Última atualização: Agosto 17, 2026
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degeneração macular relacionada à idade：Células EPR
aos nossos olhos，epitélio pigmentar da retina，Na degeneração macular relacionada à idade，AMD)，As células epiteliais pigmentares da retina perderão gradualmente a função，e causa a morte de fotorreceptores na mácula，Afetam a visão e eventualmente levam à cegueira。Se a doença for detectada precocemente，Pode ser tratado com medicamentos antifator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF)。
O grupo de pesquisa de Masayo Takahashi (também conhecido como Masadai Takahashi) do Instituto de Física e Química do Japão está estudando a viabilidade do transplante de células epiteliais pigmentares da retina diferenciadas por iPSC (iPS-RPE) em pacientes com DMRI úmida.。Coleta de fibroblastos de pele de dois pacientes com DMRI avançada，Preparação em células iPS-RPE。Nestes dois pacientes，Um paciente recebeu transplante autólogo de células iPS-RPE。1 ano após a cirurgia，Fatias finas de células RPE transplantadas confirmam o sucesso do transplante，A visão é mantida。
estudos clínicos subsequentes，A mesma equipe de pesquisa，Transplante de células RPE preparadas a partir de bancos de células HLA-homo iPS em pacientes com DMRI úmida compatíveis com HLA。esteróides tópicos，Não foram usados imunossupressores。Em todos os 5 casos de transplante，Após 1 ano de período de observação，Sobrevivência confirmada de células transplantadas，e sem crescimento anormal。em ensaios clínicos，Os eventos adversos observados incluíram inflamação leve、Suspeita de rejeição leve、edema retiniano、Descolamento epitelial da córnea e endoftalmite asséptica。Os resultados provisórios indicam，Após 1 ano de acompanhamento，O transplante de células iPS-RPE alogênicas compatíveis com HLA é seguro，e sobreviver de forma estável。
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deficiência de células-tronco limbais：folha de córnea
A razão pela qual a córnea permanece transparente，As células epiteliais em sua superfície contribuem muito。Nossas células epiteliais da córnea humana estão em constante crescimento，constantemente atualizado，A fonte de manutenção dessa renovação são as células-tronco límbicas。Quando as células-tronco límbicas são deficientes (ou seja, deficiência de células-tronco límbicas，deficiência de células-tronco limbais，LSCD），Pode levar a defeitos epiteliais corneanos persistentes，vascularização da córnea、infecção por úlcera de córnea、opaco，Casos graves podem causar perfuração da córnea、Até mesmo colocar todo o globo ocular em perigo，causar cegueira。Os transplantes de córnea de doadores têm sido usados para tratar doenças epiteliais da córnea graves que podem levar à cegueira，Mas também existem problemas de rejeição e escassez de doadores。
Koji Nishida, oftalmologista da Universidade de Osaka, no Japão, e sua equipe usaram camadas de tecido celular da córnea derivadas de iPSC para reparar córneas danificadas.。Equipe de pesquisa desenvolve sistema de cultura bidimensional "método SEAM"，Reconstrução de tecidos de todas as estruturas semelhantes a olhos, promovendo a autodiferenciação de células iPS。Esta camada de células constitui a principal população celular do olho (incluindo o epitélio da córnea).、epitélio da retina e do cristalino) ocorrem em áreas específicas do tecido。A equipe de pesquisa isola células progenitoras epiteliais da córnea de estruturas de tecido bidimensionais，e tecido epitelial corneano funcional gerado com sucesso。
Estudo clínico da terapia celular iPSC no Japão Diagrama esquemático do tratamento da deficiência límbica por iPSC
