Última atualização: Agosto 17, 2026
Células-tronco mesenquimais na regeneração cardiovascular: Direções emergentes de pesquisa e aplicações clínicas
Marcin Majka Maciej Sułkowski Bogna Badyra Piotr Musiałek
https://doi.org/10.1002/sctm.16-0484
Dados experimentais e clínicos iniciais sugerem que, devido a várias propriedades únicas, células-tronco mesenquimais (MSC) pode ser mais eficaz do que outros tipos de células para doenças difíceis de tratar ou intratáveis. Devido à sua facilidade de isolamento e cultura, bem como às suas capacidades secretoras e imunomoduladoras, As MSCs são a opção mais promissora no campo das terapias baseadas em células. Embora MSCs de diversas fontes compartilhem diversas características comuns, eles também exibem várias diferenças importantes. Essas variações podem refletir, em parte, propriedades regionais específicas dos nichos de onde as células se originam. Além disso, características morfológicas e funcionais das MSCs são suscetíveis a variações entre protocolos de isolamento e condições de cultura celular. Estas observações sugerem que será necessária uma preparação cuidadosa de protocolos de fabricação para o uso mais eficiente de MSCs em futuros ensaios clínicos. Um infarto do miocárdio humano típico envolve a perda de aproximadamente 1 bilhões de cardiomiócitos e 2–3 bilhões de outros (principalmente endotelial) células miocárdicas, principal (apesar da terapia médica maximizada) a um impacto negativo significativo na duração e qualidade de vida. Apesar de mais de uma década de intensa pesquisa, procure o “melhor” (seguro e maximamente eficaz) tipo de célula para impulsionar a regeneração miocárdica continua. Nesta revisão, resumimos informações sobre as características mais importantes dos MSCs e descobertas recentes no campo da pesquisa de MSCs, e descrever dados atuais de estudos pré-clínicos e clínicos iniciais sobre o uso de MSCs na regeneração cardiovascular. Medicina Translacional de Células-Tronco 2017;6:1859–1867
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Terapia com células-tronco em Europa
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Declaração de Significância
Esta revisão concisa discute aplicações atuais e futuras de células-tronco mesenquimais (MSC) na terapia de doenças cardiovasculares. Ele resume os ensaios pré-clínicos e clínicos realizados nesta área, com forte ênfase nos mecanismos de ação das MSCs.. Seu principal impacto reside no resumo abrangente dos estudos em andamento e concluídos.
Introdução
Doenças cardiovasculares (DCV) são a causa número um de morte em todo o mundo 1. As DCV afectam não só os idosos, mas também as pessoas de meia-idade no auge das suas capacidades profissionais e sociais.; por isso, As DCV são um enorme problema médico e económico na sociedade.
As últimas décadas testemunharam um tremendo progresso nas terapias farmacológicas e endovasculares, bem como em técnicas cirúrgicas, e hoje, um grande esforço está sendo direcionado para a prevenção de doenças cardíacas 1. No entanto, As DCV continuam a ser um fardo crónico e progressivo numa proporção significativa de pacientes, levando à insuficiência cardíaca que requer transplante cardíaco ou suporte ventricular esquerdo permanente 1.
Entre as terapias experimentais do futuro, artificial (mecânico) substituição cardíaca 2 e abordagens regenerativas cardíacas (incluindo corações biológicos) continua sendo o mais promissor. Hoje, células-tronco são um foco importante em estratégias terapêuticas regenerativas.
Descoberto em 1970 [3], células-tronco mesenquimais (MSC) possuem diversas características específicas que os tornam candidatos importantes para futuras terapias cardíacas regenerativas. Hoje, As MSCs são definidas pela Sociedade Internacional de Terapia Celular como auto-renováveis, células multipotentes que exibem aderência plástica sob condições de cultura padrão e expressam CD73 e CD90, mas não CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19, ou marcadores de superfície HLA-DR, com capacidade de diferenciação multilinhagem in vitro 4. MSCs também são conhecidas como células-tronco estromais mesenquimais, células progenitoras adultas multipotentes, células de sinalização medicinal, e células progenitoras mesenquimais (MPCs); no entanto, MPCs também são ocasionalmente classificados como uma população separada de células 5.
Entre as fontes de MSCs, medula óssea 3 e tecido adiposo 6 foram os mais estudados até hoje. No entanto, MSCs também são encontradas no sangue do cordão umbilical 7, polpa dentária 8, líquido sinovial 9, líquido amniótico 10, e urina 11. Geléia de Wharton do cordão umbilical (WJ)MSCs derivados têm recentemente recebido atenção significativa, devido a algumas de suas propriedades únicas e sua viabilidade de uso como uma fonte “ilimitada” de células regenerativas 12, 13.
