干神经变性的细胞疗法中共济失调眼球运动不能类型 2 和小脑性共济失调

 

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共济失调动眼神经失用型 2 (AOA2) 是一种罕见的常染色体隐性小脑性共济失调. 最近的证据表明,在此综合征的蛋白缺陷, senataxin (SETX), 在RNA处理功能,以保护基因组的完整性.

至今, 只有患者来源的类淋巴母细胞, 成纤维细胞和SETX敲除细胞可用来调查AOA2. 在SETX基因的破坏近期并没有导致神经行为缺陷或神经退行性疾病, 因此很难研究AOA2的病因.

 

用干细胞治疗共济失调

干细胞thery相结合,与专业 治疗共济失调, 这不仅专注于帮助病人,以应付他们的症状, 但也把症状的直接原因, 促进创伤性脑损伤的愈合. 我们认为,全面的方法来共济失调干细胞治疗的患者提供了改善的机会很高, 使他们能够改善他们的生活质量.

干细胞的治疗方案可以被应用于各种类型的共济失调的, 包括SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, AOA1,AOA2, 共济失调弗雷德里克, 这是由颅脑损伤所致, 以及更多.

什么是干细胞治疗的潜在的改进?

治疗的目标是治愈疾病造成的脑损伤, 恢复神经功能.

有多种类型的改善我们的治疗后,和我们过去的患者有以下 *:

改善平衡和协调
减少疲劳
改进的语音
减少震颤
改进电机装置的功能
改善吞咽
减少神经性疼痛
提高警觉性

与MRI脑萎缩激动.

最近几年, 干细胞疗法已成为这样的接入点的疾病的治疗. 通过体外扩增容易地获得间充质干细胞可以有很多在体外长期来看. 培养过程中保持其在特定条件下的多能性可以能够在神经细胞分化和可分泌多种神经营养因子, 促进细胞的神经修复. 在干细胞治疗, 克服神经干细胞从危险和限制成人脑组织中的收购, 也 避免在伦理的存在胎脑移植, 免疫排斥反应, 问题的来源有限, 没有急性或慢性毒性和致瘤性在体内可以向受损神经的修复.

随着干细胞技术的帮助下,很少在临床医院使用.

早期的自体骨髓间充质干细胞中的血液或脂肪组织治疗脊髓损伤等神经损伤,并取得了积极成效. 现在,研究人员使用一种替代线脐带, 不仅获得足够数量的骨髓间充质干细胞也被冻结, 预应用的恢复, 很短的时间来组装足够数量在临床治疗中使用的干细胞的, 即使病人已经消除大脑疼痛的提取, 同时也缩短了细胞培养的等待时间.

而在临床实践中证明了它的可靠性和安全性, 而不是免疫反应. 临床应用可以从自体间充质干细胞获得治疗相同效果.

案件 小脑性共济失调 患者症状脐蛛网膜下腔注射疗法中的间充质干细胞的神经变性疾病患者的治疗运动之后, 平衡, 语言, 写如具有不同的恢复水平的能力, 提高生活质量, 大规模后显著降低国际共济失调和ADL治疗分数 (P <0.05), 且无不良反应.

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共济失调动眼神经失用型 2 (AOA2) 最初被描述 15 几年前,随后定位于染色体 9.

为了开发更相关的神经元模型来研究神经退行性疾病中AOA2, 研究者衍生的神经祖细胞从与AOA2患者和诱导多能干细胞的控制 (IPSC) 细胞重新编程. AOA2的iPSC和神经祖细胞显示出增加的氧化损伤的水平, DNA双链断裂, 增加的DNA损伤诱导的细胞死亡和R-环积累. 全基因组表达和加权基因共表达网络分析中鉴定的这些神经祖细胞两者先前报道的和新颖的受影响的基因和细胞途径与senataxin功能障碍和AOA2的病理生理学相关联, 提供进一步的深入了解senataxin的作用在上一个全基因组范围的基因表达调控. 这些数据表明,iPS细胞可以从患者中产生与常染色体隐性遗传性共济失调, AOA2, 分化成神经元, 而这两种细胞类型概括了AOA2细胞表型. 这代表了一种新的和适当的模型系统在此综合征的研究神经退行性疾病.