A equipe de pesquisa transplantou tecido epitelial da córnea preparado a partir de iPSCs humanos em modelos animais，Efeito terapêutico comprovado。De julho de 2019 a dezembro de 2020，Esta equipe de pesquisa usou tecido córneo semelhante a um filme baseado em iPSC com uma espessura de 0,05 mm para，Foi concluído o primeiro estudo clínico mundial de transplante para quatro pacientes com "deficiência de células-tronco límbicas" que quase perderam a visão。
Após 1 ano de observação de acompanhamento,，Não ocorreram problemas como reação de rejeição e câncer，Segurança confirmada。Os sintomas de todos os pacientes melhoraram，A acuidade visual corrigida melhorou em 3 deles，O número de pacientes aumentou de 0,15 para 0,7。
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Doença de Parkinson：células progenitoras neurais de dopamina
a maioria dos mamíferos，O cérebro é quase totalmente concluído durante o período embrionário，Apenas uma pequena porção dos nervos continua a se desenvolver após o nascimento。Doença causada por danos nos nervos pode levar à incapacidade permanente，Como usar iPSCs para reparar o sistema nervoso é atualmente um tema de pesquisa importante na terapia com células-tronco.。
Neurônios dopaminérgicos diferenciados de iPSCs encontrados para tratar a doença de Parkinson。A doença de Parkinson é uma doença causada pela degeneração das células nervosas secretoras de dopamina na área subatantia nigra do cérebro.。A doença de Parkinson perde apenas para a doença de Alzheimer，A segunda doença neurodegenerativa mais comum。nos estados unidos，O risco ao longo da vida para os homens é de 2%，1,3% para mulheres。
Pesquisa clínica sobre terapia celular iPSC no Japão
Diagrama esquemático do tratamento iPSC da doença de Parkinson
Jun Takahashi, Instituto de Pesquisa de Células iPS, Universidade de Kyoto, Japão，A equipe de pesquisa do marido de Takahashi Masadai lançou um ensaio clínico usando células progenitoras neurais de dopamina derivadas de iPSC para tratar a doença de Parkinson em agosto de 2018。Células transplantadas em ensaios clínicos vêm do banco de células HLA-homo iPS。Células-semente iPSC são induzidas a se diferenciar，E as células positivas para corin foram classificadas e purificadas por citometria de fluxo (corin é um marcador de superfície celular de células progenitoras neurais de dopamina)。A equipe de pesquisa induziu iPSCs alogênicos compatíveis com HLA para se diferenciarem em células progenitoras neurais de dopamina，Combinado com imunossupressor em dose baixa，Através de cirurgia cerebral localizada, aproximadamente 5 milhões de células diferenciadas são transplantadas nas partes corticais esquerda e direita do corpo estriado do cérebro do paciente.。
antes dos ensaios clínicos，Confirmou pela primeira vez a eficácia e segurança de células progenitoras neurais de dopamina derivadas de iPSC humanas transplantadas em um modelo de macaco cynomolgus da doença de Parkinson。Após dois anos de acompanhamento，Nenhuma formação de tumor observada em macacos，Nenhuma evidência de transformação maligna foi encontrada.，Segurança confirmada。Os resultados mostram：Macacos transplantados mostram aumento da atividade locomotora，Os sintomas da doença de Parkinson melhoram。A análise PET mostra，Células transplantadas sintetizam dopamina no cérebro。
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lesão medular：células progenitoras neurais
Lesão medular，Geralmente se refere a influências externas na medula espinhal，Causa paralisia parcial ou completa da área lesionada e abaixo，Tornar o paciente permanentemente incapacitado。Lesão medular é um trauma relativamente comum。A dificuldade no tratamento da lesão medular reside na reconstrução da condução nervosa e na recuperação da função motora.。