Embora MSCs de diversas fontes compartilhem diversas características, eles também exibem várias diferenças. Estas variações nas populações de MSCs podem refletir propriedades regionais específicas dos nichos de onde se originam. As características das MSCs também são suscetíveis a variações nas condições de cultura celular e nos protocolos de isolamento 14-16.
Propriedades das MSCs derivadas da medula óssea (BM-MSCs), tecido adiposo (AT-MSCs) e WJ (WJ-MSCs) variam em diferentes condições de cultura e durante a diferenciação 15-17. Por exemplo, WJ-MSCs expressam o maior potencial proliferativo independentemente das condições de cultura celular 18, 19. AT-MSCs e BM-MSCs, mas não WJ-MSCs, cultivados na presença de soro produzem grandes quantidades de componentes da matriz extracelular. Apenas AT-MSCs são capazes de produzir colágeno (EU, II, e III). Independentemente das condições de cultura celular, BM-MSCs preservam altas características proangiogênicas 15-17. Outros estudos mostraram que as BM-MSCs são as células mais imunossupressoras. Estas observações sugerem que as propriedades das MSCs dependem fortemente da fonte celular e das condições de cultura 18, 20, 21 e pode sugerir o uso mais eficiente de vários tipos de MSCs em futuros ensaios clínicos.
Esta revisão pretende apresentar informações concisas sobre descobertas recentes e o uso clínico de MSCs no campo da pesquisa cardiovascular.
Papéis das MSCs na Terapia Cardiovascular
Diferenciação Direta: Não é o mecanismo primário dos MSCs’ Ação
O coração é uma bomba construída a partir de um esqueleto de matriz extracelular povoado por células, aproximadamente 30% dos quais são cardiomiócitos e 70% dos quais são células endoteliais 22. As MSCs têm o potencial de se diferenciar em vários tipos de células, incluindo cardiomiócitos 23, 24. Células semelhantes a MSC podem ser encontradas em nichos adventícios perivasculares 25; além disso, essas células podem ser diferenciadas epigeneticamente in vitro em precursores cardiovasculares 26. Alguns autores sugeriram um potencial de diferenciação ainda mais amplo de MSCs, tanto in vitro - em células neurais e gliais, miócitos esqueléticos, hepatócitos, e células endoteliais 27 - e in vivo, porque novos cardiomiócitos 28, células musculares lisas vasculares, e células endoteliais foram encontradas em locais de injeções de MSCs 29. Esses estudos e outras pesquisas 30 demonstraram que as MSCs contribuem para a neovasculogênese através da formação de vasos grandes e pequenos, independentemente da nova geração muscular. Embora as MSCs sejam capazes de se diferenciar em diferentes tipos de células, incluindo cardiomiócitos e células endoteliais, este provavelmente não é o seu principal mecanismo de ação na regeneração cardiovascular 29.
Retenção Cardíaca versus Enxerto de MSCs
A entrega eficaz e a retenção melhorada de células regenerativas são fundamentais para produzir um efeito terapêutico significativo 31-35 porque se as células não atingirem a zona alvo em primeiro lugar, eles não têm chance de exercer qualquer efeito. Uma outra questão fundamental é o enxerto de longo prazo das células terapêuticas. Este último pode ser, até certo ponto, avaliado em modelos animais 36 mas ainda não sistematicamente em humanos devido a limitações técnicas e de segurança e limitações específicas do rótulo, como qualquer potencial efeito tóxico nas células 37 e/ou excreção do marcador da célula terapêutica (aquilo é, na maioria dos casos, dependente do tempo) e pode fornecer um sinal falso da presença celular (célula versus. presença de rótulo) 38.
A taxa de enxerto de MSCs parece ser bastante baixa 28. Este fenómeno contradiz muitas observações pré-clínicas e clínicas nas quais os robustos efeitos benéficos do transplante de MSCs, como uma diminuição da fibrose, a estimulação da angiogênese, e a restauração da função contrátil, foram observados. Usando uma técnica de entrega aprimorada, nosso grupo alcançou recentemente uma taxa de retenção alta e reproduzível (≈30%) de WJ-MSCs marcadas com 99Tc na zona peri-infarto em humanos após infarto do miocárdio recente 39.
Entre os principais mecanismos de ação dos MSCs, secreção parácrina 40-43 e interações célula-célula 44-46 parecem ser o mais importante. Com esses mecanismos, a administração repetida das células terapêuticas pode ser muito mais relevante para o efeito terapêutico do que o foco no enxerto de longo prazo.
