerken [14]. Danielyan et al. INA sonrası eGFP-MSC'lerin verimini göstermek için eGFP DNA'nın kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu analizini kullandılar [56, 62]. Onlar kullandılar 1106 INA'nın MSC'leri, ama sadece 1104 koku soğanında bulundu, 100 hipokampusta ve 10 kortekste. Öyleyse, Hücre dağıtımının verimliliğini artırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Bazı deneyler, hyaluronidazın koku alma epitelinin geçirgenliğini büyük ölçüde artırabildiğini ve malzeme kullanım oranını artırabildiğini göstermiştir.. Bu yöntem aynı zamanda burun içi kök tedavisinde de kullanılmaktadır. [12, 15]. Çalışmalarda farklı konsantrasyonlarda kök hücre kullanıldığına dikkat edilmelidir.. Böylece, başlangıç ​​hücre konsantrasyonu deneysel sonuçları etkiler mi?? PH üzerine yapılan bir araştırma, düşük kök hücre konsantrasyonu tedavi grubundaki davranışsal iyileşmenin, yüksek konsantrasyon grubuna göre daha iyi olduğunu bildirdi. [50], ancak bu sonucun doğrulanması gerekiyor.

Model hayvanların vücut ağırlığı ve yaşı
Burun içi enjeksiyondan sonra ilaçların veya hücrelerin dağılımı, farklı hayvan modellerinde değişkenlik gösterir.. Aynı hayvan modelinde bile, intranazal enjeksiyon, hayvanın yaşı ve ağırlığına göre farklı uygulama etkinliği gösterir. Krishnan ve diğerleri. radyoaktif işaretli pralidoksim ilacını model hayvanların burun boşluğuna enjekte etti, bu da daha düşük vücut ağırlığına sahip genç hayvanlarla karşılaştırıldığında, Daha yüksek vücut ağırlığına sahip yaşlı hayvanlar, tüm beyinde aynı ilaç konsantrasyonuna ulaşmak için daha yüksek bir doza ihtiyaç duyuyordu [77]. Bu, intranazal olarak uygulanan kök hücrelerin dağılımının, model hayvanların yaşı ve vücut ağırlığından etkilenebileceğini öne sürdü..

Sonuçlar: özet ve beklentiler
INA, invaziv olmama ve yüksek uygulanabilirlik avantajlarına sahiptir. Her türlü ilaç molekülünün ve kök hücrenin BBB'yi atlayıp CNS'ye ulaşmasını kolaylaştırır., MSS hastalıklarında kök hücre tedavisi için noninvaziv ve etkili bir yöntem sağlayan. Fakat, küçük moleküler maddelerin aksine, kök hücrelerin transnazal taşınma yolları belirsizliğini koruyor. Gelecekteki çalışmalarda kök hücrelerin intranazal transplantasyonunun teslimatını, terapötik etkinliğini ve güvenliğini iyileştirmeye yönelik yaklaşımların optimizasyonu gerekmektedir.. Hayvan deneylerinden klinik araştırmalara çeviride hâlâ dikkate alınması gereken pek çok konu var (Masa 3).

Masa 3 INA aracılığıyla hayvan deneylerinden klinik uygulamaya kök hücre çevirisinin zorlukları
Tam boyutlu masa
Veri ve materyallerin mevcudiyeti
Mevcut çalışma sırasında hiçbir veri kümesi oluşturulmadığından veya analiz edilmediğinden, bu makale için veri paylaşımı geçerli değildir..

Kısaltmalar
Aβ:
Amiloid-β

reklam:
Alzheimer hastalığı

BBB:
Kan-beyin bariyeri

BM-MSC'ler:
Kemik iliği kaynaklı MSC'ler

merkezi sinir sistemi:
Merkezi sinir sistemi

DPSC'ler:
Diş pulpası kök hücreleri

hNSC'ler:
İnsan sinir kök hücreleri

INA:
Burun içi uygulama

iPSC'ler:
Uyarılmış pluripotent kök hücreler

MSC'ler:
Mezenkimal kök hücreler

MGK'lar:
Nöral kök hücreler

ORNs:
Koku alma reseptör nöronları

PD:
Parkinson hastalığı

SVZ:
Subventriküler bölge

TH:
Tirozin hidroksilaz

vWF:
von Willebrand faktörü

WGA-HRP:
Buğday Tohumu Aglütinin