O grupo de pesquisa de Fisiologia da Universidade Keio, Hideyuki Okano, foi aprovado em fevereiro de 2019 para conduzir pesquisas clínicas sobre o uso de células progenitoras neurais derivadas de iPSC para tratar lesões subagudas da medula espinhal.。No entanto, devido à epidemia de COVID-19，O estudo foi adiado até o final de 2021。Células transplantadas em ensaios clínicos vêm do banco de células HLA-homo iPS。Indicações selecionadas para ensaios clínicos，para lesão medular subaguda (níveis C3/4-Th10，Dentro de 14-28 dias após a lesão)，Um total de 4 pacientes foram incluídos no estudo。O principal objetivo do estudo é avaliar a segurança de células transplantadas hiPSC-NS/PC e métodos de transplante。Os objetivos secundários são obter evidências preliminares de seus efeitos na função neurológica e na qualidade de vida。
Pesquisa clínica sobre terapia celular iPSC no Japão
Visão geral clínica da terapia iPSC para lesão medular
Fonte de célula：A fonte celular usada no estudo são iPSC – células progenitoras neurais。
Processamento celular：
4 dias antes da cirurgia de transplante programada，As células serão descongeladas e recuperadas，Após cultura e lavagem，20010.000 células foram ressuspensas em 20 μL de líquido cefalorraquidiano artificial.，Manter a 4°C，até o transplante。
Método de transplante：
Paciente transplantado recebe anestesia geral，Auxiliado por ressonância magnética pré-operatória e ultrassom intraoperatório，As células são transplantadas através de uma neuroseringa para o centro do local da lesão sob um microscópio cirúrgico。
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insuficiência cardíaca：fatias miocárdicas
insuficiência cardíaca (insuficiência cardíaca)，Uma doença cardíaca causada por capacidade de bombeamento insuficiente do coração。A doença cardíaca isquêmica é a isquemia crônica do tecido miocárdico devido à obstrução da artéria coronária，levando à necrose funcional das células miocárdicas。No entanto，Cardiomiócitos maduros não podem se auto-renovar，O miocárdio em áreas de isquemia e necrose é gradualmente substituído por tecido fibroso。portanto，A reposição de cardiomiócitos funcionais é uma abordagem razoável para retardar a progressão da insuficiência cardíaca。Porque os cardiomiócitos não têm capacidade de proliferar，Difícil de produzir em grandes quantidades。portanto，células musculares esqueléticas、Células mononucleares da medula óssea e células-tronco mesenquimais (MSCs) são ambas células candidatas，Usado para substituir cardiomiócitos，e conduziu experimentos com animais e ensaios clínicos。
inicialmente，Folhas celulares feitas de células musculares esqueléticas autólogas，Pode ser fixado diretamente na superfície do coração。O mecanismo terapêutico baseia-se principalmente nos fatores tróficos secretados pela camada celular e na fusão das células da camada celular com o miocárdio hospedeiro.。No entanto，Porque é um transplante autólogo personalizado，As deficiências são óbvias：Primeiro, os pacientes precisam esperar muito tempo，Em segundo lugar, o custo de produção é relativamente alto。portanto，Desenvolva um produto universal e padronizado pronto para uso，particularmente importante。Folha de células，É um produto assim，Fatias de cardiomiócitos derivados de iPSC após correspondência de HLA，Pode ser usado como produto geral。
em experimentos com animais，Estudo descobre que cardiomiócitos derivados de células-tronco embrionárias humanas podem corresponder ao miocárdio hospedeiro tanto histologicamente quanto eletrofisiologicamente，Isto é diferente dos não cardiomiócitos previamente transplantados。Experimente em macacos，Também mostra melhorias em sua capacidade de sobrevivência e funcionalidade。Em um modelo de infarto do miocárdio em macaco，Cardiomiócitos derivados de iPSC de macaco compatíveis com HLA permanecem viáveis mesmo 12 semanas após o transplante，e produzir melhorias funcionais no coração hospedeiro.。No entanto，Algumas arritmias ventriculares foram observadas em todos os macacos，Isto demonstra a necessidade de abordar os efeitos arrítmicos antes do transplante。
