Última atualização: Agosto 17, 2026
Neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidos autólogos para tratar a doença de Parkinson
Em 2012, planejamos um programa para desenvolver uma terapia de substituição de neurônios para a doença de Parkinson (DP) que teria a maior promessa de ajudar os pacientes. A DP é um distúrbio do movimento causado pela progressiva, perda inevitável de um tipo específico de neurônio dopaminérgico no cérebro. O único tratamento viável para reverter o progresso da doença é substituir esses neurônios; decidimos fazer neurônios de dopamina que combinassem com os pacientes, diferenciando células-tronco pluripotentes induzidas que geramos de indivíduos com DP. Esta terapia celular autóloga está entrando no processo de aprovação regulatória este ano com os EUA. Food and Drug Administration começará a transplantar as células no seguinte 1 para 2 anos.
Em 2012, planejamos um programa para desenvolver uma terapia de substituição de neurônios para a doença de Parkinson (DP) que teria a maior promessa de ajudar os pacientes. A DP é um distúrbio do movimento causado pela progressiva, perda inevitável de um tipo específico de neurônio dopaminérgico no cérebro. O único tratamento viável para reverter o progresso da doença é substituir esses neurônios; decidimos fazer neurônios de dopamina que combinassem com os pacientes, diferenciando células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) que geramos de indivíduos com DP. Esta terapia celular autóloga está entrando no processo de aprovação regulatória este ano com os EUA. Food and Drug Administration começará a transplantar as células no seguinte 1 para 2 anos.
A ideia de usar células-tronco pluripotentes (Unidades de atendimento) para a terapia de reposição de neurônios dopaminérgicos surgiu na comunidade científica assim que as primeiras células-tronco pluripotentes humanas (HPSCs), células-tronco embrionárias (hESCs), foram derivados 20 anos atrás. Esta ideia não exigiu muita imaginação; os cientistas já haviam mostrado, começando na década de 1980, que o transplante de tecido cerebral fetal contendo os precursores dos neurônios dopaminérgicos poderia, em alguns casos, reverter os sintomas da DP.
O trabalho de transplante fetal foi ousado e inovador, mas tinha problemas complicadores: tecido cerebral contendo neurônios dopaminérgicos teve que ser dissecado de fetos abortados muito jovens, que são difíceis de obter e de qualidade incerta, e aborto, especialmente nos Estados Unidos, é um assunto muito controverso. Além disso, alguns dos pacientes transplantados desenvolveram movimentos espasmódicos descontrolados, discinesias induzidas por enxerto, qual, mais tarde descobriu-se que era causado pela presença de outros tipos de neurônios que surgiram do complexo tecido fetal.
Cientistas otimistas pensaram que as hPSCs poderiam ser diferenciadas em cultura no tipo específico de neurônio dopaminérgico perdido na DP. Isto permitiria a produção de neurônios eficazes e seguros e permitiria o tratamento de um grande número de pessoas com DP [1].
Esta ideia foi impulsionada pela mudança política introduzida pelo Presidente G.W.. Bush em 2001 que permitiu ao NIH financiar pesquisas hESC pela primeira vez, usando um conjunto limitado de linhas hESC já estabelecidas. Isso despertou interesse no potencial das hESCs para terapia humana, o que levou ao nascimento de agências de financiamento patrocinadas pelo estado dedicadas à pesquisa hESC, mais notavelmente em 2004 na Califórnia (Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia) e em Nova York (Ciência das células-tronco de Nova York, NOVA VOTAÇÃO).
Graças a este EUA. estados’ apoio e investimento da União Europeia e do Japão nos seus próprios países, surgiram quatro programas que estão planejando ensaios clínicos nos próximos anos usando neurônios de dopamina derivados de PSCs para uso em terapia de substituição de neurônios para DP [2].
Embora seus objetivos para uso clínico dos neurônios sejam muito semelhantes, os materiais iniciais para fazer esses neurônios são diferentes para os quatro programas. Dois desses programas, na Europa e no estado de Nova York, cada um está usando diferentes linhas hESC estabelecidas. O grupo no Japão planeja usar uma única linha de iPSCs, que são idênticos em potencial de desenvolvimento aos hESCs, mas são feitos de células da pele humana por meio de tecnologia de reprogramação desenvolvida 10 anos atrás.
O quarto grupo, em nosso laboratório na Califórnia, é diferente dos outros em um aspecto importante: é uma terapia personalizada, em que geramos iPSCs de cada paciente e transplantaremos neurônios imunologicamente compatíveis. Isto significa que não há custos ou potenciais efeitos secundários associados à administração de medicamentos imunossupressores aos pacientes..
Uma pergunta que ouço com frequência é, se usar células do próprio paciente evitará a imunossupressão, por que alguém usaria hESCs ou iPSCs incomparáveis? A resposta está na história, ciência, e economia.
A razão histórica é simples: hESCs eram os únicos PSCs disponíveis antes da adoção generalizada de tecnologias aprimoradas de iPSC, especialmente métodos de reprogramação não integrados, então projetos lançados antes de cerca 2012 foram necessariamente ou logicamente baseados em hESCs.
Embora a escolha dos hESCs esteja fixada na história, as questões científicas e econômicas no uso de iPSCs são mais fluidas. A maioria das questões científicas já foi resolvida por pesquisas realizadas nos últimos 5 anos. Demonstrou-se que iPSCs são funcionalmente idênticos aos hESCs, e o medo de que a reprogramação de células para iPSCs levasse a mutações foi superado pelos resultados de estudos de sequenciamento do genoma completo [3].
Como o transplante autólogo requer um acesso iPSC de cada paciente, foi necessário desenvolver melhorias nos protocolos de diferenciação que foram originalmente projetados para uma única linha hESC. Agora temos métodos que produzem de forma confiável neurônios de dopamina de alta qualidade a partir de iPSCs de todos os pacientes. Também introduzimos avaliações de controle de qualidade baseadas na genômica para garantir a qualidade consistente e a integridade genômica de células cultivadas prontas para transplante..
As preocupações sobre as questões económicas associadas à terapia personalizada diminuíram com o sucesso da imunoterapia (CARRINHO) para câncer. Atualmente, essas terapias são projetadas de forma personalizada para pacientes com câncer’ próprias células T. O grande custo inicial, várias centenas de milhares de dólares para a produção de células T modificadas de cada paciente, é mitigado pelo fato de que muitas vezes é efetivamente uma cura para cânceres anteriormente incuráveis, e que não há custos adicionais para a terapia do câncer nos pacientes que se recuperam.
Esperamos iniciar um ensaio clínico até o final do próximo ano, 2019, e nossos esforços atuais estão focados na produção de dados para agências reguladoras que lhes garantam a segurança e eficácia dos neurônios dopaminérgicos autólogos. Fizemos iPSCs de cada um dos 10 pacientes no ensaio inicial e desenvolveu critérios rigorosos de liberação para as células usadas para transplante. Esperamos que o custo do tratamento de cada paciente seja alto, mas não superior às terapias CAR-T atuais, e como a imunossupressão não será necessária, os custos dos cuidados pós-transplante serão muito menores do que as abordagens celulares incomparáveis. Se tivermos sucesso, a restauração da saúde das pessoas que vivem com DP não terá preço.
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