干细胞与间充质起源的细胞最初出现在宫内生活的早期阶段为细胞,其分化成所有其他细胞. 他们还认为,在早期阶段负责血细胞生成. 在胎儿阶段所形成的不同的功能系统的细胞是干细胞的变换前. 细胞就像成软骨细胞, 神经细胞, 和成骨细胞浮现在脑海中.

 

此病症的特征在于进行性小脑萎缩, 周围神经病变, 眼球运动不能在患者和升高的α胎蛋白的水平〜50%与发病之间的年龄 10 和 20 年份 .

在AOA2有缺陷的基因被确定为SETX编码senataxin, 一个 2667 包含该超家族的高度保守的C-末端七基序结构域的氨基酸的蛋白 1 的DNA / RNA解旋酶和一个N-末端结构域对蛋白质 - 蛋白质相互作用的重要 .

使用淋巴母细胞和AOA2患者和成纤维细胞SETX-RNA干扰耗尽细胞作为模型系统, 对于senataxin角色已揭示,包括 (一世) 保护,防止DNA损伤 , (二) 转录调控,包括转录终止, 特异性mRNA的剪接效率和交替剪接位点的选择和R-环分辨率和 (三) 本地化的转录和复制的接口 .

R-环是形成在转录暂停位点通过相互作用后方的伸长RNA聚合酶II复合物的单链DNA模板的RNA / DNA杂交, 这可能是有害,如果得不到解决可能会导致基因组不稳定性. 一种用于转录延伸和终止senataxin角色由报告进一步支持, 示出与senataxin击倒显示细胞RNA通读和RNA聚合酶II密度聚下游增加(一个) 站点,并且还表现出增加的的R-环形成水平 . Senataxin被发现定位在S / G2期细胞明显核灶, 这些病灶的数目响应于受损复制增加, 这表明senataxin定位于复制体的转录设备和部件之间的碰撞部位 .

-, senataxin和Rrp45之间的SUMO-依赖性相互作用, 外来体的核心组件, 也显示出在对应于R-环的位点核灶共定位, 这表明senataxin连接转录, DNA损伤和RNA监视 .

生成和AOA2的iPSC干细胞的特征
为了优化的条件,减轻染色体不稳定性的风险, 使用早期传 (P < 5) 成纤维细胞重编程. 在与pEP4EO2SCK2MEN2L和pEP4EO2SET2K游离质粒转染, 逐步调适所述细胞以敲除血清替代品 (KOSR) 在iPSC产生的第一4-5天介质, 作为直接替代与KOSR中被发现导致AOA2成纤维细胞的大规模死亡.

后 2 周, 转导AOA2患者和匹配的对照成纤维细胞产生了小圆细胞的集落具有高细胞核至细胞质比典型多能性人干细胞的

尽管数据显示,有可能改编成纤维细胞AOA2, 与的对照组相比的效率稍微降低. 从AOA2纯合子患者谁表达TRA-1-60干细胞表面标志十个三个殖民地

被扩大了进一步的分析. 这些AOA2克隆中有两个, AOA2(C7) 和AOA2(C8), 被选择用于进一步分析,因为这些克隆中显示的多能性的鲁棒表达标记TRA-1-60, TRA-1-81, Nanog和Oct4的

如前面所述,符合同样的标准对照克隆类似地筛选. 所述c.6109 A的存在>在AOA2的iPSC摹纯合子错义突变被证实在测序的mRNA水平 , 和观察到AOA2正常的核型(C7) 和AOA2(C8) iPS克隆

OCT4, 在AOA2的iPSC NANOG和SOX2表达不是从集成或持续重编程的质粒作为衍生 (一世) 聚合酶链反应 (PCR) 基因组DNA的分析揭示没有扩增子以下 36 使用设计用于扩增重编程基因OCT4 IRES-锚定引物进行PCR的轮, SOX2, LIN28, KLF4和c-MYC (用作阳性对照的质粒) 和 (二) 逆转录酶 (RT)从AOA2和控制的iPSC分离的RNA的-PCR分析表明不存在转基因表达的 (人成纤维细胞瞬时用作阳性对照重编程质粒转染)

 

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