Pesquisa clínica sobre terapia celular iPSC no Japão
no Japão，Um dos inventores do HEARTSHEET®，O professor Yoshiki Sawa, cirurgião da Universidade de Osaka, fez folhas de cardiomiócitos usando iPSCs，Para o tratamento da insuficiência cardíaca em suínos。Equipe de pesquisa investiga mecanismo de melhora da função cardíaca，Incluindo análise de fatores parácrinos em cardiomiócitos derivados de iPSC。A equipe de pesquisa preparou com sucesso um grande número de folhas de cardiomiócitos altamente seguras usando células HLA-homo iPS，Pode ser usado para transplante humano。Atualmente，A equipe de pesquisa está conduzindo um ensaio clínico，Verificar a segurança e eficácia dos cortes de cardiomiócitos no tratamento da insuficiência cardíaca (jRCT2053190081)。A indicação clínica é doença cardíaca isquêmica，Recrute 10 pacientes。
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Trombocitopenia：plaquetária
no Japão，As necessidades clínicas anuais ultrapassam 1,7 milhões de litros de plaquetas，Principais doações de doadores de sangue。O constrangedor é，As plaquetas só podem ser armazenadas por 4 dias após a coleta de sangue。Devido ao declínio das taxas de natalidade e ao envelhecimento da população，O número de grupos de doadores de sangue está diminuindo，Mas o número de idosos que necessitam de plaquetas está a crescer。futuro，Não apenas preparações de plaquetas，Além disso, os preparados para transfusões de sangue também podem ser escassos.。
geralmente，Trombocitopenia grave devido a anemia aplástica (anemia aplástica) ou outras doenças，Necessidade de transfusão de plaquetas。No entanto，A transfusão de sangue pode causar transfusão refratária de plaquetas pode ocorrer，Ou seja, as plaquetas no sangue não aumentarão após a transfusão de sangue.。A principal razão é que as plaquetas estranhas são destruídas pelas próprias células imunológicas do paciente。nesse caso，As plaquetas não podem ser repostas por transfusões de plaquetas alogênicas。Se as plaquetas forem produzidas a partir de células autólogas，Nenhuma resposta imunológica ocorre com transfusão de sangue。
Professor Koji Eto, Instituto de Pesquisa Celular iPS (CiRA), Universidade de Kyoto, Japão，Usando biorreator para produzir grandes quantidades de plaquetas a partir de iPSCs，E realizar pesquisas clínicas sobre anemia aplástica combinada com transfusão de plaquetas refratária。Os ensaios clínicos são concebidos para testar a segurança das preparações de plaquetas。estudo de dose única ascendente，Acompanhamento de um ano após transfusão de sangue。O processo de terapia plaquetária：Colete células de pacientes，Preparação em células iPS。então，Em seguida, prepare células iPS em células progenitoras hematopoiéticas，rediferenciar em megacariócitos，e congelado como um banco de células mestre，Os megacariócitos podem ser armazenados por longos períodos de tempo。afinal，Preparação de plaquetas a partir de megacariócitos。Deve-se notar que，separação de plaquetas、Após concentração e limpeza，Requer erradicação de megacariócitos residuais por irradiação。
Pesquisa clínica sobre terapia celular iPSC no Japão
Resumo do método de produção em lote de plaquetas
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imunoterapia contra câncer：células imunológicas
nos últimos anos，Imunoterapia contra o câncer como tratamento cirúrgico、Importantes opções de tratamento após quimioterapia (administração de medicamentos anticâncer e hormônios) e radioterapia，recebendo cada vez mais atenção。
As células NKT (células T assassinas naturais) são uma subpopulação de células que possuem alguns dos fenótipos e funções das células NK e das células T.，Ativado pelo reconhecimento de MHC-I em CD1d。células NKT ativadas，Exibe atividade citotóxica direta através da produção de perforina, etc.。ao mesmo tempo，也产生大量的细胞因子（如IFN-γ），诱导激活NK细胞和CD8+ T细胞，发挥抗肿瘤作用。