A secreção de diversos compostos é uma característica única das MSCs
MSCs secretam várias citocinas, incluindo sinais de proliferação e diferenciação de células hematopoiéticas, como interleucina-6, tirosina quinase tipo fms 3 ligante, fatores estimuladores de colônias de granulócitos e macrófagos 47, 48. Eles são capazes de induzir cardioproteção através da inibição da apoptose de cardiomiócitos ao redor da área de administração através da secreção de fatores anti-apoptóticos e angiogênicos., como proteína secretada relacionada ao frizzled 2, que modula a via de sinalização Wnt 41, e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que estimula a angiogênese 40. A secreção de moléculas proangiogênicas é crucial para a neovasculogênese em corações infartados, porque as MSCs sem VEGF são menos eficazes 40.
Importante, além da produção de citocinas, As MSCs secretam metaloproteinases que reorganizam a matriz extracelular no tecido cicatricial 49. A remodelação reversa do tecido cicatricial e os efeitos antifibróticos no tecido necrótico do miocárdio são necessários para a regeneração e restauração funcional de corações infartados. Além disso, As MSCs também estimulam diretamente a proliferação e diferenciação de células-tronco cardíacas endógenas (CSCs) 50, contribuindo assim para a regeneração muscular.
Interessantemente, citocinas solúveis e fatores de remodelação não são os únicos agentes secretados pelos MCSs. Exossomos são pequenas vesículas extracelulares que podem conter microRNAs e induzir efeitos biológicos, mesmo em locais distantes. Demonstrou-se que as MSCs secretam exossomos que diminuem o tamanho do infarto em um modelo de rato com lesão de isquemia/reperfusão miocárdica 43.
Imunomodulação: Um atributo chave do potencial regenerativo do MSC
Tanto a imunidade inata quanto a adaptativa coordenam eventos distintos e mutuamente não exclusivos que governam o reparo cardíaco. Eliminação dos detritos celulares, crescimento compensatório do tecido cardíaco remanescente, ativação de células precursoras residentes ou circulantes, modificações quantitativas e qualitativas da rede vascular, a formação de uma cicatriz fibrótica e a resposta inflamatória orientam o processo regenerativo após dano cardíaco 51.
A característica mais notável das MSCs é a sua expressão moderada de HLA classe I e a falta de expressão de HLA classe II., resultando assim em seu imunoprivilégio 4. Em muitos ensaios clínicos descobriu-se que as MSCs não desencadeiam reações imunológicas enquanto 12 meses pós-transplante 52. Em contraste, eles são conhecidos por terem propriedades imunossupressoras, por exemplo, promovendo a maturação de monócitos em direção a macrófagos anti-inflamatórios do tipo M2 e produzindo mediadores solúveis, como o fator transformador de crescimento-β1, fator de crescimento de hepatócitos, prostaglandina E2, indoleamina 2,3-dioxigenase, heme oxigenase-1, HLA-G5 solúvel, e interleucina anti-inflamatória 10 [53]. As MSCs também interrompem a maturação de células B e dendríticas, regular negativamente os receptores de ativação das células assassinas naturais, suprimir a proliferação de células T auxiliares e células T citotóxicas, e inibir a produção de células T de citocinas pró-inflamatórias 54. Devido às suas propriedades imunomoduladoras, MSCs são usadas para tratar a doença do enxerto contra o hospedeiro 55 e pode resolver a inflamação em corações infartados.
Comunicação direta do MSC com células-alvo
As MSCs também interagem com outras células diretamente através de contatos célula-célula envolvendo junções comunicantes 46 e tunelamento de nanotubos. Por exemplo, MSCs são capazes de transferir mitocôndrias através de nanotubos 45, conseguindo assim cardioproteção através do salvamento da cadeia respiratória em miócitos.
Através da comunicação direta e indireta com células em locais lesionados, As MSCs recrutam outras células-tronco para facilitar a regeneração do tecido lesado. Um exemplo de tais interações é o eixo SDF-1α/CXCR4, que regula o direcionamento de células-tronco hematopoiéticas para o miocárdio lesionado 56. Além disso, cardiomiócitos podem reentrar no ciclo celular após tratamento com algumas citocinas secretadas pelas MSCs (POR EXEMPLO, TGFβ). Estas observações sugerem que as MSCs podem desencadear a reparação de tecidos lesionados. Estas características intrínsecas das MSCs tornam-nas candidatas ideais para terapia cardíaca regenerativa. Figura 1 resume mecanismos biológicos de ação das MSCs.
Figura 1
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Mecanismos de ação das células-tronco mesenquimais nas doenças cardiovasculares. Abreviação: DECH, doença enxerto versus hospedeiro. Fonte: Servier Arte Médica, modificado.