Pesquisa clínica sobre terapia celular iPSC no Japão
基于iPSC的癌症免疫细胞疗法
作为一种治疗头颈癌的新疗法，Haruhiko Koseki 和 Shin-Ichiro Fujii 研究组正在进行一项使用iPSC衍生的NKT细胞的临床试验（jRCT2033200116）。iPSC衍生的NKT细胞治疗的过程：primeiro，将异体iPSC诱导成NKT细胞，进行扩增培养，Então, cerca de 3X10*8 células NKT preparadas，Injetado no vaso sanguíneo do local do tumor do paciente existente。Ajuste a dose em tempo hábil de acordo com as reações adversas após a entrada，Devolvido 3 vezes no total。Acompanhamento por 2 anos，Confirme a segurança e a eficácia。
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dano à cartilagem articular：tecido cartilaginoso
A osteoartrite é a doença articular mais comum no mundo，entre pessoas com mais de 60 anos，10%dos homens e 18% das mulheres são afetados por ela。
O professor Noriyuki Tsumaki, do iPS Cell Research Institute (CiRA) da Universidade de Kyoto, no Japão, conduziu um ensaio clínico usando transplante de cartilagem derivada de iPSC para tratar danos na cartilagem articular (jRCTa050190104)。A equipe de pesquisa preparou com sucesso cartilagem de alta qualidade derivada de iPSCs。Estudos anteriores em animais confirmam，Cartilagem derivada de iPSC não gera tumores，E pode regenerar a cartilagem na área transplantada。
O objetivo do estudo clínico é avaliar a segurança do transplante de células em pacientes com danos na cartilagem。Os desfechos primários foram a frequência de eventos adversos e se ocorreram tumores。Para preparar cartilagem，Condrócitos induzidos a partir de iPSCs do banco de células HLA-homo iPS，O tecido cartilaginoso é produzido pelos condrócitos。Os pesquisadores pretendem usar esta terapia para tratar a osteoartrite do joelho no futuro。
em pesquisa clínica，Pesquisadores realizaram transplante unilateral de células da cavidade articular do joelho em pacientes，4 pacientes participando de ensaios clínicos，De 20 a 70 anos，Danos parciais da cartilagem。Transplante artroscópico de células para reparar defeitos da cartilagem。O paciente se recuperou por 6 semanas após a cirurgia。Acompanhamento por 1 ano，Observe a regeneração e reparo da cartilagem。
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Distúrbios do ciclo da ureia：células do fígado
O distúrbio do ciclo da ureia ocorre quando há um defeito congênito em uma das enzimas do ciclo da ureia，Distúrbios da síntese de amônia e uréia，Amônia livre se acumula no corpo，hiperamonemia，Manifesta-se clinicamente como disfunção cerebral grave。Este processo ocorre nas células do fígado。
Os tratamentos tradicionais requerem transplante de fígado，Mas por razões de segurança，O Japão estipula que o transplante só pode ser realizado após o peso da criança atingir 6kg (geralmente com mais de 3 a 5 meses)。A fim de estabelecer as bases para o subsequente transplante de fígado，Necessidade de “terapia ponte” antes do transplante de fígado。no Japão，Como não há células hepáticas de doadores de transplante de fígado，O maior desafio é garantir a qualidade consistente dos hepatócitos como uma fonte estável de fornecimento para o transplante de hepatócitos。
O grupo de pesquisa de Akihiro Umezawa no Centro Nacional de Educação de Adultos do Japão concentra-se na preparação de células hepáticas derivadas de células-tronco embrionárias humanas (JMA-IIA00412)，Estabeleceu um banco de células hepáticas derivadas de células-tronco embrionárias humanas，Armazenamento criogênico de longo prazo，Capaz de se adaptar ao uso de emergência。
Em pesquisa clínica，No sexto dia de vida em criança com anomalia do ciclo da ureia “urininemia tipo 1”，A equipe de pesquisa injetou duas vezes 1,9X10*8 células hepáticas diferenciadas de células-tronco embrionárias no abdômen.，Para melhorar a função de desintoxicação do fígado。Após a administração ser concluída，Não houve complicações ou eventos adversos relacionados ao procedimento de transplante。Depois que a criança foi submetida a tratamento com células-tronco embrionárias，Recebi um transplante de fígado de doador vivo do meu pai há cerca de 6 meses.。ao mesmo tempo，O hospital usa imunossupressores para crianças，Evite reações de rejeição em crianças。Segundo mês após a cirurgia，O paciente recebeu alta。O transplante do paciente foi bem-sucedido，Condição estável。Esta é a primeira vez no Japão que células-tronco embrionárias são usadas para tratar doenças humanas.，É também a primeira operação de transplante do mundo que utiliza células-tronco embrionárias para induzir células do fígado.。
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doença renal：células progenitoras de néfrons
insuficiência renal crônica，IRC) refere-se à insuficiência renal lentamente progressiva causada por várias doenças renais，Eventualmente levando à uremia e perda completa da função renal。Devido à oferta limitada de rins doados，A grande maioria dos pacientes com insuficiência renal depende de diálise。no Japão，Existem aproximadamente 330.000 pacientes em diálise，Cerca de 7.000 deles recebem tratamento de diálise há mais de 30 anos。
O transplante renal é um tratamento para restaurar a função renal，Uma alternativa à diálise para pacientes com insuficiência renal terminal。O transplante renal inclui principalmente o transplante renal cadavérico e o transplante renal de doador vivo.。no Japão，Transplantes renais de doadores são raros。O número de transplantes renais realizados no Japão a cada ano é limitado a cerca de 1.700.。Em comparação com os mais de 20.000 casos realizados a cada ano nos Estados Unidos，Muito diferente。portanto，Medicina regenerativa para tratar doenças renais é aguardada com ansiedade。
Pesquisa clínica sobre terapia celular iPSC no Japão
Diagrama da tecnologia de regeneração renal interespécies
A equipe de pesquisa induziu iPSCs a se diferenciarem em células progenitoras de néfrons (células progenitoras de néfrons, NPCs)，Os botões renais são cultivados in vitro e depois transplantados para pacientes com insuficiência renal submetidos a tratamento de diálise artificial.。Primeiro usando células progenitoras de néfrons do banco de células HLA-homo iPS，cultivar em botões renais，A indução da rediferenciação estimula a formação de glomérulos e túbulos。Porque os rins são cobertos por uma cápsula fina，em experimentos com animais，A equipe de pesquisa injetou NPCs derivados de iPSC no espaço entre o parênquima renal e a cápsula.，Tem um efeito terapêutico em modelos de ratos com insuficiência renal aguda induzida por lesão de isquemia-reperfusão.。
Resumo e perspectivas
Fornecemos uma visão geral dos ensaios clínicos japoneses usando。Embora o iPSC ainda enfrente muitos desafios，Mas isto ainda não pode impedir o seu enorme potencial na terapia celular e outras aplicações.。Um grande número de cientistas continua a trabalhar arduamente neste campo，Superar continuamente os obstáculos restantes。
nos últimos anos，As empresas nacionais de tratamento baseadas em iPSC também estão surgindo como cogumelos depois da chuva.，Um após o outro solicitaram IND ou IIT，Iniciar várias tentativas，Explore a terapia iPSC na China。num futuro próximo，A tecnologia de terapia celular baseada em iPSC se tornará uma verdadeira opção clínica，Trazendo boas notícias para pacientes em todo o mundo。
Referências：
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[8]Agência Japonesa para Pesquisa e Desenvolvimento Médico(2020) Ensaio clínico com células ES humanas para distúrbio congênito do ciclo da ureia, 20200521
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