Estudos cardiovasculares pré-clínicos envolvendo MSCs
A maioria dos mecanismos celulares acima mencionados através dos quais as MSCs atuam nas DCV foram originalmente identificados em estudos com animais. O potencial das MSCs para se diferenciarem em cardiomiócitos e enxertarem no miocárdio foi demonstrado em experimentos pioneiros em camundongos 28, que revelaram expressão de desmin, Cadeia pesada da β-miosina, α-actina, troponina cardíaca T, e fosfolambam, bem como organização sarcomérica das proteínas contráteis, nos ventrículos esquerdos de camundongos injetados com BM-MSCs humanas. Esse e outro estudo com animais 57 demonstraram que os efeitos benéficos após a injeção de MSCs excedem aqueles atribuíveis à simples diferenciação e enxerto de MSCs. Devido às suas propriedades imunossupressoras, Descobriu-se que as MSCs melhoram condições relacionadas a distúrbios cardíacos não isquêmicos, resolvendo a inflamação e melhorando a função cardíaca por meio de ações parácrinas em um modelo de miocardite aguda em ratos. 58.
Descobriu-se que a injeção percutânea de MSCs alogênicas em corações suínos infartados resulta em enxerto de longo prazo, melhora na fração de ejeção, diminuição da formação de tecido cicatricial, e benefícios para a função cardíaca geral. Além disso, este procedimento foi considerado seguro e produz efeitos de imunoprivilégio em células transplantadas, porque eles não são rejeitados por receptores alogênicos 59. Os efeitos benéficos das CTMs não estão restritos a modelos animais de infarto agudo do miocárdio e/ou subagudo. Resultados promissores também foram observados em um modelo crônico de doença cardíaca isquêmica em cães, no qual se descobriu que as MSCs são capazes de se diferenciar em células musculares lisas e células endoteliais., causando assim aumento da vascularização e melhora da função cardíaca 60. As MSCs autólogas também foram administradas com segurança num modelo crónico de cardiomiopatia induzida por isquemia-reperfusão em porcos, resultando assim em remodelação reversa estrutural e funcional 61.
Modelos de animais grandes, como porcos, são melhores para preencher a lacuna entre a pesquisa básica e a aplicação clínica, porque seu tamanho, anatomia e fisiologia são semelhantes às dos humanos. Esses modelos auxiliam não apenas na seleção do número ideal de células transplantadas e no momento do transplante, mas também no estabelecimento do melhor método (transendocárdico vs.. intracoronário vs.. intravenoso) para entrega e imagem de MSCs transplantadas 62. Embora os resultados em estudos pré-clínicos sejam muito promissores, mostrando melhora em uma ampla gama de funções cardíacas - aumento da fração de ejeção, diminuição do tecido cicatricial, remodelação invertida, contratilidade melhorada, perfusão cardíaca aumentada, e aumento da densidade dos vasos sanguíneos 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64—a avaliação a longo prazo da segurança e eficácia das MSC ainda é necessária.
Tradução do potencial regenerativo de MSC em ensaios clínicos cardiovasculares
As considerações fundamentais nas aplicações clínicas de terapias celulares para estimular o reparo e a regeneração miocárdica são a segurança não comprometida e a eficácia clínica maximizada. Um infarto do miocárdio humano típico envolve a perda de aproximadamente 1 bilhões de cardiomiócitos e 2–3 bilhões de outros (principalmente endotelial) células miocárdicas 65, principal (apesar da terapia médica maximizada) a um impacto negativo significativo na duração e qualidade de vida 1, Em nível de laboratório, a maximização da segurança clínica envolve a avaliação da estabilidade cromossômica 66. A maximização do potencial celular para a capacidade regenerativa envolve a identificação ou escolha do tipo de célula, potencial pré-tratamento celular, e o método de entrega para garantir alta absorção na zona-alvo.
Efeito do transplante de MSCs no infarto agudo do miocárdio
Em ensaios focados na aplicação de CTMs no infarto agudo/subagudo do miocárdio, BM-MSCs têm sido comumente usados (Mesa 1). Em um estudo pioneiro, o curto prazo (6 meses) a segurança das injeções intravenosas de MSCs alogênicas foi analisada. Não foi observada arritmogenicidade ou tumorigenicidade, e os escores globais de sintomas e frações de ejeção tenderam a melhorar em relação aos efeitos no grupo placebo 67. Em outro estudo, Descobriu-se que as BM-MSCs são seguras para um pequeno grupo de pacientes com infarto agudo do miocárdio durante um acompanhamento de 5 anos 68.
Mesa 1. Ensaios clínicos selecionados envolvendo MSCs em doenças cardiovasculares
Desordem Sigla e/ou número do ensaio Fase Tipo de ensaio Células aplicadas Quantidade de células Tempo desde o início Método de entrega Referência dos resultados
Infarto do miocárdio NCT00114452 I randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, escalonamento de dose alio BM-MSCs 0.5 × 106/kg, 1.6 × 106/kg, 5.0 × 106/kg 1–10 dias intravenoso sem aritmogenicidade, sem tumorogenicidade [ 67]
Infarto do miocárdio NCT00877903 II randomizado, duplo-cego, alio BM-MSCs controlados por placebo não divulgados <7 dias intravenoso ↓ hipertrofia ↓. arritmia, remodelação reversa do ventrículo esquerdo -
Infarto do miocárdio NTR1553 I não randomizado, BM-MSCs automáticos controlados >10 × l06 <1 mês intramiocárdico sem efeitos adversos [ 68]
Infarto do miocárdio APOLLO, NCT00442806 I/IIa randomizado, duplo cego, Média de AT-MSCs automáticas controladas por placebo 17,4 ± 4,1 × 106 <24 horas intracoronárias sem efeitos adversos ↓. tecido cicatricial ↑ perfusão [ 69]
Infarto do miocárdio – piloto primeiro no homem alio WJ-MSCs 30 × 106 5–7 dias transcoronário sem efeitos adversos [ 13]
Infarto do miocárdio NCT01291329 II randomizado, duplo cego, alio WJ-MSCs controlados por placebo 6 × 106 5–7 dias intracoronária ↑ fração de ejeção ↓ perfusão cardíaca [ 70]
Infarto do miocárdio CADUCEUS, NCT00893360 I prospectivo, randomizado, MSCs automáticos controlados + CSCs 12.5, 25 × 106 1, 5–3 meses intracoronário ↓ tecido cicatricial ↑ contratilidade [ 71]
Cardiomiopatia isquêmica crônica POSEIDON, Comparação randomizada NCTO1087996 I/II, escalonamento de dose alio vs auto BM-MSCs 20, 100, 200 × 106 não aplicável transendocárdico ↑ fração de ejeção ↓ tecido cicatricial [ 73]
Cardiomiopatia isquêmica crônica TAC-HFT, NCT00768066 I/II randomizado, cego, BM-MSCs automáticas controladas por placebo vs BMMNCs automáticas 100, 200 × 106 não aplicável transendocárdico sem efeitos adversos ↓ tamanho do infarto [ 74]
Cardiomiopatia isquêmica crônica PROMETHEUS, NCT00587990 I/II randomizado, cego, BM-MSCs automáticas controladas por placebo 2 × 107, 2 × 108 não aplicável intramiocárdico local ↑ contração ↓ tecido cicatricial [ 75]
Cardiomiopatia isquêmica crônica PRECISE, NCT00426868 II randomizado, controlado por placebo, AT-MSCs automáticos duplo-cegos 0.4 × 106 / kg, 0.8 × 106 / kg, 1.2 × 106 /kg não aplicável transendocárdico ↑ massa ventricular esquerda ↑ contratilidade ↑ perfusão [ 76]
Cardiomiopatia isquêmica crônica C-CURE, NCT00810238 II/III randomizado, cego, BM-MSCs automáticos pré-condicionados 6–11 × 108 não aplicável endoventricular ↑ fração de ejeção [ 77]
Insuficiência cardíaca isquêmica CHART-1 NCTO 1768702 III prospectivo, multicêntrico, randomizado, controlado, BM-MSCs automáticos duplo-cegos >24 × 106 não aplicável por via endomiocárdica com cateter com retenção melhorada sem efeitos adversos [ 78]
Cardiomiopatia isquêmica crônica, angina refratária MyStromal Cell, NCT01449032 II randomizado, duplo cego, alio AT-MSCs estimuladas por VEGF controladas por placebo não divulgadas não aplicável intramiocárdica não publicada [ 79]
Abreviações: AT-MSCs, MSCs derivadas de tecido adiposo; BMMNCs, células mononucleares da medula óssea; BM-MSCs, MSCs derivadas da medula óssea; WJ-MSCs, MSCs derivados de gelatina da Wharton.
Além dos BM-MSCs, AT-MSCs também foram testadas quanto à eficácia na regeneração miocárdica (Mesa 1). No julgamento APOLLO, aplicação de AT-MSCs resultou em melhora da função cardíaca, perfusão elevada, e uma diminuição na extensão do tecido cicatricial 69. Com base nos resultados deste estudo, uma fase III ADVANCE em andamento (NCT01216995) teste foi lançado. Os MPCs também estão sendo testados quanto à sua segurança, viabilidade e eficácia no tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST após sua administração intracoronária no ensaio AMICI (NCT01781390).
WJ também é uma fonte promissora de MSCs para aplicação clínica no tratamento do infarto agudo do miocárdio. WJ-MSCs demonstraram ser seguros e benéficos em dois estudos independentes 13, 70, e também teve efeitos positivos no tamanho do infarto e na contratilidade ventricular esquerda 59.
Em um estudo utilizando um desenho diferente – CADUCEUS – a aplicação de cardiosferas (mistura de MSCs autólogas com CSCs) foi realizado. Este estudo encontrou uma diminuição moderada no tecido cicatricial e aumento da massa cardíaca viável e da contratilidade no grupo de tratamento; no entanto, não houve alteração na fração de ejeção 71. O acompanhamento de um ano mostrou que a segurança e os efeitos terapêuticos da intervenção foram mantidos 72.
A eficiência do transplante de MSC é mais alta na cardiomiopatia isquêmica crônica
A cardiomiopatia isquêmica crônica é outro distúrbio cardiovascular no qual as CTMs estão sendo intensamente avaliadas e consideradas altamente eficientes (Mesa 1). No ensaio POSEIDON, aplicações transendocárdicas alogênicas e autólogas de BM-MSCs foram comparadas. Ambos os tipos de células produziram efeitos semelhantes – melhora na fração de ejeção e diminuição no tamanho da cicatriz dentro 1 ano após intervenção 73.
No ensaio TAC-HFT, os efeitos das BM-MSCs e das células mononucleares da medula óssea (BMMNCs) foram comparados. Nenhum tipo de célula desencadeou efeitos adversos graves; no entanto, BM-MSCs, mas não BMMNCs, causou uma diminuição no tamanho do infarto e melhorias na contratilidade e na qualidade de vida geral; no entanto, nenhuma alteração na fração de ejeção foi observada 74.
BM-MSCs’ os efeitos benéficos no tratamento da cardiomiopatia isquêmica crônica são claros, mas os efeitos tendem a ser limitados e localizados no local da injeção. No estudo PROMETHEUS, pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio receberam MSCs autólogas. Um acompanhamento de 18 meses mostrou melhora da contração e perfusão e diminuição do tamanho do tecido cicatricial nos segmentos injetados.. No entanto, o pequeno número de participantes e a falta de um grupo placebo restringem o grau em que estes resultados podem ser generalizados 75.
Os efeitos do transplante de MSCs podem ser limitados não apenas pelo local da injeção, mas também pelo número de células transplantadas. A maioria dos ensaios acima mencionados utilizou abordagens de escalonamento de dose (variando de 12.5 × 106 para 11 × 108), Considerando que o ensaio TRIDENT em curso – um ensaio clínico de fase II (NCT02013674)—pretende estabelecer o número ideal de MSCs alogênicas transplantadas transendocárdicamente, que deve corresponder pelo menos ao número de células perdidas durante o enfarte do miocárdio, embora seja um número que seja possível cultivar e injetar.
A medula óssea não é a única fonte de MSCs testada para o tratamento da cardiomiopatia isquêmica crônica. AT-MSCs também produzem melhorias na massa ventricular esquerda total, contratilidade e perfusão cardíaca em pacientes sem opção com cardiomiopatia isquêmica crônica, conforme mostrado pelo estudo PRECISE 76. Um ensaio de fase II em andamento (CONCERTO-CHF) está testando a segurança e eficácia de injeções transendocárdicas de CTMs autólogas juntamente com CSCs c-kit-positivas em pacientes com insuficiência cardíaca crônica.
Uma abordagem ligeiramente diferente envolve o pré-tratamento de MSCs com citocinas antes do transplante. No estudo C-CURE, As MSCs foram pré-condicionadas com um coquetel de citocinas cardiogênicas antes da aplicação. Aumento da fração de ejeção, volume sistólico final, 6‐minutos de distância percorrida e qualidade de vida geral foram observados, sem toxicidade sistêmica ou efeitos adversos dentro 2 anos 77. Nesta abordagem, Acredita-se que as MSCs com maior comprometimento com uma linhagem cardiopoiética sejam mais promissoras do que as MSCs não estimuladas. Os resultados do C-CURE inspiraram o ensaio multinacional CHART-1, realizado em 39 hospitais. Uma atualização recente deste estudo demonstrou a segurança de BM-MSCs cardiogênicas condicionadas de pacientes 39 semanas após o transplante 78.
Uma abordagem semelhante foi usada no estudo MyStromalCell, em que os pacientes receberam AT-MSCs estimuladas por VEGF 79. Naquele estudo, antes do transplante, AT-MSCs foram estimuladas a se diferenciarem em uma linhagem endotelial por meio de cultura para 7 dias em meio de estimulação VEGF-A165.
Interessantemente, não existem ensaios atuais que façam comparações diretas dos efeitos das MSCs de diferentes fontes (POR EXEMPLO, AT-MSCs vs.. BM-MSCs) no tratamento de qualquer doença cardíaca. De forma similar, nenhum estudo comparou métodos de entrega de células desta maneira. Esta falta de informação complica fazer suposições sobre fontes de células ou métodos de entrega ideais.
Os estudos realizados até à data têm geralmente fornecido observações optimistas relativamente à aplicação de MSC no tratamento de doenças cardiovasculares. (agudo ou crônico).
Em vários modelos, Foi demonstrado que as MSCs diminuem o tamanho do tecido cicatricial, aumentar a perfusão e a contratilidade do coração lesionado, induzir neovasculogênese e efeitos antifibróticos em tecido cardíaco danificado, e geralmente melhorar a qualidade de vida. No entanto, ainda há necessidade de grandes, abrangente, estudos multicêntricos randomizados e controlados comparando características cruciais da aplicação de MSCs em DCV (POR EXEMPLO, fonte e número de células, condições de cultura, tempo, e método de aplicação). Vários desses estudos estão em andamento, garantindo assim um otimismo cauteloso em relação à aplicação clínica das MSCs num futuro próximo. Mesa 1 apresenta ensaios clínicos selecionados envolvendo MSCs em doenças cardiovasculares.
Aumentando a eficiência da terapia MSC: Metas Futuras
Apesar dos resultados promissores dos estudos clínicos envolvendo CTMs, esforços constantes para melhorar o desempenho do MSC estão sendo feitos, principalmente porque os efeitos observados em estudos pré-clínicos são mais fortes do que aqueles em ensaios clínicos. Para alcançar os melhores resultados clínicos, condições ideais para transplante devem ser estabelecidas. Essas condições envolvem a duração da doença (distúrbio agudo ou crônico); a dose de células aplicadas; a condição geral do paciente, sexo e idade do paciente; e a idade do doador de células em casos de transplantes alogênicos.
O método de entrega de células (intracoronário vs.. transendocárdico vs.. intravenoso) também está sendo debatido 37. Com base nas conclusões de ensaios clínicos cardiovasculares, a aplicação transendocárdica de 20–100 × 106 As MSC no tratamento da cardiomiopatia isquémica crónica podem proporcionar os melhores resultados. No entanto, há falta de estudos abrangentes que discutam estas questões e demonstrem uma eficácia fiável do transplante de MSCs que exceda a eficácia dos procedimentos padrão por si só. Em última análise, terapias combinadas podem ser mais viáveis. Um conceito interessante é testar as CTMs como terapia adjuvante em pacientes que recebem dispositivos de assistência ventricular esquerda 80.
Também faltam dados que mostrem a fonte ideal de MSCs para transplante. Como mostrado em estudos de ciências básicas, As MSCs podem diferir entre fontes em seu potencial regenerativo, aquilo é, em seu nível de fatores tróficos secretados ou propensão para diferentes linhagens. No entanto, existem muitas discrepâncias entre os dados publicados sobre as propriedades do BM-, NO-, e WJ-MSCs. Portanto, estudos abrangentes são necessários para obter resultados consistentes. Tais estudos também podem melhorar os métodos de preparação celular para ensaios clínicos específicos.
A ausência de diferenças entre o efeito de BM-MSCs autólogas e alogênicas usadas em estudos clínicos para o tratamento de cardiomiopatia isquêmica foi relatada anteriormente 73. No entanto, as células alogênicas têm vantagens sobre as células autólogas, pois podem ser preparadas, expandidos e caracterizados mais rapidamente como produtos prontos para uso, prontos para serem aplicados quando necessário. Nosso 13 e outro grupo 70 sugeriram o uso de uma fonte inovadora de MSCs alogênicas, WJ, para tratamento de distúrbios cardíacos. No estudo CIRCULATE, As WJ-MSCs serão isoladas de cordões umbilicais e caracterizadas com base nas suas características moleculares e na sua capacidade de tratar doenças cardíacas, tanto em modelos in vivo como num ensaio clínico.. Esta abordagem pode atender às necessidades não atendidas em relação à aplicação clínica das MSCs, que incluem, mas não estão restritos à baixa disponibilidade de células autólogas abundantes no curto período de tempo após a insuficiência cardíaca. Estima-se que o infarto do miocárdio esteja associado à perda de aproximadamente 109 miócitos cardíacos 65. Por isso, essa é a ordem de grandeza das células necessárias para o transplante dentro de alguns dias após um incidente cardíaco. Uma abordagem pronta para uso parece ser mais viável do que a expansão celular autóloga para atender a essa necessidade.
Além disso, porque os distúrbios cardiovasculares afetam principalmente idosos com comorbidades (POR EXEMPLO, diabetes), é seguro assumir que suas células autólogas também sofreriam “comorbidades,”diminuindo assim os efeitos terapêuticos a longo prazo das células autólogas transplantadas. Este risco é superado através da aplicação de “medidas saudáveis, células alogênicas jovens”.
Métodos sofisticados para aumentar a eficácia das MSCs envolvem (um) transplante de células em combinação com farmacoterapia 80; (b) Modificação genética de MSCs (POR EXEMPLO, aumentando o potencial de enxerto 81), que pode ser eficaz, mas também perigoso e não fisiológico; (c) Pré-condicionamento de MSCs (POR EXEMPLO, com VEGF, fator de crescimento semelhante à insulina 1 , proteína morfogenética óssea 2 ou fator básico de crescimento de fibroblastos) 64, 79, 82 para induzir sua diferenciação ou aumentar suas propriedades parácrinas; e d) aplicação de MSCs em andaimes 83 ou em microcápsulas 84 para aumentar sua retenção. Espera-se que estudos futuros revelem quais destas abordagens proporcionam a maior eficácia de tratamento.
Apesar de numerosos estudos clínicos demonstrarem efeitos benéficos das CTM no tratamento de doenças cardiovasculares, alguns autores questionaram a natureza dos MSCs, e até sugeriram que MSCs e fibroblastos não podem ser distinguidos com base na morfologia, marcadores de superfície celular, potencial de diferenciação ou propriedades imunológicas 85-87. Isto destaca a importância de definir adequadamente os MSC e pode refletir a armadilha da nomenclatura imprecisa, porque nenhuma natureza de células-tronco seria esperada em fibroblastos.
Interessantemente, apesar de todas as preocupações acima mencionadas, o nível de melhora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo observado em ensaios de terapia celular é comparável aos níveis observados com o uso dos tratamentos farmacológicos mais eficazes 39. Uma crítica comum às terapias celulares para estimular a reparação e regeneração miocárdica envolve o seu efeito aparentemente pequeno na contratilidade miocárdica., normalmente avaliada como a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). É necessário observar que melhorias tipicamente relatadas na FEVE em pacientes com insuficiência cardíaca em ≈2%–4% 88 não são diferentes do efeito típico de terapias farmacológicas amplamente reconhecidas (POR EXEMPLO, betabloqueadores +2.9% 89, bloqueio do receptor de angiotensina +1.3% 90, inibição da aldosterona +2.0% 91 ou terapia de ressincronização cardíaca +2.7% 92. Espera-se que melhorias na terapia celular, incluindo o uso de fontes celulares ilimitadas, colheita de células reproduzíveis, protocolos de preparação e métodos de administração padronizados, aproveitando a tecnologia mais recente, traduzir-se-ão num avanço além da magnitude do efeito da farmacoterapia contemporânea.
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Conclusão
Uma série de características únicas das MSCs discutidas acima tornam-nas agentes terapêuticos únicos e promissores, no campo da pesquisa com células-tronco. Em vez de serem células-tronco típicas que se diferenciam em células efetoras, que desencadeiam diretamente a regeneração de tecidos danificados (semelhante aos trabalhadores da construção civil em um canteiro de obras), eles atuam como células governantes que secretam mediadores e/ou interagem diretamente com outras células e subsequentemente estimulam ou recrutam essas células para realizar ações regenerativas (da mesma forma que os supervisores de canteiro de obras). Para demonstrar conclusivamente esses efeitos, são necessários estudos multicêntricos randomizados e bem desenhados adicionais antes que o tratamento das CTM possa se tornar uma terapia de escolha para o problema de saúde fundamental em todo o mundo, DCV. As MSCs alogênicas são particularmente interessantes como agentes terapêuticos porque não estão apenas livres das limitações biológicas fundamentais das células autólogas 93 mas também podem ser usados como agentes terapêuticos “prontos para uso” 13.
Em uma relação mútua com ensaios clínicos, questões importantes que precisam ser abordadas na fase pré-clínica e clínica inicial das aplicações de MSCs envolvem (um) redução ou eliminação da antigenicidade celular para reduzir ou eliminar a rejeição 54, (b) desenvolvimento contínuo de técnicas aprimoradas de entrega para melhorar a retenção e enxerto miocárdico 62, e (c) engenharia celular e/ou pré-condicionamento 94 para aumentar as capacidades regenerativas e aumentar a sobrevivência. Estudo recente sobre infarto subagudo do miocárdio em humanos indica um aumento sem precedentes de alto grau (sistematicamente 30% –35%) captação miocárdica de WJ-MSCs naturalmente pouco imunogênicas administradas transcoronariamente 39. Isto excede em ≈5 vezes a captação miocárdica de outros tipos de células (como células hematopoéticas ou mesenquimais da medula óssea não selecionadas ou selecionadas) 95 no infarto subagudo do miocárdio humano, indicando uma importante direção de pesquisa clínica 96.
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